ES2212331T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados del acido 2-alquiltiobenzoico. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de derivados del acido 2-alquiltiobenzoico.Info
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Abstract
See describe un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en la que R representa hidrógeno o alquilo C{sub,1-6}, R{sub,1} representa alquilo C{sub,1-6}, R2 representa haloalquilo C{sub,1-6}, alquilo C{sub,1-6}, haloalcoxi C{sub,1-6}, alcoxi C{sub,1-6}, SO{sub,n}R5 o halógeno; R{sub,4} representa hidrógeno, haloalcoxi C{sub,1-6}, alcoxi C{sub,1-6}, SO{sub,n}R5 o halógeno; o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros (que puede ser insaturado o parcialmente saturado) que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, opcionalmente sustituidos con halógeno, haloalquilo C{sub,1-6}, alquilo C{sub,1-6}, haloalcoxi C{sub,1-6}, alcoxi C{sub,1-6}, SO{sub,n}R5, nitro o ciano; R5 representa alquilo C{sub,1-6} y n representa 0, 1 ó 2, o una sal del mismo; comprendiendo dicho proceso la reacción de un compuesto de fórmula (II), en la que R, R2 y R{sub,4} son como se han definido anteriormente, y R3 representa nitro o un átomo de halógeno seleccionado de flúor, cloro y bromo; o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula (III) R{sub,1}SX, en la que R{sub,1} es como se ha definido anteriormente, y X representa hidrógeno o un metal alcalino.
Description
Procedimiento para la preparación de derivados
del ácido 2-alquiltiobenzoico.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de ciertos derivados de ácido
benzoico sustituidos con 2-alquiltio y sus sales,
que son útiles como compuestos intermedios en la preparación de
compuestos con actividad herbicida.
La publicación de patente europea nº 527036 da a
conocer ácido 2-metiltio-4
trifluorometilbenzoico y una preparación del mismo. Sin embargo, el
procedimiento descrito emplea reactivos orgánicos de litio a bajas
temperaturas que son inadecuados para preparaciones a gran
escala.
Es conocida la reacción para preparar ésteres de
benzoato sustituidos con 4-alquiltio mediante la
reacción de ésteres de
4-halo-benzoato con
alquil-mercaptanos, por ejemplo tal como se describe
en las patentes US nº 1.453.885 y nº 5.092.919. Es asimismo conocida
la correspondiente reacción para preparar ácidos benzoicos
sustituidos con 4-alquiltio mediante la reacción de
ácidos 4-clorobenzoicos con
alquil-mercaptanos, por ejemplo tal como se informa
por Beck y Yahner en J. Org. Chem. 43(10), 2052 (1978), la
patente japonesa J5 8198-464 y la patente US nº
1.453.885.
Son conocidas asimismo reacciones para preparar
ésteres de ácido benzoico sustituidos con
2-alquiltio, por ejemplo, tal como se describen en
los documentos EP0560482 y WO9531446. El documento EP0780371
describe asimismo la preparación de ésteres de ácido
2-alquiltio-4-trifluorometilbenzoico.
Sin embargo, que los solicitantes sepan, existen únicamente dos
referencias que informan del desplazamiento del grupo
2-halo por alquil-mercaptanos para
proporcionar ácidos benzoicos sustituidos con
2-alquiltio y ninguna de dichas reacciones se
realiza utilizando el ácido benzoico como reactivo. Así, F. Ruff
et al. En Tetrahedron, volumen 34, 2767 (1978) describen la
preparación de ácido
2-metiltio-5-nitrobenzoico
mediante la reacción de metil-mercaptano con
2-cloro-5-nitrobenzoato
de metilo en presencia de una base. En este caso, el átomo
2-cloro es activado muy altamente por la presencia
del grupo 5-nitro. La segunda referencia, la patente
US nº 3.714.179 ilustra la dificultad del desplazamiento del átomo
2-flúor en 2-fluorobenzoato de
etilo, obteniéndose el producto 2-metiltiobenzoato
de etilo después de calentar durante un periodo de tiempo de 3
semanas.
Es deseable proporcionar compuestos intermedios
que se utilizan en secuencias de síntesis de múltiples etapas con
altos rendimientos y desarrollar asimismo nuevos procedimientos que
permiten el desplazamiento eficaz de ácidos benzoicos sustituidos
con 2-halo o 2-nitro y sus sales y
ésteres para proporcionar ácidos benzoicos sustituidos con
2-alquiltio y sus sales y ésteres.
Es por tanto un objeto de la presente invención
proporcionar un procedimiento para preparar ácidos benzoicos
sustituidos con 2-alquiltio y sus sales que se
desarrolla con alto rendimiento, y que requiere un corto periodo de
reacción. La presente invención permite que se satisfaga este objeto
en su totalidad o en parte.
De este modo, la presente invención proporciona
un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
(I):
en la que R representa
hidrógeno;
R_{1} representa alquilo
C_{1-6};
R_{2} representa haloalquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6},
haloalcoxi C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, SO_{n}R_{5} o halógeno;
R_{4} representa hidrógeno, haloalcoxi
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
SO_{n}R_{5} o halógeno; o un anillo heterocíclico de 5 ó 6
miembros (que puede estar insaturado o parcialmente saturado) que
contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno,
nitrógeno y azufre, opcionalmente sustituido por halógeno,
haloalquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, SO_{n}R_{5}, nitro o
ciano;
R_{5} representa alquilo
C_{1-6}; y
n representa 0, 1 ó 2;
o una sal del mismo; el cual procedimiento
comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II):
en la que R, R_{2} y R_{4} son como se han
definido anteriormente, y R_{3} representa nitro o un átomo de
halógeno seleccionado de entre flúor, cloro y bromo; o una sal del
mismo, con un compuesto de fórmula
(III):
(III)R_{1}SX
en la que R_{1} es como se ha definido
anteriormente, y X representa hidrógeno o un metal alcalino, en el
que la reacción se realiza con una proporción inferior al 1% en
volumen de contenido de
agua.
Cuando R_{4} representa un anillo
heterocíclico, los anillos preferidos incluyen
3-isoxazolilo, 5-isoxazolilo,
2-tiazolilo, 5-oxazolilo,
2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo y 3-tienilo.
R representa hidrógeno.
R_{1} representa preferentemente metilo.
R_{2} representa preferentemente
trifluorometilo.
R_{3} representa preferentemente flúor o
cloro.
R_{4} representa preferentemente hidrógeno.
X representa preferentemente hidrógeno o un átomo
de sodio, potasio o litio.
Cuando se utilizan sales en la reacción anterior,
preferentemente las sales son sales de metales alcalinos.
En una forma de realización especialmente
preferida de la invención, R_{1} representa alquilo
C_{1-6} (metilo es muy preferido);
R_{2} representa haloalquilo
C_{1-6} (trifluorometilo es muy preferido);
R_{3} representa un átomo de hidrógeno
seleccionado de entre flúor, cloro y bromo (flúor y cloro son muy
preferidos); y
R_{4} representa hidrógeno.
La reacción de un compuesto de fórmula (II) con
un compuesto de fórmula (III) se realiza con una proporción inferior
al 1% en volumen de contenido de agua, es decir en condiciones
anhidras. Se ha encontrado que la reacción se desarrolla con un
excelente rendimiento en tales condiciones.
Generalmente, la reacción tiene lugar con una
proporción del 0,005 al 0,05% en volumen de agua. Se comprenderá,
sin embargo, que en ciertos casos se puede tolerar una cantidad
ligeramente mayor o menor de agua, dependiendo de la naturaleza de
los solventes utilizados y de la temperatura de la reacción, el
compuesto de fórmula (I) o la sal del mismo que se ha de preparar y
de otras condiciones de reacción.
La reacción se puede llevar a cabo utilizando
cierto número de solventes, pero se realiza preferentemente en un
solvente aprótico polar, por ejemplo
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidinona, acetonitrilo o sulfóxido de
dimetilo. Los solventes preferidos son
N-metilpirrolidinona, acetonitrilo o sulfóxido de
dimetilo, prefiriéndose los dos primeros cuando el procedimiento se
realiza a gran escala, por razones de coste y disponibilidad.
Cuando X es hidrógeno, está presente
preferentemente una base en la mezcla de reacción. Entre los
ejemplos de bases se encuentran carbonatos, alcóxidos o hidruros de
metales alcalinos, tales como carbonato de potasio,
t-butóxido de potasio o hidruro de sodio, o bases de
amidina tales como
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
o 1,1,3,3-tetrametilguanidina.
La reacción se realiza generalmente a una
temperatura de -20ºC a 150ºC. Para compuestos de fórmula (II) en la
que R representa hidrógeno o un metal alcalino, se prefiere una
temperatura de 50ºC a 100ºC.
La relación molar del derivado de ácido benzoico
de fórmula (II):alquil-tiol de fórmula (III) es
generalmente de 1:1 a 1:2, preferentemente de 1:1 a 1,5, e incluso
más preferentemente de 1:1,05 a 1:1,3.
En una forma de realización de la reacción
anterior para proporcionar compuestos de fórmula (I) a partir de
compuestos de fórmula (II), R representa hidrógeno o se utiliza el
compuesto de fórmula (II) en forma de una sal, preferentemente una
sal de metal alcalino.
Los compuestos de fórmula (II) y (III) anteriores
son conocidos en la bibliografía o se pueden preparar utilizando
procedimientos conocidos.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran
la invención.
Una mezcla de tiometóxido de sodio anhidro (0,39
g, 0,00525 M), sal sódica de ácido
2-cloro-4-trifluorometilbenzoico
(1,23 g, 0,005 M) y N-metilpirrolidinona anhidra (10
ml, que contenía una proporción inferior al 0,01% de agua) se
calentó a 90ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 20ºC, se
acidificó y se extrajo
(t-butil-metiléter). El extracto se
lavó (agua) y se evaporó para proporcionar ácido
2-metiltio-4-trifluorometilbenzoico
(1,18 g, 100% de rendimiento). ^{1}H-RMN 2,40 (s,
3H), 7,30 (1H), 7,38 (1H), 8,07 (1H). La pureza del producto fue
superior al 95%.
Procediendo tal como se ha descrito
anteriormente, pero utilizando sulfóxido de dimetilo en lugar de
N-metilpirrolidinona, se obtuvo ácido
2-metiltio-4-trifluorometilbenzoico
con un rendimiento del 99% (pureza > 95%).
Procediendo tal como se ha descrito
anteriormente, pero utilizando una mezcla 9:1 de acetonitrilo y
N-metilpirrolidinona en lugar de
N-metilpirrolidinona sola, se obtuvo ácido
2-metiltio-4-trifluorometilbenzoico
con un rendimiento del 97% (pureza superior al 95%).
En el siguiente experimento se analizó el efecto
de la presencia de agua en la mezcla de reacción. Se repitieron las
condiciones del Ejemplo 1 a una temperatura de 100ºC, pero
utilizando 1,3 equivalentes de tiometóxido de sodio y
N-metilpirrolidinona como solvente que contenía los
porcentajes de agua (en volumen) mostrados en la Tabla 1.
| % de Agua | Temperatura | % de Rendimiento |
| 20 | 100ºC | 12 |
| 1 | 80ºC | 79 |
| 0,01 | 90ºC | 100 |
Los resultados anteriores indican que un aumento
de las concentraciones de agua conduce a una reducción del
rendimiento del producto.
Se examinó el efecto de la temperatura repitiendo
las condiciones del Ejemplo 1 a diversas temperaturas. La Tabla 2
muestra los resultados para dos series de reacciones, una serie en
la que estuvo presente el 0,01% de agua y la otra en la que estuvo
presente el 2% de agua:
| 2% de Agua | Anhidro (0,01% de agua) | ||
| Temperatura | Rendimiento | Temperatura | Rendimiento |
| 60ºC | 3% | 80ºC | 91% |
| 80ºC | 52% | 90ºC | 100% |
| 100ºC | 65% | -(1) | -(1) |
| Nota (1): este experimento no se realizó. |
Los experimentos anteriores demuestran claramente
por tanto la ventaja del procedimiento de la invención sobre la
técnica anterior, con lo cual se proporciona un acceso a compuestos
intermedios valiosos con un rendimiento superior y un periodo de
reacción más corto.
Los compuestos obtenidos mediante el
procedimiento de la presente invención se pueden utilizar en la
preparación de compuestos con actividad herbicida tal como se
describen, por ejemplo, en las publicaciones de patente europea nº
0418175, nº 0527036 y nº 0560482.
Claims (6)
1. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I):
en la que R representa
hidrógeno;
R_{1} representa alquilo
C_{1-6};
R_{2} representa haloalquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6},
haloalcoxi C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, SO_{n}R_{5} o halógeno;
R_{4} representa hidrógeno, haloalcoxi
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
SO_{n}R_{5} o halógeno; o un anillo heterocíclico de 5 ó 6
miembros (que puede estar insaturado o parcialmente saturado) que
contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno,
nitrógeno y azufre, opcionalmente sustituido por halógeno,
haloalquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, SO_{n}R_{5}, nitro o
ciano;
R_{5} representa alquilo
C_{1-6}; y
n representa 0, 1 ó 2;
o una sal del mismo; el cual procedimiento
comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II):
en la que R, R_{2} y R_{4} son como se han
definido anteriormente, y R_{3} representa nitro o un átomo de
halógeno seleccionado de entre flúor, cloro y bromo; o una sal del
mismo, con un compuesto de fórmula
(III):
(III)R_{1}SX
en la que R_{1} es como se ha definido
anteriormente, y X representa hidrógeno o un metal alcalino, en el
que la reacción se realiza con una proporción inferior al 1% en
volumen de contenido de
agua.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, que
se realiza en un solvente aprótico.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el
que el solvente aprótico es N-metilpirrolidinona,
acetonitrilo o sulfóxido de dimetilo.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la relación molar del derivado de
ácido benzoico de fórmula (II):alquil-tiol de
fórmula (III) es de 1:1 a 1:2.
\newpage
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{1} representa alquilo
C_{1-6}, R_{2} representa haloalquilo
C_{1-6} y R_{4} representa hidrógeno.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{1} representa metilo, R_{2}
representa trifluorometilo y R_{4} representa hidrógeno.
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