KR0150292B1

KR0150292B1 - 피라졸을 함유한 프로페노익 에스테르 유도체의 신규한 제조방법

Info

Publication number: KR0150292B1
Application number: KR1019950037559A
Authority: KR
Inventors: 김성수; 박경호; 염을균; 조성윤; 강승규
Original assignee: 강박광; 재단법인한국화학연구소
Priority date: 1995-10-27
Filing date: 1995-10-27
Publication date: 1998-10-15
Also published as: KR970021062A

Abstract

본 발명은 피라졸을 함유한 프로페노익 에스테르 유도체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다음 구조식(Ⅲ)과 구조식(Ⅳ)의 중간체 합성과정을 거침으로써 보다 온화한 반응조건에서 고수율로 다양한 치환기를 포함하고 있는 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 피라졸을 함유한 프로페노익 에스테르 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기식에서,는 치환기 R¹의 시스(cis) 또는 트란스(trans) 입체 배치를 나타내고, R¹은 C₁∼C₄의 저급 알콕시기, C₁∼C₄의 저급 알킬티오기, 또는 C₁∼C₄의 저급 알킬아미노기이고, R²는 수소원자, 하나 또는 그 이상의 할로겐원자, C₁∼C₄의 저급 알킬기, C₁∼C₄의 저급 알콕시기, 니트로기, 또는 페닐기이고, R³은 C₁∼C₄의 저급 알킬기, 페닐기, 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐원자로 치환된 페닐기이며, R⁴와 R⁵는 서로 같거나 다른 것으로서, 각각 수소원자, 할로겐원자, C₁∼C₄의 저급 알킬기, C₁∼C₄의 저급 할로알킬기, 또는 페닐기이고, X는 C₁∼C₄의 저급 알킬술포닐기, 또는 C₁∼C₄의 저급 알킬기가 치환된 아릴술포닐기이다.

Description

피라졸을 함유한 프로페노의 에스테르 유도체의 신규한 제조방법

상기식에서,

는 치환기 R¹의 시스(cis) 또는 트란스(trans) 입체 배치를 나타내고,

R¹은 C₁∼C₄의 저급 알콕시기, C₁∼C₄의 저급 알킬티오기, 또는 C₁~C₄의 저급 알킬아니노기이고,

R²는 수소원자, 하나 또는 그 이상의 할로겐원자, C₁∼C₄의 저급 알킬기, C₁∼C₄의 저급 알콕시기, 니트로기, 또는 페닐기이고,

R³은 C₁∼C₄의 저급 알킬기, 페닐기, 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐원자로 치환된 페닐기이며,

R⁴와 R⁵는 서로 같거나 다른 것으로서, 각각 수소원자, 할로겐원자, C₁∼C₄의 저급 알킬기, C₁∼C₄의 저급 할로알킬기, 또는 페닐기이고,

X는 C₁∼C₄의 저급 알킬술포닐기, 또는 C₁∼C₄의 저급 알킬기가 치환된 아릴술포닐기이다.

상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 피라졸을 함유한 프로페노익 에스테르 유도체는 살균력이 탁월하고 살균 스펙트럼이 넓어 여러 종류의 균주를 동시에 구제할 수 있는 새로운 유형의 살균제로서, 이미 본 발명자들에 의해 제조된 바 있다[대한민국특허 제88673호; 대한민국특허출원 제94-5087호; 대한민국특허출원 제94-5088호(PCT/KR 95/00020)].

대한민국특허 제88673호 및 대한민국특허출원 제94-5088호에는 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 피라졸을 함유한 프로페노익 에스테르 유도체의 일반적인 제조방법을 제시하고 있는 바, 이를 간략히 요약하면 다음과 같다.

상기의 반응은 -78 ℃의 극저온에서 진행되고, 반응시약으로서 알킬 리티움(alkyl lithium) 및 소디움 하이드라이드(NaH) 등 고가(高價)의 화합물 및 발화성(發火性) 화합물을 사용하고 있어 다루기 힘들고 경제적인 문제가 있으며, 또한 반응 마지막 단계에서 제조되는 목적 화합물(Ⅰ)이 동량(同量)의 시스(cis)와 트란스(trans)의 입체이성체 혼합물로 얻어짐으로 이를 분리하기 어려운 문제가 있었다.

또한, 상기의 제조방법상의 문제점을 해소하기 위한 새로운 제조방법으로서 대한민국특허출원 제94-5087호에는 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 피라졸을 함유한 프로페노익 에스테르 유도체중 R¹가 OCH₃인 화합물의 제조방법이 제시되어 있는 바, 이를 간략히 요약하면 다음과 같다.

상기의 제조방법에 의한 경우 R¹의 치환기로서 C₁∼C₄의 저급 알콕시기만이 도입 가능하며, 이밖에 황(sulfur)을 포함하는 알킬티오기 또는 질소(nitrogen)를 포함하는 알킬아미노기 등의 도입이 불가능한 문제가 있었다.

이에, 본 발명의 발명자들은 상기 종래의 제조방법상의 문제를 해결하여 보다 손쉽고 안전한 공정에 의해 다양한 치환기 도입이 가능한 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 피라졸을 함유한 프로페노익 에스테르 유도체의 새로운 제조방법에 대하여 연구 노력하였다.

그 결과 상기 종래 제조방법중 특히 대한민국특허출원 제94-5087호의 제조방법에 있어서, 알킬화반응 대신에 술포닐화 및 친핵성 부가반응을 시행하여 R¹위치에 다양한 치환기를 도입함으로써 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은 상기 구조식(Ⅱ)로 표시되는 치환된 메틸 포르밀-ο-톨릴아세테이트를 출발물질로 하여 매우 온화한 반응조건에서 고수율로 다양한 치환기를 포함하는 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 피라졸을 함유한 프로페노익 에스테르 유돌체의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 다음 구조식(Ⅱ)로 표시되는 화합물을 다음 구조식(Ⅴ)로 표시되는 화합물로 전환시키고 이를 다음 구조식(Ⅵ)으로 표시되는 피라졸과 반응시켜 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 피라졸을 함유한 프로페노익 에스테르 유도체를 제조하는 방법에 있어서, 상기 구조식(Ⅱ)로 표시되는 화합물을 술포닐화 반응시켜 다음 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 제조하고, 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 친핵성 부가반응시켜 다음 구조식(Ⅳ)로 표시되는 화합물을 제조하고, 구조식(Ⅳ)로 표시되는 화합물을 브롬화반응시켜 구조식(Ⅴ)로 표시되는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 피라졸을 함유한 프로페노익 에스테르 유도제의 제조방법에 관한 것이다.

상기식들에서,

, R¹, R², R³, R⁴ _,R⁵및 X는 각각 상기에서 정의한 바와같다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 대한민국특허출원 제94-5087호의 개량발명으로서, 상기 구조식(Ⅲ)과 (Ⅳ)의 중간체 합성공정을 거쳐 안전하면서도 손쉬운 반응공정에 의해 R¹위치에 다양한 치환기 도입이 가능한 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 피라졸을 함유한 프로페노익 에스테르 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 피라졸을 함유한 프로패노익 에스테르 유도체의 제조과정을 간략히 나타내면 다음과 같다.

상기식들에서,, R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 X는 각각 상기에서 정의한 바와같다.

본 발명에 따른 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 피라졸을 함유한 프로페노익 에스테르 유도체의 제조과정을 좀더 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

상기 구조식(Ⅱ)로 표시되는 화합물로부터 상기 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 중간체 화합물을 합성하기 위한 술포닐화반응(sulfonylation)에 있어서, 유기용제로는 디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로퓨란 또는 디에틸에테르등이 사용가능하다. 술포닐화제로는 p-톨루엔술포닐 클로라이드, 메탄술포닐 클로라이드, 또는 메시틸렌술포닐 클로라이드 등을 사용할 수 있다. 반응염기로는 트로에틸아민, 피리딘, Ν-메틸모포린과 같은 유기 아민염기, 또는 탄산칼륨, 소디움 하이드라이드 등과 같은 무기염기를 사용할 수 있다. 또한, 촉매로서 4-디메틸아미노피리딘을 사용하여 술포닐화 반응을 촉진시킬 수도 있다. 술포닐화 반응은 -20℃∼120 ℃ 의 온도범위에서 진행되며, 더욱 바람직하기로는 0℃∼50℃이다. 또한 그 사용량에 있어서, 상기 구조식(Ⅱ)로 표시되는 화합물에 대해 술포닐화제는 1∼3 당량 사용하고, 염기는 1∼5 당량 사용함이 바람직하다.

상기 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물로부터 상기 구조식(Ⅳ)로 표시되는 화합물을 합성하기 위한 친핵성 부가반응(nucleophilic addition)에 있어서, 유기용제로는 메틸알콜, 에틸알콜, 2-이소프로필알콜, 디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로퓨란, 또는 디에틸에테르 등이 사용가능하다. 친핵성 부가제(nucleophilic agent)로는 C₁∼C₄의 알칼리 금속 알콕사이드(alkali metal alkoxide) 예를들면, 소디움 메톡사이드, 소디움 에톡사이드, 포타시움 부톡사이드 등 ; C₁∼C₄의 알칼리 금속 티오알콕사이드(alkali metal thioalkoxides) 예를들면, 소디움 티오메톡사이드 등; C₁∼C₄의 알킬아민(alkyl amine) 예를들면, 디메틸아민, 메틸아민 등이 사용 가능하다. 친핵성 부가반응은 -20℃∼150℃의 온도범위에서 진행되며, 더욱 바람직하기로는 23℃∼120℃ 범위이다. 또한 그 사용량에 있어서, 상기 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물에 대해 친핵성 부가제는 1∼20 당량 사용함이 바람직하다.

상기 구조식(Ⅳ)로 표시되는 화합물로부터 상기 구조식(Ⅴ)로 표시되는 화합물을 합성하기 위한 브롬화반응(bromination)에 있어서, 유기용제로는 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류 또는 벤젠과 같은 방향족 탄화수소류가 사용되고, 브롬화제로는 브롬 (Br₂) 또는 브로모숙신이미드 등이 사용가능하며, 브롬화제는 상기 구조식(Ⅳ)로 표시되는 화합물에 대해 1∼5 당량 사용함이 바람직하다. 또한 이 반응에서는 아조비스이소부티로니트릴(AIBN) 또는 벤조일 퍼옥사이드 등의 촉매를 사용할 수도 있으며, 텅스텐 램프를 사용하여 빛을 쪼이거나 가열할 수도 있으며 반응온도는 50℃∼150℃의 온도범위가 바람직하다.

본 발명의 마지막 제조과정은 상기에서 제조된 구조식(Ⅴ)로 표시되는 화합물에 상기 구조식(Ⅵ)으로 표시되는 피라졸 화합물을 반응시켜 최종 목적물인 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 피라졸을 함유한 프로페노익 에스테르 유도체로 전환시키는 과정으로서, 이때 유기용제로는 클로로벤젠, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드 또는 1,2-다클로로에탄 등이 사용가능하다. 염기로는 피리딘, 트리에틸아민과 같은 유기 아민염기, 또는 소디움 하이드라이드, 탄산칼슘 등과 같은 무기염기가 사용가능하다. 반응온도는 0℃∼150℃의 범위에서 진행가능하며 바람직하기로는 23℃∼100℃이다. 그 사용량에 있어서 구조식(Ⅴ)로 표시되는 화합물에 대해 구조식(Ⅳ) 화합물은 1∼2 당량 사용하고, 염기는 1∼5 당량 사용함이 바람직하다. 반응의 종료시점은 구조식(Ⅴ)의 화합물이 모두 소비된 때이고 이는 T.L.C.에 의해 쉽게 확인할수 있다.

본 발명에서 출발물질로 사용된 상기 구조식(Ⅱ)로 표시되는 치환된 메틸 포밀-ο-톨릴아세테이트는 치환된 ο-톨릴아세트산으로부터 잘 알려진 공지방법에 의해 에스테르화 및 포밀화 반응을 통해 합성한 것이다[1. 대한민국특허출원 제94-5087호 ; 2. K. Yamada,M. Kato, and Y. Hirata, Tetrahedron Letters, 2745 (1973) ; 3. A. D. Harmon and D. R. Hutchinson, ibid., 1293 (1973)].

또한, 상기 구조식(Ⅵ)으로 표시되는 피라졸 화합물 역시 잘 알려진 공지의 방법에 의해 합성한 것이다[1. S. Iwata, J. Namekata, K. Tanaka, and K.Mitsuhashi, J. Het. Chem., 28, 1971 (1991) ; 2. P. J. Fagan, E. E. Neidect,m. J. Nye,M. J. Ohare, and W. Tang, Can. J. Chem., 57, 904 (1979)].

상기와 같은 제조방법에 의해 제조된 본 발명의 목적화합물인 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 화합물은 이중결합에 대하여 치환기 R¹이 어떠한 입체적 배치를 갖느냐에 따라 다음과 같은 시스 또는 트란스의 두가지 입체 이성질체가 존재한다.

또한, 본 발명에서 중간체로서 합성되는 구조식(Ⅲ), (Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 화합물 역시 이중결합에 대하여 치환기 OX 또는 R¹가 어떠한 입체적 배치를 갖느냐에 따라 다음과 같은 시스와 트란스의 입체 이성질체가 존재한다.

상기 구조식(Ⅳ)로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 친핵성 부가재로서 알칼리 금속 알콕사이드 또는 알칼리 금속 티오알콕사이드를 사용한 경우 거의 9 : 1의 몰비로 트란스-(Ⅳ) 화합물이 주생성물로 얻어지고 시스-(Ⅳ) 화합물이 부생성물로 얻어진다. 그리고 친핵성 부가제로서 알키아민을 사용한 경우 트란스-(Ⅳ)와 시스-(Ⅳ) 화합물이 거의 등몰비로 얻어진다. 상기 친핵성 부가반응에 얻어진 각각의 입체 이성질체 화합물은 실린카겔 크로마토그래피 방법에 의해 쉽게 분리될 수 있다.

본 발명의 제조방법에서는 상기 술포닐화, 친핵성 부가반응 및 브롬화반응에서 생성된 입체 이성질제를 각각 분리하는 과정없이 이성질체 혼합물을 다음 반응기에 사용할 수도 있으며, 이러한 경우 이들 입체 이성질체 혼합물은 최종 목적화합물(Ⅰ) 제조 과정에서 거의 9 : 1 몰비로 트란스-(Ⅰ) 화합물이 주생성물로 얻어지고, 시스-(Ⅰ) 화합물이 부생성물로 얻어지며, 입체 이성질체 화합물 각각은 실리카겔 크로마토그래피 방법에 의해 쉽게 분리될 수 있다.

상기와 같이 본 발명은 종래의 일반적인 제조방법에 비해 배우 온화한 반응조건하에서 저가(低價)의 시약을 사용하고 있고, 특히 대한민국특허출원 제94-5087호의 제조방법이 R¹치환기 도입에 제한이 있는데 반하여 본 발명의 제조방법에서는 상기 구조식(Ⅲ)과 (Ⅳ) 중간체 합성과정을 거침으로써 R¹위치에 다양한 치환기 도입이 가능하였다.

또한, 본 발명의 제조방법에 의한 경우 목적화합물인 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 피라졸을 함유한 프로페노익 에스테르 유도체는 트란스 입체 이성질체를 주생성물로서 높은 수율로 얻을 수 있다.

본 발명에 따라 제조되는 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 피라졸을 함유한 프로페노익 에스테르 화합물의 대표적인 예를 들어보면 다음 표 1,2 및 3과 같다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

또한, 다음의 실시예에서는 몇몇 특징적인 화합물의 제조방법에 대하여 기재하였지만, 그밖의 화합물들은 이 분야에 속하는 통상의 당업자에 의해 쉽게 제조될 수 있다.

[실시예 1]

메틸 포밀-ο-톨릴아세테이트(Ⅱ)의 제조

소디움 히드라이드(10.5ｇ, 440mmol)를 디메틸포름아미드(200㎖)에 녹인 후, 여기에 디메틸포름아미드(100㎖)에 희석시킨 메틸 ο-톨릴아세테이트(32.8 ｇ, 200mmol)와 메틸 포메이트(123㎖, 2mol)을 0℃에서 1시간 걸쳐 천천히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반시킨 후, 23 ℃에서 12시간동안 교반시켰다. 반응물에 1% 염산 수용액을 천천히 가하여 pH=4로 적정한 후, 디에틸에테르(200㎖ × 3)로 추출하고 유기층을 물(100㎖ × 3)로 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 필터 후 감압하에서 농축시켜 액체상태로 목적화합물(32 ｇ, 수율 : 85%)을 얻었다.

[실시예 2]

메틸-2-(2-메틸페닐)-3-p-톨실프로페노에이트(Ⅲ)의 제조

메틸 포밀-ο-톨릴아세테이트(4.8 ｇ, 25mmol)를 메틸렌 클로라이드(100㎖)에 녹인 후, 0℃에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드(4.7ｇ, 25mmol), 4-디메틸아미노피리딘(244㎎, 2mmol) 및 트리에틸아민(4.2㎖, 30mmol)을 차례로 첨가하였다. 0℃에서 30분동안 교반시킨 후, 상온에서 온도를 올려 12시간동안 더 교반시켰다. 반응혼합물을 1% 염산수용액(20㎖)과 소금물(50㎖)로 씻은 후 물층을 메틸렌 클로라이드(50㎖ × 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 필터 후 감압하에서 농축시킨 후 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 액체 상태로 시스와 트란스 형태의 목적화합물(4.4ｇ, 수율 : 51%)을 얻었다.

[실시예 3]

메틸-2-(2-메틸페닐)-3-메실프로페노에이트(Ⅲ)의 제조

메틸 포밀-ο-톨릴아세테이트(3.5ｇ, 18mmol)를 메틸렌 클로라이드(60㎖)에서 녹인 후, 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드(1.4㎖, 20mmol), 4-디메틸아미노피리딘(244㎎, 2mmol) 및 트리에틸아민(3.0㎖, 22mmol)을 차례로 첨가하였다. 0℃에서 30분간 교반시킨 후 상온으로 온도를 올려 12시간동안 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 1% 염산수용액(10㎖)과 소금물(50㎖)로 씻은 후 물층을 메틸렌 클로라이드(50㎖ × 3)호 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 필터 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 액체 상태로 목적화합물(2.4 ｇ, 수율 : 51%)을 얻었다.

[실시예 4]

(트란스)-메틸-2-(2-메틸페닐)-3-메톡시프로페노에이트(Ⅳ)의 제조

(트란스),(시스)-메틸-2-(2-메틸페닐)-3-p-토실프로페노에이트(340㎎, 1mmol)를 메틸알콜(10㎖)에서 녹인 후, 0℃에서 소디움 메톡사이드(72㎎, 1.2mmol)을 가하였다. 반응물을 상온에서 15시간동안 교반시킨 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 메틸렌 클로라이드에 녹인 후 소금물(10㎖)로 씻고 물층을 메틸렌 클로라이드(20㎖ × 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 필터 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 액체 상태로 목적화합물(120㎎, 수율 : 75%)을 얻었다.

[실시예 5]

(트란스)-메틸-2-(2-메틸페닐)-3-에톡시프로페노에이트(Ⅳ)의 제조

(트란스), (시스)-메틸-2-(2-메틸페닐)-3-p-토실프로페노에이트(360㎎, 1mmol)를 에틸알콜(10㎖)에 녹인 후, 0℃에서 소디움 에톡사이드(82㎎, 1.2mmol)을 가하였다. 반응물을 상온에서 15시간동안 교반시킨 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 메틸렌 클로라이드에 녹인 후, 소금물(10㎖)로 씻고 물층을 메틸렌 클로라이드(20㎖ × 3) 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 필터 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 액체 상태로 목적화합물(100㎎, 수율 : 77%)을 얻었다.

[실시예 6]

(트란스)-메틸-2-(2-메틸페닐)-3-티오메톡시프로페노에이트(Ⅳ)의 제조

(트란스), (시스)-메틸-2-(2-메틸페닐)-3-메실프로페노에이트(271㎎, 1mmol)를 메틸알콜(10㎖)에 녹인 후, 0℃에서 소디움 티옴톡사이드(84㎎, 1.2mmol)을 가하였다. 반응물을 상온에서 15시간동안 교반시킨 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 메틸렌 클로라이드에 녹인 후, 소금물(10㎖)로 씻고 물층을 메틸렌 클로라이드(20㎖ × 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 필터 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 액체 상태로 목적화합물(16㎎, 수율 : 72%)을 얻었다.

[실시예 7]

(트란스)-메틸-2-(2-메틸페닐)-3-메틸아미노프로페노에이트(Ⅳ)의 제조

(트란스), (시스)-메틸-2-(2-메틸페닐)-3-메실프로페노에이트(271㎎, 1mmol)를 메틸알콜(10㎖)에 녹인 후, 0 ℃에서 메틸아민(861㎎, 10mmol)을 가하였다. 반응물을 상온에서 15시간동안 교반시킨 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 메틸렌 클로라이드에 녹인 후, 소금물(10㎖)로 씻고 물층을 메틸렌 클로라이드(20㎖ × 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 필터 후 감압하에서 농축시켰다. 농축액을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 액체 상태로 목적화합물(88㎎, 수율 : 43%)을 얻었다.

[실시예 8]

(트란스)-메틸-2-(2-브로모메틸페닐)-3-메톡시프로페노에이트(Ⅴ)의 제조

(트란스)-메틸-2-(2-메틸페닐)-3-메톡시프로페노에이트(24.1ｇ, 11mmol)를 사염화탄소(150㎖)에 녹인 후, N-브로모숙신이미드(2.28ｇ, 12.8mmol)와 아조비스이소부티로니트릴(이하 AIBN이라 함, 90㎎, 1.6mmol)을 상온에서 가하였다. 375 W급 텅스텐 램프를 사용하여 반응물에 빛을 쪼이면서 3시간동안 가열하였다. 반응 후 생긴 고체를 필터하여 제거한 후, 유기층을 물(100㎖ × 2)로 씻고 물층을 메틸렌 클로라이드(80㎖ × 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 필터 후 감압하에서 농축시켜 약한 갈색의 액체 상태로 목적화합물(3.51ｇ, 수율 : 99%)을 얻었다.

[실시예 9]

(트란스)-메틸-2-(2-브로모메틸페닐)-3-에톡시프로페노에이트(Ⅴ)의 제조

(트란스)-메틸-2-(2-메틸페닐)-3-에톡시프로페노에이트(2.1ｇ, 9mmol)를 사염화탄소(30㎖)에 녹인 후, N-브로모숙신이미드(1.87ｇ, 10.5mmol)와 AIBN(490㎎, 0.3mmol)을 상온에서 가하였다. 375 W급 텅스텐 램프를 사용하여 반응물에 빛을 쪼이면서 3시간동안 가열하였다. 반응 후 생긴 고체를 필터하여 제거한 후, 유기층을 물(20㎖ × 2)로 씻고 물층을 메틸렌 클로라이드(20㎖ × 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 필터 후 감압하에서 농축시켜 약한 갈색의 액체 상태로 목적화합물(3.51ｇ, 수율 : 99%)을 얻었다.

[실시예 10]

(트란스)-메틸-2-(2-브로모메틸페닐)-3-티오메톡시프로페노에이트(Ⅴ)의 제조

(트란스)-메틸-2-(2-메틸페닐)-3-티오메톡시프로페노에이트(290㎎, 1.3mmol)을 사염화탄소(10㎖)에 녹인 후, N-브로모숙신이미드(285㎎, 1.6mmol)와 AIBN(21㎎, 0.13mmol)을 상온에서 가하였다. 375W급 텅스텐 램프를 사용하여 반응물에 빛을 쪼이면서 3시간동안 가열하였다. 반응 후 생긴 고체를 필터하여 제거한 후, 유기층을 물(20㎖ × 2)로 씻고 물층을 메틸렌 클로라이드(20㎖ × 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 필터 후 감압하에서 농축시켜 약한 갈색의 액체 상태로 목적화합물(350㎎, 수율 : 90%)을 얻었다.

[실시예 11]

(트란스)-메틸-2-(2-브로모메틸페닐)-3-메틸아미노프로페노에이트(Ⅴ)의 제조

(트란스)-메틸-2-(2-메틸페닐)-3-메틸아미노프로페노에이트(2.05ｇ, 10mmol)를 사염화탄소(30㎖)에 녹인 후, N-브로모숙신이미드(2.13ｇ, 12mmol)와 AIBN(490㎎, 0.3mmol)을 상온에서 가하였다. 375W급 텅스텐 램프를 사용하여 반응물에 빛을 쪼이면서 3시간동안 가열하였다. 반응 후 생긴 고체를 필터하여 제거한 후, 유기층을 물(20㎖ × 2)로 씻고 물층을 메틸렌 클로라이드(20㎖ × 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 필터 후 감압하에서 농축시켜 약한 갈색의 액체 상태로 목적화합물(2.68ｇ, 수율 : 95%)을 얻었다.

[실시예 12]

(트란스)-메틸-2-[2-(1-메틸-5-트리플루오르메틸-3-피라조일)-메틸페닐]-3-메톡시프로페노에이트(화합물 번호 1)의 제조

(트란스)-메틸-2-(2-브로모메틸페닐)-3-메톡시프로페노에이트(3.79ｇ, 14mmol)를 디메틸포름아미드(30㎖)에 녹인 후, 상온에서 1-메틸-3-히드록시-5-트리플루오르메틸피라졸(2.3ｇ, 14mmol)과 탄산칼슘(2.76ｇ, 20mmol)을 가하였다. 상온에서 24시간동안 교반시킨 후 반응 혼합물에 물(30㎖)을 가하였다. 디에틸에테르(30㎖ × 3)로 추출한 후, 유기층을 물(20㎖ × 3)로 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 필터 후 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피 분리법에 의해 분리하여 목적화합물(4.6ｇ, 수율 : 77%)을 얻었다.

[실시예 13]

(트란스)-메틸-2-[2-(1-페닐-5-트리플루오르메틸-4-피라조일)-메틸페닐]-3-메톡시프로페노에이트(화합물 번호 12)의 제조

(트란스)-메틸-2-(2-브로모메틸페닐)-3-메톡시프로페노에이트(397㎎, 1.4mmol)를 디메틸포름아미드(5㎖)에 녹인 후, 상온에서 1-페닐-3-트리플루오르메틸-4-히드록시피라졸(320㎎, 1.4mmol)과 탄산칼슘(276㎎, 2mmol)을 가하였다. 상온에서 24시간동안 교반시킨 후 반응 혼합물에 물(10㎖)을 가하였다. 디에틸에테르(15㎖ × 3)로 추출한 후, 유기층을 물(10㎖ × 3)로 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 필터 후 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피 분리법에 의해 분리하여 목적화합물(460㎎, 수율 : 77%)을 얻었다.

[실시예 14]

(트란스)-메틸-2-[2-(1-메틸-3-트리플루오르메틸-5-피라조일)-메틸페닐]-3-메톡시프로페노에이트(화합물 번호 21)의 제조

(트란스)-메틸-2-(2-브로모메틸페닐)-3-메톡시프로페노에이트(567㎎, 2mmol)를 디메틸포름아미드(10㎖)에 녹인 후, 상온에서 1-메틸-3-트리플루오르메틸-5-히드록시피라졸(332㎎, 2mmol)과 탄산칼슘(414㎎, 3mmol)을 가하였다. 상온에서 24시간동안 교반시킨 후 반응 혼합물에 물(15㎖)을 가하였다. 디에틸에테르(20㎖ × 3)로 추출한 후, 유기층을 물(15㎖ × 3)로 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 필터 후 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피 분리법에 의해 분리하여 목적화합물(599㎎, 수율 : 81%)을 얻었다.

[실시예 15]

(트란스)-메틸-2-[2-(1-페닐-3-트리플루오르메틸-4-피라조일)-메틸페닐]-3-티오메톡시프로페노에이트(화합물 번호 13)의 제조

(트란스)-메틸-2-(2-브로모메틸페닐)-3-티오메톡시프로페노에이트(602㎎, 2mmol)를 디메틸포름아미드(10㎖)에 녹인 후, 상온에서 1-페닐-3-트리플루오르메틸-4-히드록시피라졸(457㎎, 2mmol)과 탄산칼슘(414㎎, 3mmol)을 가하였다. 상온에서 24시간동안 교반시킨 후 반응 혼합물에 물(10㎖)을 가하였다.

디에틸에테르(15㎖ × 3)로 추출한 후 유기층을 물(10㎖ × 3)로 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 필터 후 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피 분리법에 의해 분리하여 목적화합물(673㎎, 수율 : 75%)을 얻었다.

[실시예 16]

(트란스)-메틸-2-[2-(1-메틸-5-트리플루오르메틸-3-피라조일)-메틸페닐]-3-에톡시프로페노에이트(화합물 번호 2)의 제조

(트란스)-메틸-2-(2-브로모메틸페닐)-3-에톡시프로페노에이트(447㎎, 1.5mmol)를 디메틸포름아미드(10㎖)에 녹인 후, 상온에서 1-메틸-5-트리플루오르메틸-3-히드록시피라졸(265㎎, 1.6mmol)과 탄산칼슘(277㎎, 2mmol)을 가하였다. 상온에서 24시간동안 교반시킨 후 반응 혼합물에 물(10㎖)을 가하였다.

디에틸에테르(15㎖ × 3)로 추출한 후 유기층을 물(15㎖ × 3)로 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 필터 후 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피 분리법에 의해 분리하여 목적화합물(320㎎, 수율 : 56%)을 얻었다.

[실시예 17]

(트란스)-메틸-2-[2-(1-메틸-5-트리플루오르메틸-4-피라조일)-메틸페닐]-3-티오에톡시프로페노에이트(화합물 번호 19)의 제조

(트란스)-메틸-2-(2-브로모메틸페닐)-3-티오에톡시프로페노에이트(627㎎, 2mmol)를 디메틸포름아미드(10㎖)에 녹인 후, 상온에서 1-메틸-3-트리플루오르메틸-4-히드록시피라졸(332㎎, 2mmol)과 탄산칼슘(414㎎, 3mmol)을 가하였다. 상온에서 24시간동안 교반시킨 후 반응 혼합물에 물(15㎖)을 가하였다. 디에틸에테르(20㎖ × 3)로 추출한 후 유기층을 물(15㎖ × 3)로 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 필터 후 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피 분리법에 의해 분리하여 목적화합물(756㎎, 수율 : 79%)을 얻었다.

[실시예 18]

(트란스)-메틸-2-[2-(1-t-부틸-3-트리플루오르메틸-5-피라조일)-메틸페닐]-3-티오메톡시프로페노에이트(화합물 번호 30)의 제조

(트란스)-메틸-2-(2-브로모메틸페닐)-3-티오메톡시프로페노에이트(598㎎, 2mmol)를 디메틸포름아미드(10㎖)에 녹인 후, 상온에서 1-t-부틸-3-트리플루오르메틸-5-히드록시피라졸(416㎎, 2mmol)과 탄산칼슘(414㎎, 3mmol)을 가하였다. 상온에서 24시간동안 교반시킨 후 반응 혼합물에 물(15㎖)을 가하였다. 디에틸에테르(20㎖ × 3)로 추출한 후 유기층을 물(15㎖ × 3)로 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 필터 후 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피 분리법에 의해 분리하여 목적화합물(708㎎, 수율 : 83%)을 얻었다.

[실시예 19]

(시스)-메틸-2-[2-(1-메틸-5-트리플루오르메틸-3-피라조일)-메틸페닐]-3-메틸아미노프로페노에이트(화합물 번호 8)의 제조

(시스)-메틸-2-(2-브로모메틸페닐)-3-메틸아미노프로페노에이트(565㎎, 2mmol)를 디메틸포름아미드(10㎖)에 녹인 후, 상온에서 1-메틸-5-트리플루오르메틸-3-히드록시피라졸(332㎎, 2mmol)과 탄산칼슘(414㎎, 3mmol)을 가하였다. 상온에서 24시간동안 교반시킨 후 반응 혼합물에 물(15㎖)을 가하였다. 디에틸에테르(20㎖ × 3)로 추출한 후 유기층을 물(15㎖ × 3)로 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 필터 후 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피 분리법에 의해 분리하여 목적화합물(552㎎, 수율 : 75%)을 얻었다.

[실시예 20]

(트란스)-메틸-2-[2-(1-메틸-3-트리플루오르메틸-4-피라조일)-메틸페닐]-3-메틸아미노프로페노에이트(화합물 번호 15)의 제조

(트란스)-메틸-2-(2-브로모메틸페닐)-3-메틸아미노프로페노에이트(565㎎, 2mmol)를 디메틸포름아미드(10㎖)에 녹인 후, 상온에서 1-메틸-3-트리플루오르메틸-4-히드록시피라졸(332㎎, 2mmol)과 탄산칼슘(414㎎, 3mmol)을 가하였다. 상온에서 24시간동안 교반시킨 후 반응 혼합물에 물(15㎖)을 가하였다. 디에틸에테르(20㎖ × 3)로 추출한 후 유기층을 물(15㎖ × 3)로 씻었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 필터 후 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 크로마토그래피 분리법에 의해 분리하여 목적화합물(581㎎, 수율 : 79%)을 얻었다.

Claims

다음 구조식(Ⅱ)로 표시되는 화합물을 다음 구조식(Ⅴ)로 표시되는 화합물로 전환시키고 이를 다음 구조식(Ⅵ)으로 표시되는 피라졸과 반응시켜 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 피라졸을 함유한 프로페노익 에스테르 유도체를 제조하는 방법에 있어서, 상기 구조식(Ⅱ)로 표시되는 화합물을 술포닐화 반응시켜 다음 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 제조하고, 상기 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 친핵성 부가반응시켜 다음 구조식(Ⅳ)로 표시되는 화합물을 제조하고, 상기 구조식(Ⅳ)로 표시되는 화합물을 브롬화반응시켜 다음 구조식(Ⅴ)로 표시되는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 피라졸을 함유한 프로페노익 에스테르 유도체의 제조방법.

상기식에서,는 치환기 R¹의 시스(cis) 또는 트란스(trans) 입체 배치를 나타내고, R¹은 C₁∼C₄의 저급 알콕시기, C₁∼C₄의 저급 알킬티오기, 또는 C₁∼C₄의 저급 알킬아미노기이고, R²는 수소원자, 하나 또는 그 이상의 할로겐원자, C₁∼C₄의 저급 알킬기, C₁∼C₄의 저급 알콕시기, 니트로기, 또는 페닐기이고,R³은 C₁∼C₄의 저급 알킬기, 페닐기, 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐원자로 치환된 페닐기이며, R⁴와 R⁵는 서로 같거나 다른 것으로서, 각각 수소원자, 할로겐원자, C₁∼C₄의 저급 알킬기, C₁∼C₄의 저급 할로알킬기, 또는 페닐기이고, X는 C₁∼C₄의 저급 알킬술포닐기, 또는 C₁∼C₄의 저급 알킬기가 치환된 아릴술포닐기이다.
제1항에 있어서, 상기 술포닐화반응시 술포닐화제(sulfonyl agent)로는 p-툴루엔술포닐 클로라이드, 메탄술포닐 클로라이드 또는 메시틸렌술포닐 클로라이드를 사용하는 것을 특징으로 하는 피라졸을 함유한 프로페노익 에스테르 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 친핵성 부가반응시 친핵성 부가제(nucleophlic agent)로는 C₁∼C₄의 알칼리 금속 알콕사이드를 사용하는 것을 특징으로 하는 피라졸을 함유한 프로페노익 에스테르 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 친핵성 부가반응시 친핵성 부가제(nucleophlic agent)로는 C₁∼C₄의 알칼리 금속 티오알콕사이드를 사용하는 것을 특징으로 하는 피라졸을 함유한 프로페노익 에스테르 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 친핵성 부가반응시 친핵성 부가제(nucleophlic agent)로는 C₁∼ C₄의 알킬아민을 사용하는 것을 특징으로 하는 피라졸을 함유한 프로페노익 에스테르 유도체의 제조방법.
제1항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 친핵성 부가반응에 의해 다음 구조식 트란스-(Ⅳ)로 표시되는 화합물이 주생성물로 제조되는 것을 특징으로 하는 피라졸을 함유한 프로페노익 에스테르 유도체의 제조방법.

상기식에서 R¹은 C₁~C₄의 저급 알콕시기 또는 C₁~C₄의 저급 알킬티오기이고, R²는 상기 특허청구범의 제1항에서 정의한 바와같다.
제1항에 있어서, 상기 일련의 제조과정에 의해 다음 구조식 트란스-(Ⅰ)로 표시되는 화합물이 주생성물로 제조되는 것을 특징으로 하는 피라졸을 함유한 프로페노익 에스테르 유도체의 제조방법.

상기식에서, R¹, R², R³, R⁴및 R⁵는 각각 상기 특허청구범위 제1항에서 정의한 바와같다.