KR20010021608A - 2-알킬티오 벤조산 유도체의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 II 의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 III 의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
[화학식 II]
[화학식 III]
R1SX
상기 식중에서,
R 은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R1은 C1-6알킬을 나타내며;
R2는 C1-6할로알킬, C1-6알킬, C1-6할로알콕시, C1-6알콕시, SOnR5또는 할로겐을 나타내고;
R3은 니트로, 또는 불소, 염소 및 브롬에서 선택되는 할로겐 원자를 나타내며;
R4는 수소, C1-6할로알콕시, C1-6알콕시, SOnR5또는 할로겐; 또는 할로겐, C1-6할로알킬, C1-6알킬, C1-6할로알콕시, C1-6알콕시, SOnR5, 니트로 또는 시아노로 치환될 수 있는, 산소, 질소 및 황에서 선택되는 1∼3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (불포화 또는 부분 포화될 수 있음) 를 나타내고;
R5는 C1-6알킬을 나타내며;
n 은 0, 1 또는 2 를 나타내고;
X 는 수소 또는 알칼리 금속을 나타낸다.
Description
유럽 특허 공보 제 527036 호에는 2-메틸티오-4-트리플루오로메틸벤조산 및 이의 제조 방법이 개시되어 있다. 그러나, 상기 개시된 방법은 대규모 제조에 부적합한 저온에서 유기리튬 시약을 사용한다.
4-할로-벤조에이트 에스테르와 알킬 메르캅탄을 반응시켜 4-알킬티오-치환 벤조에이트 에스테르를 제조하는 반응은, 예컨대 미국 특허 제 1,453,885 호 및 제 5,092,919 호에 개시되어 있다. 또한, 예를 들면, 문헌 [J. Org. Chem. 43(10), 2052 (1978)] (Beck 및 Yahner), 일본 특허 J5 8198-464 호 및 미국 특허 제 1,453,885 호에는 4-클로로벤조산과 알킬 메르캅탄을 반응시켜 4-알킬티오-치환 벤조산을 제조하는, 상응하는 반응이 개시되어 있다.
2-알킬티오-치환 벤조산 에스테르를 제조하는 반응은, 예컨대 EP0560482 및 WO9531446 호에 개시되어 있다. 또한, EP0780371 호에는 2-알킬티오-4-트리플루오로메틸벤조산 에스테르의 제조 방법이 개시되어 있다. 그러나, 출원인이 아는 바에 의하면, 알킬 메르캅탄에 의해 2-할로기를 치환하여 2-알킬티오-치환 벤조산을 산출하는 것에 대해서는 2 개의 문헌만이 보고되어 있으며, 이들 반응의 어느 것도 벤조산을 시약으로 사용하여 수행되지는 않는다. 즉, 문헌 [Tetrahedron Volume 34, 2767 (1978)] (F. Ruff 등) 에는 염기 존재하에서 메틸 메르캅탄과 메틸 2-클로로-5-니트로벤조에이트를 반응시켜 2-메틸티오-5-니트로벤조산을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이 경우, 2-클로린 원자는 5-니트로기의 존재에 의해 극도로 활성화된다. 또 다른 문헌인 미국 특허 제 3,714,179 호에는 3 주간의 가열후 에틸 2-메틸티오벤조에이트 생성물을 수득하기 위한, 에틸 2-플루오로벤조에이트내의 2-플루오린 원자의 치환의 어려움이 개시되어 있다.
본 발명은 제초적 활성 화합물의 제조시 중간체로서 유용한, 특정의 2-알킬티오-치환 벤조산 유도체와 이의 염 및 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다.
다단계 합성 순서에 사용되는 중간체를 고수율로 제공하며, 또한 2-알킬티오-치환 벤조산과 이의 염 및 에스테르를 제공하기 위한, 2-할로 또는 2-니트로-치환 벤조산과 이의 염 및 에스테르의 충분한 치환을 허용하는 신규의 방법을 개발하는 것이 요구된다.
따라서, 본 발명의 목적은 고수율로 진행되며 단기간 반응을 요하는 2-알킬티오-치환 벤조산과 이의 염 및 에스테르의 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명은 이러한 목적을 완전히 또는 부분적으로 충족시킨다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 II 의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 III 의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법을 제공한다:
상기 식중에서,
R 은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R1은 C1-6알킬을 나타내며;
R2는 C1-6할로알킬, C1-6알킬, C1-6할로알콕시, C1-6알콕시, SOnR5또는 할로겐을 나타내고;
R3은 니트로, 또는 불소, 염소 및 브롬에서 선택되는 할로겐 원자를 나타내며;
R4는 수소, C1-6할로알콕시, C1-6알콕시, SOnR5또는 할로겐; 또는 할로겐, C1-6할로알킬, C1-6알킬, C1-6할로알콕시, C1-6알콕시, SOnR5, 니트로 또는 시아노로 치환될 수 있는, 산소, 질소 및 황에서 선택되는 1∼3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (불포화 또는 부분 포화될 수 있음) 를 나타내고;
R5는 C1-6알킬을 나타내며;
n 은 0, 1 또는 2 를 나타내고;
X 는 수소 또는 알칼리 금속을 나타낸다.
R4가 헤테로시클릭 고리를 나타내는 경우, 바람직한 고리는 3-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 5-옥사졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐 및 3-티에닐을 함유한다.
R 은 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
R1은 바람직하게는 메틸을 나타낸다.
R2는 바람직하게는 트리플루오로메틸을 나타낸다.
R3은 바람직하게는 불소 또는 염소를 나타낸다.
R4는 바람직하게는 수소를 나타낸다.
X 는 바람직하게는 수소 또는 나트륨, 칼륨 또는 리튬 원자를 나타낸다.
상기 반응에 염을 사용하는 경우, 상기 염은 바람직하게는 알칼리 금속염이다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에 있어서, R1은 C1-6알킬 (메틸이 가장 바람직함) 을 나타낸다.
R2는 C1-6할로알킬 (트리플루오로메틸이 가장 바람직함) 을 나타낸다.
R3은 불소, 염소 및 브롬에서 선택되는 할로겐 원자 (불소 또는 염소가 가장 바람직함) 를 나타낸다.
R4는 수소를 나타낸다.
통상적으로, 화학식 II 의 화합물과 화학식 III 의 화합물간의 반응은 실질적으로 무수 조건하에서 수행된다. 상기 반응은 상기의 조건하에서 우수한 수율로 진행되는 것으로 확인되었다.
통상적으로, 상기 반응은 약 5 부피% 이하, 바람직하게는 약 2 부피% 이하, 더욱 바람직하게는 약 1 부피% 이하, 전형적으로는 약 0.005 내지 약 0.05 부피% 이하의 물 함량으로 수행된다. 그러나, 특정한 경우에 있어서는, 사용 용매의 성질 및 반응 온도, 제조되는 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염 및 기타 반응 조건에 따라 약간의 물은 묵인될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
상기 반응은 다수의 용매를 사용하여 수행할 수 있다. 그러나, 극성의 비양성자성 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴 또는 디메틸술폭시드중에서 수행하는 것이 바람직하다. 바람직한 용매는 N-메틸피롤리디논, 아세토니트릴 또는 디메틸술폭시드이며, 반응이 비용 및 효용을 이유로 대규모로 수행되는 경우에는 전자의 두 용매가 바람직하다.
X 가 수소인 경우에는, 또한 염기가 반응 혼합물에 존재하는 것이 바람직하다. 적합한 염기의 예로는 알칼리 금속 탄산염, 알콕시드 또는 히드리드, 예컨대 탄산칼륨, 칼륨 t-부톡시드 또는 수소화나트륨, 또는 아미딘 염기, 예컨대 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 또는 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘이 있다.
상기 반응은 통상적으로 -20∼150 ℃ 의 온도에서 수행된다. R 이 수소 또는 알칼리 금속을 나타내는 화학식 II 의 화합물의 경우, 약 50 내지 약 100 ℃ 의 온도가 바람직하다. R 이 C1-6알킬을 나타내는 화학식 II 의 화합물의 경우, 약 0 내지 약 50 ℃ 의 온도가 바람직하다.
화학식 II 의 벤조산 유도체와 화학식 III 의 알킬티올간의 몰비는 통상적으로 약 1:1 내지 약 1:2, 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:1.5, 더욱 바람직하게는 약 1:1.05 내지 약 1:1.3 이다.
화학식 II 의 화합물로부터 화학식 I 의 화합물을 제조하기 위한 상기 반응의 한가지 양태에 있어서, R 은 수소를 나타내거나 또는 화학식 II 의 화합물은 염, 바람직하게는 알칼리 금속염의 형태로 사용된다.
상기 화학식 II 및 화학식 III 의 화합물은 문헌에 공지되어 있거나, 공지의 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
하기의 비제한적 실시예는 본 발명을 설명하는 것이다.
실시예 1
2-메틸티오-4-트리플루오로메틸벤조산의 제조
무수 나트륨 티오메톡시드 (0.39 g, 0.00525 M), 2-클로로-4-트리플루오로메틸벤조산 나트륨염 (1.23 g, 0.005 M) 및 무수 N-메틸피롤리디논 (10 ㎖, 물 0.01 % 이하 함유) 의 혼합물을 90 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 20 ℃ 로 냉각시키고, 산성화시킨 후, 추출 (t-부틸 메틸 에테르에 의함) 하였다. 이 추출물을 세척 (물에 의함) 하고, 증발시켜 2-메틸티오-4-트리플루오로메틸벤조산 (1.18 g, 100 % 수율) 을 산출하였다.1H-nmr 2.40 (s,3H), 7.30 (1H), 7.38 (1H), 8.07 (1H). 상기 생성물의 순도는 95 % 이상이었다.
N-메틸피롤리디논 대신 디메틸술폭시드를 사용하여, 상술한 과정을 수행함으로써 2-클로로-4-트리플루오로메틸벤조산을 99 % 수율 (순도 > 95 %) 로 수득하였다.
N-메틸피롤리디논 대신 아세토니트릴과 N-메틸피롤리디논의 9:1 혼합물을 사용하여, 상술한 과정을 수행함으로써 2-클로로-4-트리플루오로메틸벤조산을 97 % 수율 (순도 95 % 이상) 로 수득하였다.
실시예 2
반응 혼합물중의 물의 존재의 영향을 다음의 실험에서 분석하였다. 하기 표 1 에 제시한 물 (부피%) 을 함유하는 용매로서 1.3 당량의 나트륨 티오메톡시드 및 N-메틸피롤리디논을 사용하여, 상기 실시예 1 의 과정을 100 ℃ 에서 반복하였다.
| 물 (부피%) | 온도 | 수율 (%) |
| 20 | 100 ℃ | 12 |
| 1 | 80 ℃ | 79 |
| 0.01 | 90 ℃ | 100 |
상기 결과는 물 농도의 증가가 생성물의 수율 감소를 유발한다는 것을 의미한다.
실시예 3
여러 온도에서 실시예 1 의 과정을 반복하여, 온도의 영향을 평가하였다. 하기 표 2 는 2 가지 반응, 즉 물 0.01 % 를 사용한 반응, 및 물 2 % 를 사용한 반응에 대한 결과를 나타낸 것이다.
| 2 % 물 | 무수 (0.01 % 물) | ||
| 온도 | 수율 | 온도 | 수율 |
| 60 ℃ | 3 % | 80 ℃ | 91 % |
| 80 ℃ | 52 % | 90 ℃ | 100 % |
| 100 ℃ | 65 % | -(1) | -(1) |
| 주(1) : 이 실험은 수행되지 않음 |
실시예 4
건성 나트륨 티오메톡시드 (0.385 g, 0.0055 M) 를, 5 ℃ 에서 무수 N-메틸피롤리디논 (10 ㎖) 중의 메틸 2-클로로-4-트리플루오로메틸벤조에이트 (1.19 g, 0.005 M) 교반 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 산성화시키고, 추출 (t-부틸 메틸 에테르에 의함) 한 후, 세척 (물에 의함) 하고, 증발시켜 메틸 2-메틸티오-4-트리플루오로메틸벤조에이트 (1.18 g, 94 % 수율) 를 산출하였다.1H-nmr 2.44 (s,3H), 3.89 (s,3H), 7.33 (1H), 7.41 (1H), 8.02 (1H).
에틸 2-클로로-4-트리플루오로메틸벤조에이트를 사용하여, 상기와 유사한 과정을 수행함으로써 에틸 2-메틸티오-4-트리플루오로메틸벤조에이트를 95 % 수율로 수득하였다.1H-nmr 1.34 (t,3H), 2.42 (s,3H), 4.34 (q,2H), 7.32 (1H), 7.40 (1H), 8.02 (1H).
그러므로, 상기 실험들은 종래 기술과 비교한 본원 발명의 잇점, 이에 의한, 고수율 및 단시간 반응으로 유용한 중간체에의 접근의 제공을 명확히 입증해준다.
본 발명의 방법에 의해 수득되는 화합물은 예를 들면 유럽 특허 공개 공보 제 0418175 호, 제 0527036 호 및 0560482 호에 개시된 바와 같은 제초적 활성 화합물의 제조에 사용될 수 있다.
Claims (10)
- 하기 화학식 II 의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 III 의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:[화학식 I][화학식 II][화학식 III]R1SX상기 식중에서,R 은 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;R1은 C1-6알킬을 나타내며;R2는 C1-6할로알킬, C1-6알킬, C1-6할로알콕시, C1-6알콕시, SOnR5또는 할로겐을 나타내고;R3은 니트로, 또는 불소, 염소 및 브롬에서 선택되는 할로겐 원자를 나타내며;R4는 수소, C1-6할로알콕시, C1-6알콕시, SOnR5또는 할로겐; 또는 할로겐, C1-6할로알킬, C1-6알킬, C1-6할로알콕시, C1-6알콕시, SOnR5, 니트로 또는 시아노로 치환될 수 있는, 산소, 질소 및 황에서 선택되는 1∼3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (불포화 또는 부분 포화될 수 있음) 를 나타내고;R5는 C1-6알킬을 나타내며;n 은 0, 1 또는 2 를 나타내고;X 는 수소 또는 알칼리 금속을 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서, 반응 혼합물중의 물 함량이 5 부피% 이하인 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 실질적으로 무수 조건하에서 수행되는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 비양성자성 용매중에서 수행되는 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II 의 벤조산 유도체와 화학식 III 의 알킬티올간의 몰비가 1:1 내지 1:2 인 방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-6알킬을 나타내고, R2가 C1-6할로알킬을 나타내며, R4가 수소를 나타내는 방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸을 나타내고, R2가 트리플루오로메틸을 나타내며, R4가 수소를 나타내는 방법.
- 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서, R 이 수소를 나타내는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 실질적으로 실시예 1 내지 4 에 기술한 바와 같은 방법.
- 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 의한 방법에 의해 제조되는, 제 1 항에서 정의된 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염.
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