KR20240027729A - 이속사졸린카르복실산 유도체의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 (I)의 이속사졸린카르복실산 유도체의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 화학식 (I)의 이속사졸린카르복실산 유도체의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 (I)의 이속사졸린카르복실산 유도체는 활성 농약 성분의 중요한 전구체이다 (WO 2018/228985 참조).
선행 기술, 예를 들어 문헌 [Tetrahedron Letters, 1991, 6367 - 6370; Eur. J. Org. Chem. 2008, 5446 - 5460; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1993, 2685]은 이속사졸린카르복실산 유도체의 제조를 위한 수많은 고리화 방법을 개시한다. 고리화첨가에 대한 가능한 전이 상태가 논의된다. 또한, 반응 조건에 따른 수율 및 이성질체 비가 개시된다.
본 발명의 화합물이 문헌에 공지된 방법 중 하나에 의해 수득되는 경우에, 이는 산업적 규모 합성에 부적절한 수율 및 이성질체 순도를 초래한다.
따라서, 본 발명의 목적은, 산업적 규모의 합성에 적합하고 높은 수율 및 이성질체 순도를 가져서 힘든 정제 방법을 생략할 수 있는, 화학식 (I)의 이속사졸린카르복실산 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이었다.
상기 목적은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 이속사졸린카르복실산 유도체의 제조 방법으로서,
상기 식에서,
X2는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시, C1-C4 알콕시, 플루오린, CN이고,
X3은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시, C1-C4 알콕시, 플루오린, 염소, CN이고,
X4는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시, C1-C4 알콕시, 플루오린, CN이고,
X5는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시, C1-C4 알콕시, 플루오린, 염소, CN이고,
X6은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시, C1-C4 알콕시, 플루오린, CN이고,
R1은 H, C1-C4 알킬이고,
R2는 C1-C4 알킬임;
화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과,
상기 식에서,
X2 내지 X6은 상기 주어진 정의를 갖고,
X7, X8, X10, X11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고,
X9는 H, C1-C4 알킬 또는 N(C1-C4 알킬)2임;
상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 주어진 정의를 가짐;
화학식 (II)의 화합물을 기준으로 2.0 내지 4.5 당량의 반응성 종 "R3OMgHal" (IV)의 형성을 가능하게 하는 시약의 조합을 첨가함으로써 반응시켜,
상기 식에서,
R3은 C2-C6 알킬, 비치환 또는 C1-C6 알킬 치환된 벤질이고,
Hal은 할로겐임;
화학식 (I)의 화합물을 생성하는 것을 특징으로 하는 제조 방법에 의해 달성되었다.
화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물에서 라디칼의 바람직한 정의는 하기와 같다:
X2는 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오린, 메톡시, CN이고,
X3은 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오린, 염소, 메톡시, CN이고,
X4는 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오린, 메톡시, CN이고,
X5는 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오린, 염소, 메톡시, CN이고,
X6은 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오린, 메톡시, CN이고,
X7, X8, X10, X11은 독립적으로 H, 메틸, 에틸이고,
X9는 H, 메틸, 에틸 또는 N(메틸)2이고,
R1은 H, 메틸, 에틸, i-프로필, i-부틸이고,
R2는 메틸, 에틸이다.
바람직하게는, 화학식 (IV)의 화합물은 하기 시약의 조합 중 하나에 의해 생성된다:
- R4MgHal 및 R3OH 또는
- MgHal2 및 R3OM 또는
- MgHal2 및 Mg(OR3)2,
상기 식에서,
R3은 C2-C6 알킬, 벤질, 메틸벤질이고,
Hal은 할로겐이고,
M은 알칼리 금속이고,
R4는 C1-C6 알킬, 아릴, 벤질, 알릴, 비닐이다.
대안적으로, 화학식 (IV)의 화합물은 하기 시약의 조합에 의해 생성되며:
R5MgHal 및 R6R7CO,
상기 식에서,
R5는 C1-C6 알킬, 아릴, 벤질이고,
R6, R7은 H, C1-C6 알킬, 아릴임; 그리고,
생성된 라디칼 정의 R3은 R5R6R7C이다.
시약의 대안적 조합: R5MgHal 및 R6R7CO을 통해 제조된 화학식 (IV)의 화합물에 대한 라디칼의 바람직한 정의는 하기와 같다:
R5는 C1-C4 알킬, 페닐, 벤질, p-톨릴이고,
R6, R7은 H, C1-C4 알킬, 페닐이다.
화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물에서 라디칼의 특히 바람직한 정의는 하기와 같다:
X2는 H이고,
X3은 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오린, 염소, 메톡시, CN이고,
X4는 플루오린, H이고,
X5는 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오린, 염소, 메톡시, CN이고,
X6은 H이고,
X7, X8, X11은 독립적으로 H, 메틸, 에틸이고,
X9는 H, N(메틸)2이고,
X10은 H이고,
R1은 H, 메틸, i-프로필, i-부틸이고,
R2는 메틸이다.
보다 바람직하게는, 화학식 (IV)의 화합물은 하기 시약의 조합 중 하나에 의해 생성된다:
- R4MgHal 및 R3OH 또는
- MgHal2 및 R3OM 또는
- MgHal2 및 Mg(OR3)2,
상기 식에서,
- R3은 C2-C4 알킬이고,
Hal은 브로민, 염소이고,
M은 알칼리 금속이고,
R4는 C1-C4 알킬, 페닐, 벤질, p-톨릴, 비닐이다.
화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물에서 라디칼의 매우 특히 바람직한 정의는 하기와 같다:
X2는 H이고,
X3은 H, 플루오린이고,
X4는 H, 플루오린이고,
X5는 H, 플루오린이고,
X6은 H이고,
X8은 H, 메틸, 에틸이고,
X7, X11은 독립적으로 H, 메틸이고,
X9, X10은 H이고,
R1은 H, 메틸, i-부틸이고,
R2는 메틸이다.
보다 더 바람직하게는, 화학식 (IV)의 화합물은 하기 시약의 조합 중 하나에 의해 생성된다:
- R4MgHal 및 R3OH 또는
- MgHal2 및 R3OM 또는
- MgHal2 및 Mg(OR3)2,
상기 식에서,
R3은 i-프로필, i-부틸이고,
Hal은 브로민, 염소이고,
M은 나트륨이고,
R4는 메틸, 에틸, n-부틸, i-프로필이다.
화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물에서 라디칼의 가장 바람직한 정의는 하기와 같다:
X2는 H이고,
X3은 플루오린이고,
X4는 H이고,
X5는 플루오린이고,
X6은 H이고,
X7, X8, X11은 독립적으로 H, 메틸이고,
X9, X10은 H이고,
R1은 H, 메틸이고,
R2는 메틸이다.
선행 기술은 화학식 (I)의 일부 화합물을 개시하고 있으며:
여기서 라디칼은 상기 명시된 일반적인, 바람직한, 보다 바람직한, 보다 더 바람직한 및 가장 바람직한 정의에 상응하고,
이들은 이성질체 혼합물 형태로 존재한다:
(Ia)와 (Ib) 사이의 이성질체 비는 다양하고; 일반적으로, (Ia)가 과잉이다. 이러한 목적하는 과잉은 최적화된 반응 조건에 의해 선행 기술에 비해 증가된다. 높은 부분입체이성질체 과잉의 달성을 위해, 반응 혼합물 중에 2.0 내지 4.5 당량의 반응성 종 "R3OMgHal" (IV)이 존재하는 것이 특히 유리하다.
화학식 (I)의 화합물은 가수분해 후처리 후에 상응하는 에스테르로서 또는 카르복실산으로서 단리될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에서 최대 100:0의 부분입체이성질체 비가 결정화에 의한 풍부화를 통해 달성될 수 있다.
본 발명은 추가로, 메틸 3-(3,5-디플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-4H-이속사졸-5-카르복실레이트 및 메틸 3-페닐-5-(1-히드록시에틸)-4H-이속사졸-5-카르복실레이트를 제외한 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물들을 1:1을 제외한 임의의 혼합비로 제공한다:
상기 식에서, 라디칼은 상기 언급된 특히 바람직한, 매우 특히 바람직한 및 가장 바람직한 정의에 상응한다.
혼합비 (Ia): (Ib)는 바람직하게는 적어도 90:1, 보다 바람직하게는 적어도 95:5, 보다 더 바람직하게는 적어도 99:1이다.
사용된 반응물이 거울상이성질체적으로 순수한 (S)-(III)인 경우, 화학식 (Iaa) 및 (Iba)의 화합물들을 제조할 수 있다.
본 발명은 추가로, 메틸 3-(3,5-디플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-4H-이속사졸-5-카르복실레이트 및 메틸 3-페닐-5-(1-히드록시에틸)-4H-이속사졸-5-카르복실레이트를 제외한 화학식 (Iaa) 및 (Iba)의 화합물들을 1:1을 제외한 임의의 혼합비로 제공한다:
상기 식에서, 라디칼은 상기 언급된 특히 바람직한, 매우 특히 바람직한 및 가장 바람직한 정의에 상응한다.
혼합비 (Iaa):(Iba)는 바람직하게는 적어도 90:1, 보다 바람직하게는 적어도 95:5, 보다 더 바람직하게는 적어도 99:1이다.
사용된 반응물이 거울상이성질체적으로 순수한 (R)-(III)인 경우에, 화학식 (Iab) 및 (Ibb)의 화합물을 제조하는 것이 가능하다.
본 발명은 추가로, 메틸 3-(3,5-디플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-4H-이속사졸-5-카르복실레이트 및 메틸 3-페닐-5-(1-히드록시에틸)-4H-이속사졸-5-카르복실레이트를 제외한 화학식 (Iab) 및 (Ibb)의 화합물들을 1:1을 제외한 임의의 혼합비로 제공한다:
상기 식에서, 라디칼은 상기 언급된 특히 바람직한, 매우 특히 바람직한 및 가장 바람직한 정의에 상응한다.
혼합비 (Iab): (Ibb)는 바람직하게는 적어도 90:1, 보다 바람직하게는 적어도 95:5, 보다 더 바람직하게는 적어도 99:1이다.
방법 및 중간체의 설명
상기 목적은 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과, 화학식 (II)의 화합물을 기준으로 2.0 내지 4.5 당량의 반응성 종 "R3OMgHal" (IV)의 형성을 가능하게 하는 시약의 조합을 첨가함으로써 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 것 (반응식 1)을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 이속사졸린카르복실산 유도체를 제조하는 방법에 의해 달성되었다.
표 1은 시약의 다양한 가능한 조합을 나타내지만, 이러한 선택은 배타적이지 않다.
바람직하게는, 화학식 (II)의 화합물을 기준으로 2.8 내지 3.2 당량의 반응성 종 "R3OMgHal" (IV)이 존재한다.
보다 바람직하게는, 화학식 (II)의 화합물을 기준으로 3 당량의 반응성 종 "R3OMgHal" (IV)이 존재한다.
고리화는 통상적으로 -25℃ 내지 70℃, 바람직하게는 10℃ 내지 30℃의 온도 범위 내에서 수행된다.
또한, 고리화는 임의로 용매 또는 희석제 또는 용매 혼합물의 존재 하에 수행된다. 용매는 바람직하게는 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란 (THF), 이소프로필 아세테이트 (i-PrOAc), 아세토니트릴, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 메틸-THF, 에틸 아세테이트 (EtOAc) 또는 그의 임의의 비의 혼합물이다.
화학식 (III)의 화합물은 2-단계 방법을 통해 제조되고, 문헌에 공지되어 있다. 제1 단계는 베일리스-힐만(Baylis-Hillman) 반응이다. 관련 참고 문헌은 다음과 같다: 문헌 [Drewes, S. E.; Hoole, R. F. A. [Synthetic Communications, 1985, vol. 15, 12, p. 1067-1074]]. 제2 단계의 경우, 관련 참고 문헌은 문헌 [Nascimento et al. (2003, Tetrahedron Asymmetry 14, 311-311)]이다.
화학식 (II) 및 (III)의 화합물은 또한 WO 2018/228985에 공지되어 있다. 화학식 (II)의 화합물로부터의 화학식 (IIa)의 화합물의 제조는 문헌 [Binenfeld, Zlatko; et al Glasnik Hemijskog Drustva Beograd (1966), 31(4-6), 243-50 및 Daroszewski, J.; et al Pharmazie (1986), 41(10), 699-702]에 공지되어 있다.
실시예
본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명하지만, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
측정 방법
생성물을 1H NMR 분광분석법 및/또는 LC-MS (액체 크로마토그래피 질량 분광측정법)에 의해 특성화하였다.
NMR 스펙트럼은 유동 프로브 헤드 (부피 60 μl)가 장착된 브루커 아반스 400을 사용하여 결정하였다. 개별 경우에, NMR 스펙트럼은 브루커 아반스 II 600(Bruker Avance II 600)으로 측정하였다.
실시예 1
2-프로판올 (48 ml) 및 THF (61 ml)를 먼저 아르곤 분위기 하에 24℃에서 1 L 반응 용기에 충전하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 반응 온도를 10 내지 25℃로 유지하면서 (빙조에 의해 냉각시킨다), 메틸마그네슘 클로라이드 용액 (THF 중 3 M) 204 ml를 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 메탄이 빠져나가, 백색 고체가 침전되었다. 생성된 현탁액을 추가로 교반하고, 기체의 발생이 종료된 후 20℃로 가온하였다. 이어서, 27.46 g의 메틸 3-히드록시-2-메틸렌부타노에이트를 20℃에서 30분에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 과정에서, 반응 온도는 수조를 사용하여 18 내지 22℃로 유지하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한 후, 톨루엔/THF/i-PrOAc/DBF의 용매 혼합물 중 240 g의 3,5-디플루오로-N-히드록시벤젠카르복스이미도일 클로라이드 (16.3 중량%)를 20℃에서 첨가하고, 그 동안 반응 용기를 빙조로 냉각시켰다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 실온에서 물 83.85 g 중 HCl 40.25 g (37 중량%)에 첨가함으로써 반응 혼합물을 후처리하였다. 유기 상을 분리하였다. 톨루엔 (25 ml)으로 헹군 후, 혼합물을 증류시켰다 (상단 온도 48-58℃, 580 내지 160 mbar).
69.4 g의 NaOH (20 중량%, 1.7 당량)를 사용하여 가수분해를 수행하였다. 용액을 종료될 때까지 60℃에서 1시간 동안 교반하였다.
후처리를 위해, 톨루엔 100 ml, 물 100 ml 및 H2SO4 3.00 g (20 중량%)을 반응 혼합물에 첨가하였고, 2개의 상이 형성되었다. 유기 상을 분리하고, 수상 (pH ~ 7)을 톨루엔 50 ml로 세척하여 DBF의 잔류물을 추출하였다. 200 ml의 i-PrOAc를 생성물의 나트륨 염을 함유하는 생성된 수상에 첨가한 다음, 실온에서 격렬하게 교반하면서 65.09 g의 H2SO4 (20 중량%)를 첨가하여, pH 1의 수상을 갖는 2상 혼합물이 생성되었다. 유기 상을 분리하고, 수상을 i-PrOAc 50 ml로 추출하여 생성물의 나머지를 제거하였다. i-PrOAc 상을 합하고, 감압 (210에서 200 mbar) 하에 50℃에서 교반하면서 증류시켰으며, 이는 농후하지만 여전히 효율적으로 교반가능한 현탁액을 생성하였다 (i-PrOAc 약 150 ml의 증류 후). 이어서, 톨루엔 100 ml를 첨가하고, 감압 (200에서 150 mbar) 하에 50℃에서 증류를 계속하였다 (i-PrOAc/톨루엔 혼합물 약 100 ml를 증류 제거하였다). 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 정치시켜 결정화를 완료하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 필터 상에서 추가 50 ml의 톨루엔으로 세척하여 고체 물질을 얻고, 이를 진공 건조 캐비넷 (40℃, 20 mbar)에서 건조시켜 45.54 g (98.0%, 80.6% 수율)의 생성물을 얻었다. (5S)-3-(3,5-디플루오로페닐)-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산 생성물을 HPLC에 의해 분석하였고, 이는 97.6:2.4의 부분입체이성질체 비를 나타내었다. 모액은 (31.3:68.7)의 부분입체이성질체 비를 나타내었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm) = 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.62 (d, J = 17.8, 1H), 3.68 (d, J = 17.8, 1H), 4.10 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.30 (bs, 1H), 7.33-7.48 (m, 3H), 13.24 (bs, 1H).
19F-NMR (376MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm) = -108.7 (m, 2F).
실시예 2
2 L 재킷 용기를 처음에 질소 분위기 하에 20℃의 재킷 온도에서 THF (1 L) 중 마그네슘 (3.075 당량) 74.74 g으로 충전하였다. 이후, 2-프로필마그네슘 클로라이드 용액 (THF 중 2M, 0.005 당량) 2.5 ml를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 2-클로로프로판 248.00 g (99%, 3.126 당량)을 적가하였다. 내부 온도를 35℃로 상승시키고, 재킷 온도를 10℃로 조정하였다. 2-클로로프로판 전체를 2시간 이내에 적가하였다. 내부 온도는 냉각에 의해 약 30 내지 34℃로 유지하였다. 마그네슘은 서서히 고갈되었다. 첨가가 끝난 후, 온도를 서서히 강하시키고, 재킷 온도는 30℃로 서서히 증가시켰다. 혼합물의 교반을 단지 소수의 마그네슘 박편이 존재할 때까지 내부 온도 29 내지 33℃에서 총 2시간 동안 계속하였다. 2-프로판올 185.17 g (3.075 당량)을 재킷 온도 15℃에서 적가하였다. 내부 온도는 30 내지 35℃로 유지하였다. 기체 (프로판)의 일정한 발생이 관찰되었다. 고체가 서서히 침전되었다. 여전히 교반가능한 농후한 현탁액이 형성되었다. 1시간 30분에 걸쳐 첨가한 후, 농후한 회색 현탁액이 존재하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 130.40 g의 메틸 (3S)-3-히드록시-2-메틸렌부타노에이트 (1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하고, 재킷 온도를 10℃로 조정하였다. 이어서, 3,5-디플루오로-N-히드록시벤젠카르복스이미도일 클로라이드의 용액 (15.2%, 1260.30 g)을 내부 온도 18 내지 20℃ 및 재킷 온도 10℃에서 1.5시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 종료 후, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다.
후처리를 위해, 반응 혼합물을 얼음 403 g 및 HCl 용액 200 g (37 중량%)에 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 조(bath) 온도 50℃ 및 350 mbar에서 농축시켰다. 생성된 잔류물에 수산화나트륨 용액 314.40 g (20 중량%, 1.57 당량)을 첨가하고, 가수분해가 종료될 때까지 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 325 mbar 및 조 온도 60℃에서 증류시켰다. 450 g의 물 및 372 g의 톨루엔을 잔류물에 첨가하였다. 추출 후, 톨루엔 상을 분리하였다. 황산 (500 g, 20 중량%)으로 산성화시킨 후, 이어서 수상을 i-프로필 아세테이트로 추출하였다. 유기 상의 용매를 제거하였다 (내부 온도 40 내지 61℃, 200 mbar). 생성된 현탁액을 20℃에서 여과하고, 필터 상에서 추가의 톨루엔 280 ml로 세척하여 고체 물질을 생성하였으며, 이를 공기 하에 건조시켰다.
생성된 생성물은 (5S)-3-(3,5-디플루오로페닐)-5-[(1S)-1-히드록시에틸]-4,5-디히드로-1,2-옥사졸-5-카르복실산: 208.5 g (98.1% 순도, 부분입체이성질체 비 >99.9:0.1, 75.4% 수율)이었다.
1H-NMR (401MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm) = 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.61 (d, J = 17.8, 1H), 3.67 (d, J = 17.8, 1H), 4.10 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.20 (bs, 1H), 7.34-7.45 (m, 3H), 13.28 (bs, 1H).
19F-NMR (376MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm) = -108.7 (m, 2F).
실시예 10
메틸 (3S)-3-히드록시-2-메틸렌부타노에이트 6.79 g (51.2 mmol)을 실온에서 아르곤 분위기 하에 디클로로메탄 650 ml 중에 용해시키고, 이소프로판올을 첨가하였다. 투명한 용액을 0℃로 냉각시켰다. 후속적으로, THF 중 EtMgBr (1M) 156 ml (156 mmol)를 천천히 적가하였다 (발열). 용액은 탁해졌다. 이어서, DCM 100 ml 중 3,5-디플루오로-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드 10.00 g (52.2 mmol)의 용액을 교반하면서 천천히 적가하고(15분), 혼합물을 실온으로 서서히 가온하였다. 혼합물은 뚜렷한 황색으로 변하였다. EA/n-헵탄 1:1 중 TLC는 30분 후에 완전한 전환을 나타내었다.
후처리:
용액을 2N HCl 및 포화 NaCl 용액의 1:1 혼합물 1 L에 첨가하고, 매회 400 ml의 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물의 LCMS 분석은 86% 대 14%의 생성물 부분입체이성질체 비를 나타내었다.
실리카 겔 상 크로마토그래피 (n-hep/EA)
Fr. 1 m = 600 mg (4.0%)의 친지성 부분입체이성질체
1H NMR (CDCl3) : 1.10 (d, 3H, CHCH3), 2.3 (s br., 1H, OH), 3.53 (d, 1H, CHH 이속사졸린), 3.72 (d, 1H, CHH 이속사졸린), 3.84b(s, 3H, OCH3), 4,34 (q, 1H, CHCH3), 6.88 (tt, 1H, arom. H), 7.22 (m, 2H, arom. H).
Fr. 2 m = 7700 mg (51.7%)의 극성 부분입체이성질체
1H NMR (CDCl3) : 1.29 (d, 3H, CHCH3), 2.10 (d, 1H, OH), 3.57 (d, 1H, CHH 이속사졸린), 3.69 (d, 1H, CHH 이속사졸린), 3.84b(s, 3H, OCH3), 4,24 (q, 1H, CHCH3), 6.88 (tt, 1H, arom.H), 7.18 (m, 2H, arom. H).
표 1:
Claims (22)
- 화학식 (I)의 이속사졸린카르복실산 유도체의 제조 방법으로서,
상기 식에서,
X2는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시, C1-C4 알콕시, 플루오린, CN이고,
X3은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시, C1-C4 알콕시, 플루오린, 염소, CN이고,
X4는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시, C1-C4 알콕시, 플루오린, CN이고,
X5는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시, C1-C4 알콕시, 플루오린, 염소, CN이고,
X6은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 플루오로알킬, C1-C4 플루오로알콕시, C1-C4 알콕시, 플루오린, CN이고,
R1은 H, C1-C4 알킬이고,
R2는 C1-C4 알킬임;
화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과,
상기 식에서,
X2 내지 X6은 상기 주어진 정의를 갖고,
X7, X8, X10, X11은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고,
X9는 H, C1-C4 알킬 또는 N(C1-C4 알킬)2임;
,
상기 식에서
R1 및 R2는 상기 주어진 정의를 가짐;
화학식 (II)의 화합물을 기준으로 2.0 내지 4.5 당량의 반응성 종 "R3OMgHal" (IV)의 형성을 가능하게 하는 시약의 조합을 첨가함으로써 반응시켜,
상기 식에서
R3은 C2-C6 알킬, 비치환 또는 C1-C6 알킬 치환된 벤질이고,
Hal은 할로겐임;
화학식 (I)의 화합물을 생성하는 것을 특징으로 하는, 제조 방법. - 제1항에 있어서, 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물에서 라디칼의 정의가 하기와 같은 것인 방법:
X2는 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오린, 메톡시, CN이고,
X3은 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오린, 염소, 메톡시, CN이고,
X4는 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오린, 메톡시, CN이고,
X5는 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오린, 염소, 메톡시, CN이고,
X6은 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오린, 메톡시, CN이고,
R1은 H, 메틸, 에틸, i-프로필, i-부틸이고,
R2는 메틸, 에틸이다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물에서 라디칼의 정의가 하기와 같은 것인 방법:
X2는 H이고,
X3은 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오린, 염소, 메톡시, CN이고,
X4는 플루오린, H이고,
X5는 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오린, 염소, 메톡시, CN이고,
X6은 H이고,
R1은 H, 메틸, i-프로필, i-부틸이고,
R2는 메틸이다. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물에서 라디칼의 정의가 하기와 같은 것인 방법:
X2는 H이고,
X3은 H, 플루오린이고,
X4는 H, 플루오린이고,
X5는 H, 플루오린이고,
X6은 H이고,
R1은 H, 메틸, i-부틸이고,
R2는 메틸이다. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물에서 라디칼의 정의가 하기와 같은 것인 방법:
X2는 H이고,
X3은 플루오린이고,
X4는 H이고,
X5는 플루오린이고,
X6은 H이고,
R1은 H, 메틸이고,
R2는 메틸이다. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIa)의 화합물에서 라디칼의 정의가 하기와 같은 것인 방법:
X7, X8, X10, X11은 독립적으로 H, 메틸, 에틸이고,
X9는 H, 메틸, 에틸 또는 N(메틸)2이다. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIa)의 화합물에서 라디칼의 정의가 하기와 같은 것인 방법:
X7, X11은 H이고,
X8, X10은 독립적으로 H, 메틸, 에틸이고,
X9는 H, 메틸, 에틸, N(메틸)2이다. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIa)의 화합물에서 라디칼의 정의가 하기와 같은 것인 방법:
X8은 H, 메틸, 에틸이고,
X7, X11은 독립적으로 H, 메틸이고,
X9, X10은 H이다. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물이 하기 시약의 조합 중 하나에 의해 생성되는 것인 방법:
- R4MgHal 및 R3OH 또는
- MgHal2 및 R3OM 또는
- MgHal2 및 Mg(OR3)2,
상기 식에서,
R3은 C2-C6 알킬, 벤질, 메틸벤질이고,
Hal은 할로겐이고,
M은 알칼리 금속이고,
R4는 C1-C6 알킬, 아릴, 벤질, 알릴, 비닐이다. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물이 하기 시약의 조합 중 하나에 의해 생성되는 것인 방법:
- R4MgHal 및 R3OH 또는
- MgHal2 및 R3OM 또는
- MgHal2 및 Mg(OR3)2,
상기 식에서,
- R3은 C2-C4 알킬이고,
- Hal은 브로민 또는 염소이고,
- M은 알칼리 금속이고,
- R4는 C1-C4 알킬, 페닐, 벤질, p-톨릴, 비닐이다. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물이 하기 시약의 조합 중 하나에 의해 생성되는 것인 방법:
- R4MgHal 및 R3OH 또는
- MgHal2 및 R3OM 또는
- MgHal2 및 Mg(OR3)2,
상기 식에서,
R3은 i-프로필, i-부틸이고,
Hal은 브로민, 염소이고,
M은 나트륨이고,
R4는 메틸, 에틸, n-부틸, i-프로필이다. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물을 기준으로 2.8 내지 3.2 당량의 반응성 종 "R3OMgHal" (IV)을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란 (THF), 이소프로필 아세테이트 (i-PrOAc), 아세토니트릴, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 메틸-THF, 에틸 아세테이트 (EtOAc) 또는 그의 임의의 비의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 -25℃ 내지 70℃에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 10℃ 내지 30℃에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 부분입체이성질체 비를 추가의 결정화 단계에 의해 증가시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물이 그리냐르 반응을 통해, 구체적으로 하기 시약의 조합을 사용하여 생성되고:
R5MgHal 및 R6R7CO,
상기 식에서,
R5는 C1-C6 알킬, 아릴, 벤질이고,
R6, R7은 H, C1-C6 알킬, 아릴임; 그리고,
생성된 라디칼 정의 R3은 R5R6R7C인 것을 특징으로 하는 방법. - 메틸 3-(3,5-디플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-4H-이속사졸-5-카르복실레이트 및 메틸 3-페닐-5-(1-히드록시에틸)-4H-이속사졸-5-카르복실레이트를 제외하고, 라디칼이 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 정의를 갖는 것인, 1:1을 제외한 임의의 혼합비의 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물들:
.
- 메틸 3-(3,5-디플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-4H-이속사졸-5-카르복실레이트 및 메틸 3-페닐-5-(1-히드록시에틸)-4H-이속사졸-5-카르복실레이트를 제외하고, 라디칼이 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 정의를 갖는 것인, 1:1을 제외한 임의의 혼합비의 화학식 (Iaa) 및 (Iba)의 화합물들:
- .
- 메틸 3-(3,5-디플루오로페닐)-5-(1-히드록시에틸)-4H-이속사졸-5-카르복실레이트 및 메틸 3-페닐-5-(1-히드록시에틸)-4H-이속사졸-5-카르복실레이트를 제외하고, 라디칼이 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 정의를 갖는 것인, 1:1을 제외한 임의의 혼합비의 화학식 (Iab) 및 (Ibb)의 화합물들:
- .
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