WO2021246453A1 - 非ヒト動物用抗菌剤 - Google Patents

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WO2021246453A1
WO2021246453A1 PCT/JP2021/021058 JP2021021058W WO2021246453A1 WO 2021246453 A1 WO2021246453 A1 WO 2021246453A1 JP 2021021058 W JP2021021058 W JP 2021021058W WO 2021246453 A1 WO2021246453 A1 WO 2021246453A1
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WO
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group
substituted
groups
antibacterial agent
chloro
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Application number
PCT/JP2021/021058
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English (en)
French (fr)
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洋 四釜
浩司 樋口
省吾 渥美
貴之 井村
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石原産業株式会社
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Publication date
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Priority to US18/000,424 priority patent/US20230255939A1/en
Priority to EP21816659.3A priority patent/EP4162938A4/en
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Definitions

  • This disclosure relates to antibacterial agents for non-human animals.
  • Malassezia genus is a carrier-type yeast that is resident in the skin of animals, and because it grows using lipids as a nutrient source, it settles in areas with a lot of sebum, and tinea versicolor, seborrheic dermatitis, folliculitis, etc. It is known to cause skin diseases such as atopic dermatitis and psoriasis vulgaris.
  • imidazole compounds such as selenium disulfide, 2-mercaptopyridine N-oxide zinc, piroctone olamine, myconazole nitrate and ketoconazole, and triazole compounds such as itraconazole and fluconazole. Examples include compounds.
  • barrier effects such as the effect of preventing the scalp odor associated with the growth of various germs on the skin and the effect of maintaining a weakly acidic state by moderately decomposing sebum. Since the agent kills not only pathogenic bacteria but also indigenous bacteria on the skin, there is a concern that the barrier effect of the skin may be destroyed.
  • selenium disulfide has side effects such as oral toxicity, hair loss, skin irritation, weakness, malaise, and discoloration of hair, and 2-mercaptopyridin N-zinc oxide has concerns about sulfur odor and environmental hormones.
  • imidazole compounds such as miconazole nitrate and triazole compounds such as itraconazole have the effect of inhibiting the lipid synthesis of fungi, but are sufficient due to the property that antibacterial activity is exhibited by inhibiting the biosynthesis of the cell membrane of the fungi. It takes time for the effect to appear, and it is necessary to administer it for a long period of time. It is known that continuous administration of the same drug over a long period of time significantly increases the risk of developing resistant bacteria.
  • the lipid synthesis inhibitor does not immediately develop antibacterial activity even when the drug is administered. Therefore, an administration method that requires immediate effect on the expression of antibacterial activity, for example, a medical shampoo. Not suitable for the prevention or treatment of animal skin diseases. Therefore, there has been a demand for the development of a therapeutic agent for animals, which is highly safe, has an action mechanism different from that of conventional therapeutic agents, and exhibits antibacterial activity immediately.
  • Non-Patent Document 1 describes that the mechanism of action of siazofamide, which is a cyanoimidazole compound, is respiratory inhibition.
  • Patent Document 1 describes that an imidazole-based compound containing siazofamide is useful as a pest control agent
  • Patent Document 2 describes that a control agent containing an imidazole-based compound containing siazofamide as an active ingredient is a parasite. It has been described as useful against animal diseases derived from, for example, parasites such as coxidium. However, these publications do not describe the antibacterial activity of the compound or the method of suppressing the skin disease of animals derived from Malassezia spp.
  • a cyanoimidazole-based compound represented by the formula (I) or (II) described later (hereinafter, also referred to as a compound of the present disclosure) can be used as a novel antibacterial agent for non-human animals. rice field.
  • the present disclosure provides a novel antibacterial agent for non-human animals.
  • R 1 and R 2 are independent of each other. Hydrogen atom, Halogen atom, Hydroxy group, Nitro group, Cyano group, Thiosianat group, Trimethylsilyl group, Alkyl groups that may be substituted, Alkenyl groups that may be substituted, Alkynyl groups that may be substituted, Alkyloxy groups that may be substituted, Alkenyloxy groups that may be substituted, Alkynyloxy groups that may be substituted, Aryl groups that may be substituted, Aryloxy groups that may be substituted, A 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted, -SO m R 3 (R 3 is an alkyl group which may be substituted, an alkenyl group which may be substituted, an alkynyl group which may be substituted, an aryl group which may be substituted, an
  • a ring group or -NR 4 R 5 groups (R 4 and R 5 are alkyl groups which may be substituted), or m is an integer of 0 to 2), or.
  • W 1 is an oxygen atom or a sulfur atom
  • W 2 is an oxygen atom
  • a sulfur atom or -NH- n is an integer from 0 to 1 and R 6 is a group represented by a is) optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group
  • X is a hydrogen atom, a hydroxyl group or -OY
  • Y is the formula:
  • R 7 is an alkyl group which may be substituted, Alkyloxy groups that may be substituted, Alkenyl groups that may be substituted, Alkenyloxy groups that may be substituted, Aryl groups that may be substituted, Aryloxy groups that may be substituted, A 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted
  • -NR 8 R 9 groups (R 8 and R 9 are independently hydrogen
  • R 8 and R 9 are hydrogen atoms at the same time
  • R 10 , R 11 and R 12 are an alkyl group that may be substituted, an alkenyl group that may be substituted, or an aryl group that may be substituted).
  • a novel antibacterial agent for non-human animals can be provided by using the compound represented by the formula (I) or (II) or a salt thereof.
  • the compound represented by the formula (I) or (II) or a salt thereof can be advantageously used for immediately exerting excellent antibacterial activity against fungi such as Malassezia spp.
  • the compound represented by the formula (I) or (II) or a salt thereof is advantageously used for immediately exerting excellent antibacterial activity against bacteria such as Staphylococcus spp. be able to.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine, chlorine and bromine.
  • alkyl alkenyl
  • alkynyl alkynyl as a group or a part of a group are linear, branched, and cyclic, respectively, unless otherwise specified. Alternatively, it means an alkyl, alkenyl or alkynyl in a combination thereof. Further, for example, in the case of "alkyl having 1 to 6 carbon atoms” as a group or a part of a group, “1 to 6 carbon atoms” means that the alkyl group has 1 to 6 carbon atoms.
  • the number of carbon atoms of the linear or branched alkyl group is preferably 1 to 12, and more preferably 1 to 6. It is more preferably 1 to 3.
  • Examples of the linear or branched alkyl group include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group and n-pentyl.
  • Examples thereof include a group, an n-hexyl group, a heptyl group, an octyl group, a nonyl group or a decyl group, but a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group or an isopropyl group is preferable, and a methyl group or an ethyl group is more preferable. Is.
  • the cyclic alkyl group (cycloalkyl group) preferably has 3 to 7 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms.
  • the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and the like.
  • the alkyl group may be substituted and the substituents include a halogen atom; an alkyloxy group optionally substituted with a halogen atom; an alkylthio group optionally substituted with a halogen atom; a phenyl substituted with a halogen atom.
  • examples of the substituent include an alkyl group which may be substituted with a halogen atom in addition to the above-mentioned group.
  • the number of these substituents is preferably 0 to 5, more preferably 1 or 2.
  • an alkyl group represented by R 2 and R 7 are linear or branched, number of carbon atoms in the alkyl group is preferably 1 to 12, more preferably from 1 to 6, Even more preferably, it is 1 to 3.
  • Examples of the linear or branched alkyloxy group include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, an isopropyloxy group, an n-butyloxy group, a sec-butyloxy group, an isobutyloxy group and a tert-butyloxy group.
  • the cyclic alkyl oxy group (cycloalkyl oxy group) preferably has 3 to 7 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms. be.
  • the cycloalkyloxy group include a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group and the like.
  • the above alkyloxy group may be substituted, and the substituent may be a halogen atom; an alkyloxy group optionally substituted with a halogen atom; an alkylthio group optionally substituted with a halogen atom; or a halogen atom substituted.
  • the alkyloxy group is cyclic (cycloalkyloxy group)
  • examples of the substituent include an alkyl group which may be substituted with a halogen atom in addition to the above-mentioned group.
  • the number of these substituents is preferably 0 to 5, more preferably 1 or 2.
  • the carbon number of the linear or branched chain alkenyl group is , It is preferably 2 to 12, more preferably 2 to 6, and even more preferably 2 to 4.
  • Examples of the linear or branched alkenyl group include an allyl group and a geranyl group.
  • the number of carbon atoms of the cyclic alkenyl group is preferably 5 to 8. Yes, more preferably 5-6.
  • the cycloalkenyl group include a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, a cyclooctenyl group and the like.
  • the alkenyl group may be substituted, and the substituent may be a halogen atom; an alkyloxy group that may be substituted with a halogen atom; an alkylthio group that may be substituted with a halogen atom; or a halogen atom.
  • examples of the substituent include an alkyl group which may be substituted with a halogen atom in addition to the above-mentioned ones.
  • the number of these substituents is preferably 0 to 5, more preferably 1 or 2.
  • alkenyloxy groups R 2 and R 7 represents a linear or branched
  • number of carbon atoms of the linear or branched alkenyloxy group is preferably 2 to 12, more It is preferably 2 to 6, and even more preferably 2 to 4.
  • Examples of the linear or branched alkenyloxy group include 2-propenyloxy group and the like.
  • alkenyloxy group represented by R 2 and R 7 is cyclic
  • the carbon number of the cyclic alkenyloxy group (cycloalkenyl group) is preferably 5-8, more preferably 5-6 be.
  • the cycloalkenyloxy group include a cyclopentenyloxy group, a cyclohexenyloxy group, a cyclooctenyloxy group and the like.
  • the alkenyloxy group may be substituted, and the substituent may be a halogen atom; an alkyloxy group that may be substituted with a halogen atom; an alkylthio group that may be substituted with a halogen atom; or a halogen atom.
  • examples of the substituent include an alkyl group which may be substituted with a halogen atom in addition to the above-mentioned ones.
  • the number of these substituents is preferably 0 to 5, more preferably 1 or 2.
  • the number of these substituents is preferably 0 to 5, more preferably 1 or 2.
  • the number of carbon atoms of the linear or branched alkynyl group is preferably 2 to 12, more preferably. It is 2 to 6, and even more preferably 2 to 4.
  • Examples of the linear or branched alkynyl group include a 2-propynyl group and the like.
  • the cyclic alkynyl group (cycloalkynyl group) preferably has 6 to 10 carbon atoms.
  • the cycloalkynyl group include a cyclooctynyl group and the like.
  • the alkynyl group may be substituted, and the substituent may be a halogen atom; an alkyloxy group which may be substituted with a halogen atom; an alkylthio group which may be substituted with a halogen atom; or a halogen atom.
  • examples of the substituent include an alkyl group which may be substituted with a halogen atom in addition to the above-mentioned group.
  • the number of these substituents is preferably 0 to 5, more preferably 1 or 2.
  • the carbon number of the linear or branched alkynyloxy group is preferably 2 to 12, more preferably 2. It is ⁇ 6, and even more preferably 2-4.
  • Examples of the linear or branched alkynyloxy group include 2-propynyloxy group.
  • the cyclic alkynyloxy group (cycloalkynyloxy group) preferably has 6 to 10 carbon atoms.
  • the cycloalkynyloxy group include a cyclooctynyloxy group.
  • the above alkynyloxy group may be substituted, and the substituent may be a halogen atom; an alkyloxy group which may be substituted with a halogen atom; an alkylthio group which may be substituted with a halogen atom; or an alkylthio group which may be substituted with a halogen atom.
  • the alkynyloxy group is cyclic (cycloalkynyloxy group)
  • examples of the substituent include an alkyl group which may be substituted with a halogen atom in addition to the above-mentioned ones.
  • the number of these substituents is preferably 0 to 5, more preferably 1 or 2.
  • the aryl group represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , R 7 , R 10 , R 11 and R 12 preferably has 6 to 14 carbon atoms, more preferably 6 to 10 carbon atoms.
  • Examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group, but a phenyl group is preferable.
  • the aryl portion of the aryloxy group represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , R 7 , R 10 , R 11 and R 12 preferably has 6 to 14 carbon atoms, more preferably 6 to 10 carbon atoms. Is.
  • Examples of the aryloxy group include a phenyloxy group and a naphthyloxy group, and a phenyloxy group is preferable.
  • the aryl group or aryloxy group may be substituted, and the substituent may be a halogen atom; an alkyl group optionally substituted with a halogen atom; an alkyloxy group optionally substituted with a halogen atom; substituted with a halogen atom.
  • the number of these substituents is preferably 0 to 5, more preferably 1 or 2.
  • the 5- to 6-membered aromatic heterocyclic groups represented by R 1 , R 2 , R 3 and R 7 are preferably the same or different, with one or one heteroatom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. It is an aromatic heterocycle having a plurality of.
  • the number of heteroatoms in the 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group is preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3, and even more preferably 1 or 2.
  • Examples of the 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group include a thienyl group, a frill group, a thiazolyl group, a pyridyl group and the like.
  • the 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group may be substituted, or may be substituted with a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an alkyl group which may be substituted with a halogen atom, an alkyloxyalkyl group, or a halogen atom.
  • R 15 is an alkyl group that may be substituted with a halogen atom, and p is an integer of 0 to 2).
  • the number of these substituents is preferably 0 to 5, more preferably 1 or 2.
  • the alkyl moiety contained in R 13 to R 15 may be the same as the alkyl moiety in R 1 to R 12 described above.
  • the number of heteroatoms in the 5- to 7-membered saturated heterocycle is preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3, and even more preferably 1 or 2.
  • Examples of the 5- to 7-membered saturated heterocycle include a piperidine group, a pyrrolidine group, a morpholine group, a thiomorpholin group, and the like.
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, thiocyanate group, trimethylsilyl group, linear or optionally substituted linear or Branched chain alkyl group, optionally substituted cycloalkyl group, optionally substituted linear or branched alkenyl group, optionally substituted cycloalkenyl group, optionally substituted linear or Branched chain alkynyl group, optionally substituted linear or branched alkyloxy group, optionally substituted phenyloxy group, optionally substituted phenyl group, optionally substituted naphthyl group, substituted A 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted, —SO m R 3 (R 3 is a linear or branched alkyl group which may be substituted, a cycloalkyl group which may be substituted, Substituentally substituted linear or branched alken
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen atom, halogen atom, nitro group, cyano group, and the like.
  • Alkyl groups that may be substituted with halogen atoms Alkyl groups substituted with alkyloxy groups, which may be substituted with halogen atoms, Alkyl group substituted with phenyl group, Alkyl groups, alkyl groups substituted with phenyl groups substituted with halogen atoms or hydroxyl groups,
  • n R 6 (R 6 is an alkyl group which may be substituted with a halogen atom or a phenyl group which may be substituted with a halogen atom, and n is an integer of 0 to 1).
  • R 1 is an unsubstituted alkyl group, an alkyl group substituted with a halogen atom, an alkyl group substituted with a phenyl group optionally substituted with a halogen atom, or a halogen.
  • R 1 is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, an n-pentyl group, 3-chloro-n-.
  • R 2 is a chlorine atom or a bromine atom.
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen atoms, halogen atoms or optionally substituted phenyl groups.
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen atoms or halogen atoms, or are substituted with at least one group of an alkyl group and a halogen atom. It is also a good phenyl group.
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen atoms or halogen atoms, or at least one of an alkyl group and a halogen atom having 1 to 6 carbon atoms. It is a phenyl group that may be substituted with one group.
  • R 1 and R 2 are different groups from each other.
  • X is a hydrogen atom, a hydroxyl group or -OY, preferably a hydrogen atom or a hydroxyl group, and more preferably a hydrogen atom.
  • Y is the formula: (In the formula, R 7 is a linear or branched alkyl group which may be substituted, a cycloalkyl group which may be substituted, a phenyl group which may be substituted, a thienyl group which may be substituted, a substitution. May be a frill group, or -NR 8 R 9 (R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted alkenyl group, or , Forming a 5- to 7-membered saturated heterocycle with adjacent nitrogen atoms, except when R 8 and R 9 are hydrogen atoms at the same time).
  • R 7 may be substituted linear or branched alkyl group may be substituted linear or branched alkyl group
  • R 8 and R 9 are independently substituted with hydrogen atoms, respectively. It is an alkyl group or an alkenyl group which may be substituted, or forms a 5- to 7-membered saturated heterocycle with nitrogen atoms adjacent to each other, except that R 8 and R 9 are hydrogen atoms at the same time.
  • -CR 10 R 11 R 12 groups R 10 , R 11 and R 12 are independently substituted alkyl groups or optionally substituted phenyl groups, respectively). Is).
  • R 7 is an alkyl group which may be substituted, a phenyl group which may be substituted, an alkyloxy group which may be substituted, or a phenyloxy group which may be substituted.
  • R 10 R 11 R 12 groups R 10 , R 11 and R 12 are independently substituted alkyl groups or optionally substituted phenyl groups, respectively).
  • the compound represented by the formula (I) or (II) or a salt thereof can be produced by the methods described in JP-A-8-283243 and JP-A-8-225539.
  • the compounds of the present disclosure may be used alone or in combination of two or more.
  • the compound of the present disclosure may be in the form of a salt.
  • the salt is preferably a pharmaceutically or cosmetically acceptable salt.
  • the above-mentioned pharmaceutically or cosmetically acceptable salt means a salt that can be used as a medicine.
  • the compound represented by the formula (I) or (II) has an acidic group or a basic group, it can be made into a basic salt or an acidic salt by reacting with a base or an acid.
  • acidic salts include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, inorganic acid salts such as phosphate, acetate, propionate, tartrate, fumarate, maleate, and malic acid.
  • organic acid salts such as salts, citrates, methanesulfonates, benzenesulfonates and paratoluenesulfonates.
  • basic salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt.
  • the compound of the present disclosure or a salt thereof may absorb water and become adsorbed water or become a hydrate when left in the air or recrystallized, and the compound of the present disclosure or a salt thereof may become a hydrate.
  • the salt also includes such various hydrates, solvates and polymorphic compounds.
  • the compound of the present disclosure or a salt thereof may be used as a drug as it is, but if necessary, it is formulated by a conventional method by combining other additional ingredients such as the above carrier, active ingredient, pharmacological ingredient and cosmetic ingredient. be able to.
  • the content of the compound of the present disclosure is usually 0.00001 to 30% by mass, preferably 0.0001 to 10% by mass, and more preferably 0. It is 001 to 0.05% by mass.
  • the carrier used in the above-mentioned preparation is preferably a pharmaceutically or cosmetically acceptable carrier, for example, an excipient, a film agent, a binder, a bulking agent, and a disintegration agent.
  • a pharmaceutically or cosmetically acceptable carrier for example, an excipient, a film agent, a binder, a bulking agent, and a disintegration agent.
  • moisturizers for example, moisturizers, anti-inflammatory agents, bactericidal agents, antibacterial agents, ultraviolet protective agents, cell activators, makeup components and the like may be used.
  • the pharmaceutical product containing the compound of the present disclosure or a salt thereof can be provided as a pharmaceutical product, a quasi drug, a veterinary drug or a cosmetic product.
  • the form of the formulation containing the compound of the present disclosure or a salt thereof may be, for example, a cream, a milky lotion, a lotion, a suspension, a gel, a powder, a pack, a sheet, a patch, a stick, a cake, or the like. It can be in any form that can be used for the fee, but is not particularly limited to these.
  • the pharmaceutical product of the present disclosure may be orally or parenterally administered.
  • Dosage forms for oral administration include, for example, solid dosage forms such as tablets, coated tablets, granules, powders, capsules, and liquid dosage forms such as elixir, syrup and suspension.
  • Dosage forms for parenteral administration include injection, infusion, topical, external, transdermal, transmucosal, nasal, enteral, inhalation, suppository, bolus, patch and the like.
  • the preferred form of the formulation is a skin external preparation such as an external powder, a liniment, a lotion, an ointment, a cream, a gel, an aerosol spray, a pump spray, a tape, or a poultice.
  • the pharmaceutical product of the present disclosure is used for ameliorating a symptom or disease caused by Malassezia spp.
  • "improvement” includes not only the treatment of an established pathological condition but also the prevention or delay of a pathological condition that may be established in the future.
  • the improvement in the present disclosure preferably includes improvement of the symptom or condition of the skin disease, prevention or delay of deterioration of the symptom or condition of the skin disease, and reversal, prevention or delay of the progression of the symptom or condition of the skin disease. ..
  • Malassezia a fungus belonging to Malassezia family (Malasseziaceae), for example, Malassezia furfur, Malassezia pachydermatis, Malassezia globosa, Malassezia obtusa, Malassezia restricta, Malassezia sympodialis, Malassezia slooffiae, Malassezia dermatis, Examples include Malassezia yamatoensis, Malassezia japonica , Malassezia nana and the like.
  • the Microsporum genus is a fungus belonging to the family Arthrodermataceae, and examples thereof include Microsporum canis and the like.
  • the Arusuroderuma genus (Arthroderma), a fungus belonging to Arusuroderuma family (Arthrodermataceae), for example, Arthroderma Vanbreuseghemii and the like.
  • the symptom or disease caused by Malassezia spp. Is a skin disease.
  • the skin disease derived from Malassezia spp. examples include scab, folliculitis, seborrheic dermatitis, psoriasis vulgaris, allergic dermatitis, and the like, preferably scab, folliculitis, and the like.
  • Leaky dermatitis, psoriasis vulgaris, allergic dermatitis canine malassezia dermatitis, atopic dermatitis, malassezia dermatitis, cat malassezia dermatitis, malassezia dermatitis, horse malassezia dermatitis, etc. Be done.
  • the pharmaceutical product of the present disclosure is used for ameliorating a symptom or disease caused by Staphylococcus spp.
  • “improvement” includes not only the treatment of established pathologies, but also the prevention or delay of potentially established pathologies in the future.
  • the improvement in the present disclosure preferably includes improvement of the symptom or condition of the skin disease, prevention or delay of deterioration of the symptom or condition of the skin disease, and reversal, prevention or delay of the progression of the symptom or condition of the skin disease. ..
  • examples of the bacterium include Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Pasteurella spp., Escherichia spp., Pseudomonas spp., Proteus spp., Klebsiella spp.
  • the Staphylococcus genus (Staphylococcus), a bacteria belonging to Staphylococcus aureus family (Staphylococcaceae), for example, Staphylococcus pseudintermedius, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus schleiferi, Staphylococcus delfini, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus xylosus, Staphylococcus aureus , etc. Can be mentioned.
  • Streptococcus spp Streptococcus
  • Streptococcaceae a bacterium belonging to streptococcaceae
  • Streptococcus canis Streptococcus pyrogenes
  • Streptococcus suis Streptococcus disgalactiae and the like.
  • Pasteurella spp a bacterium belonging to the Pasteurellaceae (Pasteurellaceae), for example, Pasteurella multocida, and the like.
  • the genus Escherichia is a bacterium belonging to the family Enterobacteriaceae , and examples thereof include Escherichia coli and the like.
  • the genus Pseudomonas (Pseudomonaceae), a bacterium belonging to Pseudomonas family (Pseudomonas), for example, Pseudomonas aeruginosa, and the like.
  • the genus Proteus is a bacterium belonging to the family Enterobacteriaceae , and examples thereof include Proteus mirabilis.
  • Klebsiella spp Klebsiella
  • Enterobacter family Enterobacteriaceae
  • Klebsiella pneumoniae Klebsiella pneumoniae and the like.
  • the symptom or disease caused by the bacterium is a skin disease.
  • Skin diseases derived from such bacteria include, for example, pyoderma and otitis externa.
  • the administration target of the compound of the present disclosure or a salt thereof is preferably a non-human animal in consideration of the necessity of sterilization of fungi such as Malassezia spp. And bacteria such as Staphylococcus spp. More specific administration targets include suppression of the growth of fungi such as Malassezia spp. And bacteria such as Staphylococcus spp., And skin diseases derived from fungi such as Malassezia spp. And bacteria such as Staphylococcus spp. Bacteria in need of improvement. More specifically, it is preferable to administer the compound of the present disclosure or a salt thereof to non-human animals such as dogs, cats and horses.
  • the administration site of the compound of the present disclosure or a salt thereof is not particularly limited, and may be a tissue such as skin, an organ, or a cell in which the target fungus is present.
  • the compound of the present disclosure or a salt thereof can be administered to a subject in need thereof in an effective amount for producing antifungal activity to suppress the growth of the fungus or to sterilize the fungus.
  • the growth of a fungus in a subject comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of formula (I) or (II). Suppression or sterilization methods are provided.
  • the fungus is Malassezia.
  • the fungus is Malassezia pachydermatis .
  • Malassezia spp. which comprises administering an effective amount of a compound represented by the formula (I) or (II) to a subject in need thereof.
  • a method of improving the resulting symptom or disease is provided.
  • an effective amount of the compound represented by the formula (I) or (II) is administered to a non-human animal such as a dog, a cat or a horse in need thereof.
  • a non-human animal such as a dog, a cat or a horse in need thereof.
  • the compound of the present disclosure or a salt thereof can be administered in an effective amount for producing antibacterial activity to a subject in need thereof to suppress the growth of bacteria or sterilize the bacteria.
  • bacterial growth in a subject comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound of formula (I) or (II). Suppression or sterilization methods are provided.
  • the bacterium is Staphylococcus spp.
  • the bacterium is Staphylococcus pseudointermedius .
  • the genus Staphylococcus comprises administering an effective amount of a compound represented by the formula (I) or (II) to a subject in need thereof.
  • a method for improving a symptom or a disease caused by a bacterium is provided.
  • an effective amount of the compound represented by the formula (I) or (II) is administered to a non-human animal such as a dog, a cat or a horse in need thereof.
  • a method for improving a symptom or disease caused by Staphylococcus pseudointermedius which comprises.
  • the method of the present disclosure may be a therapeutic method or a non-therapeutic method. Specifically, it may be used for cosmetic purposes or non-therapeutic use for health promotion purposes. Therefore, according to a preferred embodiment of the present disclosure, the above method does not include medical practice, that is, treatment of an individual by treatment.
  • the effective amount of the compound of the present disclosure or a salt thereof varies depending on the animal species, sex, age, body weight, condition and other factors to be administered, but the growth of the target fungus is 50% or less, preferably 50% or less of the control.
  • the amount is 40% or less, more preferably 30% or less, still more preferably 20% or less, still more preferably 10% or less.
  • the dose, administration route, and administration interval of the compound of the present disclosure vary depending on the animal species, sex, age, body weight, condition, and other factors to be administered, and therefore cannot be unconditionally specified.
  • the dose of the compound of the present disclosure when topically administered to the affected area of a dog, is usually 0.005 to 350 mg / day per adult dog weighing 10 kg, and the daily dose is usually 0.005 to 350 mg / day, and per week.
  • the preferred dose of is 0.01 to 175 mg / week.
  • the dose of the compound of the present disclosure is usually 0.002 to 140 mg / day per adult cat weighing 4 kg, and the daily dose is usually 0.002 to 140 mg / day per week.
  • the preferred dose of is 0.004 to 70 mg / week.
  • the use of a compound represented by the formula (I) or (II) or a salt thereof is provided in the production of an antifungal agent.
  • the above-mentioned symptom or disease is a skin disease.
  • the above-mentioned symptom or disease is tinea versicolor, folliculitis, seborrheic dermatitis, psoriasis vulgaris, atopic dermatitis or otitis externa.
  • the use is cosmetic or non-therapeutic use.
  • the use of a compound represented by the formula (I) or (II) or a salt thereof is provided in the production of an antibacterial agent.
  • the above-mentioned symptom or disease is a skin disease.
  • the symptom or disease is pyoderma or otitis externa.
  • the use is cosmetic or non-therapeutic use.
  • a compound represented by the formula (I) or (II) or a salt thereof for use as an antifungal agent is provided.
  • a compound represented by the formula (I) or (II) or a salt thereof is provided for ameliorating a symptom or a disease caused by Malassezia spp.
  • the above-mentioned symptom or disease is a skin disease.
  • the above-mentioned symptom or disease is tinea versicolor, folliculitis, seborrheic dermatitis, psoriasis vulgaris, atopic dermatitis or otitis externa.
  • the antifungal agent is an animal drug.
  • a compound represented by the formula (I) or (II) or a salt thereof for use as an antibacterial agent is provided.
  • a compound represented by the formula (I) or (II) or a salt thereof is provided for ameliorating a symptom or a disease caused by Staphylococcus spp. ..
  • the above-mentioned symptom or disease is a skin disease.
  • the symptom or disease is pyoderma or otitis externa.
  • the antibacterial agent is a veterinary drug.
  • Hydrogen atom Halogen atom, Hydroxy group, Nitro group, Cyano group, Thiosianat group, Trimethylsilyl group, Alkyl groups that may be substituted, Alkenyl groups that may be substituted, Alkynyl groups that may be substituted, Alkyloxy groups that may be substituted, Alkenyloxy groups that may be substituted, Alkynyloxy groups that may be substituted, Aryl groups that may be substituted, Aryloxy groups that may be substituted, A 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted, -SO m R 3 (In the formula, R 3 is an alkyl group which may be substituted, an alkenyl group which may be substituted, an alkynyl group which may be substituted, an aryl group which may be substituted, and 5 to 6 members which may be substituted.
  • Aromatic heterocyclic groups or -NR 4 R 5 groups (in the formula, R 4 and R 5 are alkyl groups which may be substituted), or m is an integer of 0 to 2), or.
  • W 1 is an oxygen atom or a sulfur atom
  • W 2 is an oxygen atom
  • a sulfur atom or -NH- n is an integer from 0 to 1 and R 6 is a group represented by a is) optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group
  • X is a hydrogen atom, a hydroxyl group or -OY
  • Y is the formula:
  • R 7 is an alkyl group which may be substituted, Alkyloxy groups that may be substituted, Alkenyl groups that may be substituted, Alkenyloxy groups that may be substituted, Aryl groups that may be substituted, Aryloxy groups that may be substituted, A 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted, -NR 8 R 9 groups (R 8
  • R 1 and R 2 are phenyl groups that are independently hydrogen atoms or halogen atoms, or may be substituted with at least one group of an alkyl group and a halogen atom, [1]. ] Or the antibacterial agent according to [2]. [4] R 1 and R 2 are independent hydrogen atoms or halogen atoms, or may be substituted with at least one group of an alkyl group and a halogen atom having 1 to 6 carbon atoms. The antibacterial agent according to any one of [1] to [3], which is a group. [5] The antibacterial agent according to any one of [1] to [4], wherein R 1 and R 2 are different groups from each other.
  • X is a hydrogen atom, a hydroxyl group or -OY;
  • Y is the formula:
  • R 7 is an alkyl group which may be substituted, a phenyl group which may be substituted, an alkyloxy group which may be substituted, a phenyloxy group which may be substituted, or -CR 10 R 11 R 12 groups.
  • R 10 , R 11 and R 12 are independently substituted alkyl groups or optionally substituted phenyl groups), which are the groups represented by [1] to [1] to [ 5]
  • the antibacterial agent according to any one of.
  • the antibacterial agent according to any one of [1] to [6], wherein X is a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • the compound represented by the formula (I) or (II) is 5-chloro-4- (4-methylphenyl) -1 H - imidazole-2-carbonitrile, 4- (4-methylphenyl) -1 H - imidazole-2-carbonitrile, 5-chloro-4- (3-methylphenyl) -1 H - imidazole-2-carbonitrile, 5-chloro-4- (2-methylphenyl) -1 H - imidazole-2-carbonitrile, 5-chloro-4- (2-chloro-4-methylphenyl) -1 H - imidazole-2-carbonitrile, 5-chloro-4- (3-chloro-4-methylphenyl) -1 H - imidazole-2-carbonitrile, 5-chloro-4- (4-chloro-3-methylphenyl) -1 H - imidazole-2-carbon
  • the antibacterial agent according to [11] wherein the symptom or disease is a skin disease.
  • the symptom or disease is tinea versicolor, folliculitis, seborrheic dermatitis, psoriasis vulgaris, atopic dermatitis, ringworm or otitis externa, according to [11] or [12].
  • Antibacterial agent [14] The antibacterial agent according to any one of [1] to [8], wherein the bacterium is a bacterium. [15] The bacteria are Staphylococcus, Streptococcus, Pasteurella, Escherichia, Pseudomonas, and Pseudomonacea. The antibacterial agent according to [14], which is at least one selected from Klebsiella spp.
  • [16] For improvement of symptoms or diseases caused by at least one selected from Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Pasteurella spp., Escherichia spp., Pseudomonas spp., Proteus spp. And Klebsiella spp.
  • [17] The antibacterial agent according to [16], wherein the symptom or disease is a skin disease.
  • the antibacterial agent according to [16] or [17] wherein the symptom or disease is pyoderma or otitis externa.
  • Production Example 8 4- (2-Chloro-4-methylphenyl) -1H-imidazol-2-carbonitrile (Compound No. 8) Except for the use of the raw material compound corresponding to the product to be produced, the compound No. 8 was manufactured.
  • Test Example 1 Antibacterial activity test Test strain: Malassezia pachydermatis (IFM56528 strain, Chiba University condominium strain)
  • Malassezia bacterium (Pepton 1%, Dextrin 4%, Agar 1.5%) cultured for 5 to 7 days in Sabouraud agar (1% peptone, 4% dextrin, 1.5% agar) containing 0.5% of Tween 40 (polyoxyethylene sorbitan monopalmitate: manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.). Malassezia parissarmatis ) was suspended in physiological saline and prepared to have an absorbance of 550 nm at 0.25.
  • test compound dissolved in DMSO to a final concentration of 500 ppm, and after 1 minute, add 10 ⁇ L of the suspension and 10 mL of physiological saline to a syringe, stir, and connect to a 37 mm quality monitor (manufactured by Pall). So, it was filtered and washed.
  • a membrane filter was impregnated with a Sabouraud medium containing 1% of Tween80 (polyoxyethylene sorbitan monooleart: manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd.), cultured at 32 ° C. for 72 hours, and the number of colonies formed therein (the present invention).
  • Colonization inhibition rate (%) [(number of colonies in the drug-free group-number of colonies in the present invention group) / number of colonies in the drug-free group] ⁇ 100
  • Test Example 2 Antibacterial activity test against various Malassezia spp. Test compound: Compound No. 1 (final concentration 500 ppm) Test strains: Malassezia pachydermatis (IFM56528 strain), M. et al. furfur (IMF55951 strain), M. et al. Sympodialis (IMF48588 strain), M. et al. globosa (IMF51946 strain), M. et al. restricta (IMF55992 shares)
  • the colonization inhibition rate for the test strain was determined by the same method as in Test Example 1. The test results are shown in Table 1.
  • Test Example 3 Malassezia otitis externa effect test (dog) Test variety: Beagle (19-20 months old) Test strain: Malassezia pachydermatis (ATCC14522 strain)
  • the number of Malassezia bacteria present inside the ear of the sample was also investigated by the following method.
  • the surface of the ear canal was scraped three times with a cotton swab to collect the bacteria, and the collected bacteria were PBS (1000 mL) containing 1% v / v of Tween80 (polyoxyethylene sorbitan monooleart: manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd.) together with the cotton stick. It was suspended in 1 mL (containing 8 g of sodium chloride, 2.9 g of disodium hydrogen phosphate, 0.2 g of potassium chloride, and 0.2 g of potassium dihydrogen phosphate).
  • the suspension was serially diluted 10-fold with the PBS, and 0.1 mL thereof was applied to Chromogar Malassezia / Candida medium (trade name; Peptone, special enzyme substrate mixture, chloramphenicol, olive oil, agar). , 30 ° C. for 4 days. Then, the pink to purple colonies were counted, the bacterial count score was calculated, and the improvement rate was calculated. The results are shown in Table 3.
  • Test Example 4 Antibacterial activity test Test compound: Compound No. 1 Test strain: Microsporum canis (TIMM20080 strain)
  • the strain was cultured in Sabouraud agar containing 500 ⁇ g / mL of cycloheximide and 50 ⁇ g / mL of chloramphenicol at 28 ° C. for 8 days, and then spores were collected in a physiological saline solution containing Tween80 (0.05% (v / v)), and a cell strainer was used.
  • the cells were filtered through ( ⁇ 40 ⁇ m), the spores were collected from the filtrate by centrifugation (3500 rpm, 5 minutes), washed twice with physiological saline, and then a spore suspension was prepared (1 ⁇ 10 7 cells / mL). .. Compound No. dissolved in DMSO.
  • Test Example 5 Antibacterial activity test Test compound: Compound No. 6 Test strain: Microsporum canis (NBRC7863)
  • Test Example 6 Antibacterial activity test Test compound: Compound No. 6 Test strain: Staphylococcus pseudointermedius (JCM 17571)
  • Staphylococcus pseudointermedius cultured for 24 hours on a Luria Broth (LB) agar plate (peptone, yeast extract, sodium chloride, agar, Invitrogen) is suspended in physiological saline and becomes 0.025 at an absorbance of 600 nm.
  • LB Luria Broth
  • the test compound dissolved in DMSO was added thereto to a final concentration of 200, 100, 50, 25 ppm, and after 1 minute, 10 ⁇ L of the suspension and 10 mL of physiological saline were placed in a syringe and stirred, and a 37 mm quality monitor (37 mm quality monitor) was added. It was connected to (Pall), filtered, and washed twice with 10 mL of physiological saline.
  • the membrane filter was impregnated with LB medium and cultured at 30 ° C. for 72 hours, and the presence or absence of colony growth was investigated to determine the minimum bactericidal concentration (MBC100). The results are
  • Test Example 7 Antifungal activity test Test compound: Compound No. 6 Test strain: Microsporum canis (IFM63627)
  • the antifungal activity was examined by partially modifying the method of Test Example 5.
  • Microsporum canis was cultured at 32 ° C. for 168 hours in 1/10 Sabouraud medium to form spores, and then 10 mL of physiological saline (Otsuka raw food injection; containing 9 g of sodium chloride in 1000 mL) was added directly onto the medium to dispose.
  • the surface was rubbed with a loop (type 1 (1 ⁇ L)) to recover the spore suspension containing mycelia.
  • the spore suspension containing hyphae was filtered through a cell strainer ( ⁇ 40 ⁇ m).
  • Test Example 8 Antifungal activity test Test compound: Compound No. 6 Test strain: Microsporum canis (IFM63627)
  • Microsporum canis was cultured at 32 ° C. for 168 hours in 1/10 Sabouraud medium to form spores, and then 10 mL of physiological saline (Otsuka raw food injection; containing 9 g of sodium chloride in 1000 mL) was added directly onto the medium to dispose. The surface was rubbed with a loop (type 1 (1 ⁇ L)) to recover the spore suspension containing mycelia. The spore suspension containing hyphae was filtered through a cell strainer ( ⁇ 40 ⁇ m). Spores centrifugation from the filtrate (3500 rpm, 5 minutes) was recovered by, washed twice with saline, a spore suspension was prepared (1 ⁇ 10 7 cells / mL).
  • Test Example 9 Antifungal activity test Test compound: Compound No. 1 Test strain: Arthroda vanbreuseghemii (TIMM2789)
  • the strain was cultured in Sabouraud agar containing 500 ⁇ g / mL of cycloheximide and 50 ⁇ g / mL of chloramphenicol at 28 ° C. for 8 days, and then spores were collected in a physiological saline solution containing Tween80 (0.05% (v / v)), and a cell strainer was used.
  • the cells were filtered through ( ⁇ 40 ⁇ m), the spores were collected from the filtrate by centrifugation (3500 rpm, 5 minutes), washed twice with physiological saline, and then a spore suspension was prepared (1 ⁇ 10 7 cells / mL). .. Compound No. dissolved in DMSO.
  • Test Example 10-1 Antifungal activity test Test compound: Compound No. 6 Test strain: Malassezia pachydermatis (IFM56528)
  • Test Example 10-2 Antifungal activity test Test compound Compound No. 1 Test strain: Malassezia pachydermatis (IFM56528)
  • Test Example 11 Antifungal activity test Test compound: Compound No. 1. Compound No. 6 Test strain: Malassezia pachydermatis (IFM56528)
  • Malassezia pachydermatis cultured in Saburo dextrose medium 1% peptone, 4% dextrose
  • a suspension of Malassezia is prepared so that the absorbance is 0.0025 at 600 nm.
  • 190 ⁇ L of Malassezia furfurus suspension was placed in a 96-well plate, and 10 ⁇ L of the test compound dissolved in DMSO was added thereto at final concentrations of 500, 250, 125, 62.5, 31.25, 16, 8, 4, 2, 1, and so on. It was added to 0.5 ppm and cultured at 32 ° C. for 72 hours.
  • WST-8 (reagent for measuring the number of living cells, manufactured by Nacalai Tesque) was added, and the mixture was kept warm at 32 ° C. for 5 hours to develop color.
  • the absorbance at 450 nm was measured using a microplate reader (SpectraMax M2, manufactured by Molecular Devices).
  • the absorbance of the well to which the test compound was added (absorbance in the group of the present invention) and the absorbance of the well in the solvent to which the test compound was not added (absorbance in the drug-free group) were measured there, and Malassethia was measured according to the following formula.

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Abstract

新規な抗菌剤の提供であり、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩を非ヒト動物用抗菌剤として用いる。

Description

非ヒト動物用抗菌剤 関連出願の参照
　本特許出願は、２０２０年６月３日に出願された日本国特許出願２０２０－０９７１７０号に基づく優先権の主張を伴うものであり、かかる先の特許出願における全開示内容は、引用することにより本明細書の一部とされる。
　本開示は、非ヒト動物用抗菌剤に関する。
　マラセチア属菌は動物の皮膚に常在する担子菌系の酵母であり、脂質を栄養源として増殖することから、皮脂の多い部分に定着し、癜風、脂漏性皮膚炎、毛包炎、アトピー性皮膚炎や尋常性乾癬等の皮膚疾患の原因となることが知られている。
　従来のマラセチア属菌由来の皮膚疾患に対する治療剤としては、二硫化セレン、2-メルカプトピリジンN-オキシド亜鉛、ピロクトンオラミン、ミコナゾール硝酸塩やケトコナゾール等のイミダゾール系化合物やイトラコナゾールやフルコナゾール等のトリアゾール系化合物が挙げられる。
　通常、皮膚常在菌は皮膚の雑菌の繁殖に伴う頭皮臭を防止する効果や、皮脂の適度な分解により弱酸性状態を保つ効果など、いわゆるバリア効果を持っているが、従来の動物用治療剤は、病原菌だけでなく、皮膚常在菌まで殺菌するため、皮膚のバリア効果が破壊される懸念がある。また、二硫化セレンは経口毒性や脱毛、肌のかぶれ、衰弱、倦怠感、毛髪の変色等の副作用が、２－メルカプトピリジンＮ－オキシド亜鉛は硫黄臭や環境ホルモンの懸念が指摘されている。さらに、ミコナゾール硝酸塩等のイミダゾール系化合物やイトラコナゾール等のトリアゾール系化合物は菌類の脂質合成を阻害する作用を有するが、菌の細胞膜の生合成を阻害することによって抗菌活性が発現するという性質上、十分な効果が発現するまで時間を要し、長期間投与する必要がある。長期にわたって同じ薬剤を連続して投与すれば、耐性菌の発生リスクが格段に上がることが知られている。
　上記のように、脂質合成阻害剤は、薬剤を投与しても、即効的に抗菌活性が発現するわけではないため、抗菌活性発現に即効性が求められるような投与方法、例えば、医療用シャンプーによる動物皮膚疾患の予防又は治療には適していない。そこで、安全性が高く、従来の治療剤とは異なる作用機構を有し、かつ抗菌活性が即効的に発揮される動物用治療剤の開発が求められていた。
　例えば、非特許文献１には、シアノイミダゾール系化合物である、シアゾファミドの作用機構が呼吸阻害であることが記載されている。
　特許文献１には、シアゾファミドを含むイミダゾール系化合物が有害生物防除剤として有用であることが記載され、特許文献２には、シアゾファミドを含むイミダゾール系化合物を有効成分として含有する防除剤が、寄生虫に由来する動物疾患、例えば、コクシジウムのような寄生虫に対して有用であることが記載されている。しかしながら、これら公報に化合物の抗菌活性や、マラセチア属菌に由来する動物の皮膚疾患を抑制する方法は記載されていない。
特開平１－１３１１６３号公報 国際公開公報　WO　０１／１４３４１
Pesticide Biochemistry and Physiology, 2001, vol.71：107-115
　本開示者らは、後述する式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるシアノイミダゾール系化合物（以下、本開示の化合物ともいう）を新規な非ヒト動物用抗菌剤として使用しうることを見出した。
　したがって、本開示は、新規な非ヒト動物用抗菌剤を提供する。
　すなわち、本開示は、式（Ｉ）又は（II）で表される化合物又はその塩を含有する、非ヒト動物用抗菌剤を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、
　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、
　水素原子、
　ハロゲン原子、
　水酸基、
　ニトロ基、
　シアノ基、
　チオシアナート基、
　トリメチルシリル基、
　置換されてもよいアルキル基、
　置換されてもよいアルケニル基、
　置換されてもよいアルキニル基、
　置換されてもよいアルキルオキシ基、
　置換されてもよいアルケニルオキシ基、
　置換されてもよいアルキニルオキシ基、
　置換されてもよいアリール基、
　置換されてもよいアリールオキシ基、
　置換されてもよい５～６員の芳香族複素環基、
　－ＳＯｍＲ３
（Ｒ３は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよい５～６員の芳香族複素環基又は－ＮＲ４Ｒ５基（Ｒ４及びＲ５は、置換されてもよいアルキル基である）であり、ｍは０～２の整数である）、又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、
　Ｗ１は、酸素原子又は硫黄原子であり、
　Ｗ２は、酸素原子、硫黄原子又は－ＮＨ－であり、
　ｎは０～１の整数であり、
　Ｒ６は、置換されてもよいアルキル基又は置換されてもよいアリール基である）で表される基
であり；
　Ｘは、水素原子、水酸基又は－ＯＹであり；
　Ｙは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、
　Ｒ７は、置換されてもよいアルキル基、
　置換されてもよいアルキルオキシ基、
　置換されてもよいアルケニル基、
　置換されてもよいアルケニルオキシ基、
　置換されてもよいアリール基、
　置換されてもよいアリールオキシ基、
　置換されてもよい５～６員の芳香族複素環基、
　－ＮＲ８Ｒ９基（Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基又は置換されてもよいアルケニル基であるか、又は、互いに隣接している窒素原子とともに５～７員の飽和複素環を形成し、但し、Ｒ８及びＲ９が同時に水素原子である場合を除く）又は
　－ＣＲ１０Ｒ１１Ｒ１２基（Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基又は置換されてもよいアリール基である））である。］
　本開示によれば、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩を用いて、新規な非ヒト動物用抗菌剤を提供することができる。式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩は、マラセチア属菌をはじめとする真菌に対して優れた抗菌活性を即効的に発揮する上で有利に利用することができる。また、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩は、スタフィロコッカス属菌をはじめとする細菌に対しても優れた抗菌活性を即効的に発揮する上で有利に利用することができる。
発明の具体的説明
　本明細書において「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味し、好ましくはフッ素、塩素、臭素である。
　また、本明細書において、基又は基の一部としての「アルキル」、「アルケニル」、又は「アルキニル」という語はそれぞれ、特に定義されていない限り、基が直鎖状、分岐鎖状、環状あるいはそれらの組み合わせのアルキル、アルケニル又はアルキニルを意味する。また例えば、基又は基の一部としての「炭素数１～６のアルキル」という場合の「炭素数１～６」とは、該アルキル基の炭素数１～６個であることを意味する。
　また、本明細書において、アルキル基が「置換されてもよい」とは、アルキル基上の１又はそれ以上の水素原子が１又はそれ以上の置換基（同一又は異なっていてもよい）により置換されていてもよいことを意味する。置換基の最大数はアルキル上の置換可能な水素原子の数に依存して決定できることは当業者に明らかであろう。これらはアルキル基以外の官能基についても同様である。
　Ｒ１～Ｒ１２が表すアルキル基が直鎖状又は分岐鎖状である場合、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基の炭素数は、好ましくは１～１２であり、より好ましくは１～６であり、より一層好ましくは１～３である。直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基又はデシル基などが挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基又はイソプロピル基であり、より好ましくはメチル基又はエチル基である。
　Ｒ１～Ｒ１２が表すアルキル基が環状である場合、環状のアルキル基（シクロアルキル基）の炭素数は、好ましくは３～７であり、より好ましくは３～６である。シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基などが挙げられる。
　アルキル基は置換されていてもよく、置換基としては、ハロゲン原子；ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルオキシ基；ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルチオ基；ハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基; ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基で置換されたフェニル基；水酸基などが挙げられる。アルキル基が環状（シクロアルキル基）である場合、置換基として、前述のものに加えハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基が挙げられる。これら置換基の個数は、好ましくは０～５個、より好ましくは１又は２個である。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ７が表すアルキルオキシ基が直鎖状又は分岐鎖状である場合、アルキルオキシ基の炭素数は、好ましくは１～１２であり、より好ましくは１～６であり、より一層好ましくは１～３である。直鎖状又は分岐鎖状のアルキルオキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ－ブチルオキシ基、ｓｅｃ－ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基又はデシルオキシ基などが挙げられるが、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基又はイソプロピルオキシ基であり、より好ましくはメトキシ基又はエトキシ基である。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ７が表すアルキルオキシ基が環状である場合、環状のアルキルオキシ基（シクロアルキルオキシ基）の炭素数は、好ましくは３～７であり、より好ましくは３～６である。シクロアルキルオキシ基としては、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。
　上記アルキルオキシ基は置換されていてもよく、置換基としては、ハロゲン原子；ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルオキシ基；ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルチオ基；ハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基; ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基で置換されたフェニル基；水酸基などが挙げられる。アルキルオキシ基が環状（シクロアルキルオキシ基）である場合、置換基として、前述のものに加えハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基が挙げられる。これら置換基の個数は、好ましくは０～５個、より好ましくは１又は２個である。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が表すアルケニル基が直鎖状又は分岐鎖状である場合、直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基の炭素数は、好ましくは２～１２であり、より好ましくは２～６であり、より一層好ましくは２～４である。直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基としては、例えば、アリル基又はゲラニル基などが挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が表すアルケニル基が環状である場合、環状のアルケニル基（シクロアルケニル基）の炭素数は、好ましくは５～８であり、より好ましくは５～６である。シクロアルケニル基としては、例えば、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基又はシクロオクテニル基などが挙げられる。
　上記アルケニル基は置換されていてもよく、置換基としては、ハロゲン原子；ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルオキシ基；ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルチオ基；ハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基; ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基で置換されたフェニル基；水酸基などが挙げられる。アルケニル基が環状（シクロアルケニル基）である場合、置換基として、前述のものに加えハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基が挙げられる。これら置換基の個数は、好ましくは０～５個、より好ましくは１又は２個である。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ７が表すアルケニルオキシ基が直鎖状又は分岐鎖状である場合、直鎖状又は分岐鎖状のアルケニルオキシ基の炭素数は、好ましくは２～１２であり、より好ましくは２～６であり、より一層好ましくは２～４である。直鎖状又は分岐鎖状のアルケニルオキシ基としては、例えば、２－プロペニルオキシ基などが挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ７が表すアルケニルオキシ基が環状である場合、環状のアルケニルオキシ基（シクロアルケニルオキシ基）の炭素数は、好ましくは５～８であり、より好ましくは５～６である。シクロアルケニルオキシ基としては、例えば、シクロペンテニルオキシ基、シクロヘキセニルオキシ基又はシクロオクテニルオキシ基などが挙げられる。
　上記アルケニルオキシ基は置換されていてもよく、置換基としては、ハロゲン原子；ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルオキシ基；ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルチオ基；ハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基; ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基で置換されたフェニル基；水酸基などが挙げられる。アルケニルオキシ基が環状（シクロアルケニルオキシ基）である場合、置換基として、前述のものに加えハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基が挙げられる。これら置換基の個数は、好ましくは０～５個、より好ましくは１又は２個である。これら置換基の個数は、好ましくは０～５個、より好ましくは１又は２個である。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が表すアルキニル基が直鎖状又は分岐鎖状である場合、直鎖状又は分岐鎖状のアルキニル基の炭素数は、好ましくは２～１２であり、より好ましくは２～６であり、より一層好ましくは２～４である。直鎖状又は分岐鎖状のアルキニル基としては、例えば、２－プロピニル基などが挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が表すアルキニル基が環状である場合、環状のアルキニル基（シクロアルキニル基）の炭素数は、好ましくは６～１０である。シクロアルキニル基としては、例えば、シクロオクチニル基などが挙げられる。
　上記アルキニル基は置換されていてもよく、置換基としては、ハロゲン原子；ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルオキシ基；ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルチオ基；ハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基; ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基で置換されたフェニル基；水酸基などが挙げられる。アルキニル基が環状（シクロアルキニル基）である場合、置換基として、前述のものに加えハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基が挙げられる。これら置換基の個数は、好ましくは０～５個、より好ましくは１又は２個である。
　Ｒ１及びＲ２が表すアルキニルオキシ基が直鎖状又は分岐鎖状である場合、直鎖状又は分岐鎖状のアルキニルオキシ基の炭素数は、好ましくは２～１２であり、より好ましくは２～６であり、より一層好ましくは２～４である。直鎖状又は分岐鎖状のアルキニルオキシ基としては、例えば、２－プロピニルオキシ基などが挙げられる。
　Ｒ１及びＲ２が表すアルキニルオキシ基が環状である場合、環状のアルキニルオキシ基（シクロアルキニルオキシ基）の炭素数は、好ましくは６～１０である。シクロアルキニルオキシ基としては、例えば、シクロオクチニルオキシ基などが挙げられる。
　上記アルキニルオキシ基は置換されていてもよく、置換基としては、ハロゲン原子；ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルオキシ基；ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルチオ基；ハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基;ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基で置換されたフェニル基；水酸基などが挙げられる。アルキニルオキシ基が環状（シクロアルキニルオキシ基）である場合、置換基として、前述のものに加えハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基が挙げられる。これら置換基の個数は、好ましくは０～５個、より好ましくは１又は２個である。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が表すアリール基の炭素数は、好ましくは６～１４であり、より好ましくは６～１０である。アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などが挙げられるが、好ましくはフェニル基である。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が表すアリールオキシ基のアリール部分の炭素数は、好ましくは６～１４であり、より好ましくは６～１０である。アリールオキシ基としては、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基などが挙げられるが、好ましくはフェニルオキシ基である。
　上記アリール基又はアリールオキシ基は置換されてもよく、置換基としては、ハロゲン原子；ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基；ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルオキシ基；ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルチオ基；ハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基; ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基で置換されたフェニル基；水酸基などが挙げられる。これら置換基の個数は、好ましくは０～５個、より好ましくは１又は２個である。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ７が表す５～６員の芳香族複素環基は、好ましくは同一又は異なって、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１又は複数個有する芳香族複素環である。上記５～６員の芳香族複素環基におけるヘテロ原子の数は、好ましくは１～４個であり、より好ましくは１～３個であり、より一層好ましくは１又は２個である。上記５～６員の芳香族複素環基としては、例えば、チエニル基、フリル基、チアゾリル基又はピリジル基などが挙げられる。
　上記５～６員の芳香族複素環基は置換されてもよく、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基、アルキルオキシアルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルオキシ基、ハロゲン原子で置換されてもよいメチレンジオキシ基、－ＮＲ１３Ｒ１４基（Ｒ１３及びＲ１４は、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基又はアルカノイル基である）、－ＳＯｐＲ１５基（Ｒ１５は、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基であり、ｐは０～２の整数である）などが挙げられる。これら置換基の個数は、好ましくは０～５個、より好ましくは１又は２個である。なお、Ｒ１３～Ｒ１５に含まれるアルキル部分は、上述のＲ１～Ｒ１２におけるアルキル部分と同様のものであってもよい。
　Ｒ８及びＲ９基が互いに隣接している窒素原子と共に形成する５～７員の飽和複素環としては、好ましくは同一又は異なって、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１又は複数個有する飽和複素環である。上記５～７員の飽和複素環におけるヘテロ原子の数は、好ましくは１～４個であり、より好ましくは１～３個であり、より一層好ましくは１又は２個である。上記５～７員の飽和複素環としては、例えば、ピペリジン基、ピロリジン基、モルフォリン基又はチオモルフォリン基などが挙げられる。
　本開示の好ましい態様によれば、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、チオシアナート基、トリメチルシリル基、置換されてもよい直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよい直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよい直鎖状又は分岐鎖状のアルキニル基、置換されてもよい直鎖状又は分岐鎖状のアルキルオキシ基、置換されてもよいフェニルオキシ基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいナフチル基、置換されてもよい５～６員の芳香族複素環基、－ＳＯｍＲ３（Ｒ３は、置換されてもよい直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよい直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよい直鎖状又は分岐鎖状のアルキニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいピリジル基、－ＮＲ４Ｒ５基（Ｒ４及びＲ５は直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基である）であり、ｍは０～２の整数である）、又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 基（Ｗ１は酸素原子又は硫黄原子であり、Ｗ２は酸素原子、硫黄原子又は－ＮＨ－であり、ｎは０～１の整数であり、Ｒ６は置換されてもよい直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基又は置換されてもよいフェニル基である）である。
　また、本開示の別の好ましい態様によれば、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、
　ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基、
　ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルオキシ基で置換されたアルキル基、
　フェニル基で置換されたアルキル基、
　アルキル基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたフェニル基で置換されたアルキル基、
　ハロゲン原子で置換されてもよいアルケニル基、
　ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルオキシ基、
　ハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基、
　ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基で置換されたフェニル基、
　ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルオキシ基で置換されたフェニル基、
　ハロゲン原子で置換されてもよいチエニル基、
　ピリジル基、
　フリル基、
　－Ｓ(Ｏ)ｍＲ３基（Ｒ３は、フェニル基で置換されてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基、ハロゲン原子で置換されたアルキル基で置換されてもよいピリジル基、アルケニル基又は－ＮＲ４Ｒ５基（Ｒ４及びＲ５は、アルキル基である）であり、ｍは０～２の整数である）、又は
　－Ｃ(＝Ｏ)－(ＮＨ)ｎＲ６（Ｒ６はハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基、又はハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基であり、ｎは０～１の整数である）である。
　また、本開示の別の好ましい態様によれば、Ｒ１は、無置換のアルキル基、ハロゲン原子で置換されたアルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基で置換されたアルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよいアルケニル基、アルキルチオ基、無置換のフェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルオキシ基で置換されたフェニル基であり、Ｒ２がハロゲン原子である。
　また、本開示の別の好ましい態様によれば、Ｒ１は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｎ－ペンチル基、３－クロロ－ｎ－プロピル基、４－クロロ－ｎ－ブチル基、アリル基、エチルチオ基、フェニル基、２－クロロフェニル基、２－フルオロフェニル基、２－メチルフェニル基、３－メチルフェニル基、４－メチルフェニル基、２－クロロ－４－メチルフェニル基、３－クロロ－４－メチルフェニル基、４－クロロ－３－メチルフェニル基、ベンジル基又は２－フルオロベンジル基であり、Ｒ２は塩素原子又は臭素原子である。
　また、本開示のより好ましい態様によれば、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又は置換されてもよいフェニル基である。
　また、本開示のより好ましい態様によれば、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子であるか、あるいは、アルキル基及びハロゲン原子のうち少なくとも1つの基で置換されてもよいフェニル基である。
　また、本開示のより好ましい態様によれば、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子であるか、あるいは、炭素数１～６のアルキル基及びハロゲン原子のうち少なくとも１つの基で置換されてもよいフェニル基である。
　また、本開示のより一層好ましい態様によれば、Ｒ１及びＲ２は、互いに異なる基である。
　また、本開示のより好ましい態様によれば、Ｘは、水素原子、水酸基又は－ＯＹであり、好ましくは水素原子又は水酸基であり、より好ましくは水素原子である。
　本開示のより好ましい態様によれば、Ｙは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Ｒ７は、置換されてもよい直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいチエニル基、置換されてもよいフリル基、又は－ＮＲ８Ｒ９基（Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基又は置換されてもよいアルケニル基であるか、又は、互いに隣接している窒素原子とともに５～７員の飽和複素環を形成し、但し、Ｒ８及びＲ９が同時に水素原子である場合を除く）で表される基である。
　また、本開示の別の好ましい態様によれば、Ｒ７は、置換されてもよい直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、置換されてもよい直鎖状又は分岐鎖状のアルキルオキシ基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいフェニルオキシ基、－ＮＲ８Ｒ９基（Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基又は置換されてもよいアルケニル基であるか、又は、互いに隣接している窒素原子とともに５～７員の飽和複素環を形成し、但し、Ｒ８及びＲ９が同時に水素原子である場合を除く）、又は、－ＣＲ１０Ｒ１１Ｒ１２基である（Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基又は置換されてもよいフェニル基である）である。
　また、本開示の別の好ましい態様によれば、Ｒ７は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいアルキルオキシ基、置換されてもよいフェニルオキシ基又は－ＣＲ１０Ｒ１１Ｒ１２基（Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基又は置換されてもよいフェニル基である）である。
　また、本開示の特に好ましい態様によれば、式（Ｉ）又は（II）で表される化合物は、５－クロロ－４－（４－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、４－（４－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、
５－クロロ－４－（３－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、５－クロロ－４－（２－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、５－クロロ－４－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、
５－クロロ－４－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、
５－クロロ－４－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、
４－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、５－クロロ－１－ヒドロキシ－４－（４－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、及び
４－クロロ－１－ヒドロキシ－５－（４－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル
から選択されるものである。
　なお、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩は、特開平８－２８３２４３号公報及び特開平８－２２５５３９号公報などに記載された方法によって製造することができる。
　本開示の化合物は、単独で使用しても良いが、２種以上組み合わせて使用しても良い。
　好ましい態様によれば、本開示の化合物は、塩の形態であってもよい。上記塩は、好ましくは薬学的又は化粧的に許容される塩である。上記薬学的又は化粧的に許容される塩とは、医薬として使用することができる塩を示す。式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物では、酸性基又は塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができる。
　酸性塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基性塩の例として、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、並びにカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。
　本開示の化合物又はその塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本開示の化合物又はその塩は、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。
　本開示の化合物又はその塩は、そのまま薬剤として使用してもよいが、必要に応じて上記担体、有効成分、薬理成分、化粧成分等の他の追加成分を組み合わせて、常法により製剤化することができる。
　本開示の好ましい態様によれば、上記製剤において、本開示の化合物の含有量は、通常０．００００１～３０質量％であり、好ましくは０．０００１～１０質量％であり、より好ましくは０．００１～０．０５質量％である。
　本開示の好ましい態様によれば、上記製剤に使用される担体としては、好ましくは薬学的又は化粧的に許容される担体であり、例えば、賦形剤、皮膜剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、分散剤、乳化剤、防腐剤、安定化剤、酸化防止剤、着色剤、紫外線吸収剤、保湿剤、増粘剤、活性増強剤、香料、矯味剤、矯臭剤等の通常使用できる担体が挙げられる。
　また、他の追加成分としては、例えば、保湿剤、抗炎症剤、殺菌剤、抗菌剤、紫外線保護剤、細胞賦活剤、メークアップ成分等を使用してもよい。
　本開示の化合物又はその塩を含有する製剤は、医薬品、医薬部外品、動物薬又は化粧料として提供することができる。
　好ましい態様によれば、本開示の化合物又はその塩を含有する製剤の形態としては、例えば、クリーム、乳液、ローション、懸濁液、ジェル、パウダー、パック、シート、パッチ、スティック、ケーキ等、化粧料に使用できる任意の形態とすることができるが、特にこれらに限定されるものではない。
　また、上記製剤のより具体的な形態としては、皮膚炎等の治療の観点から、ローション、シャンプー、クリーム、乳液、軟膏、パッチ等の外用薬のほか、シャンプー、ボディシャンプー等の頭部又は身体用の洗浄剤、リンス、コンディショナー、トリートメント、ヘアパック、ヘアトニック、ヘアクリーム、及び頭部又は身体用のローション、クリーム、乳液等の頭部又は身体用の化粧料等が挙げられるが、特にこれらに限定されない。
　本開示の製剤は、経口投与されても非経口投与されてもよい。経口投与のための剤型としては、例えば、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤のような固形投与形態、ならびにエリキシル、シロップや懸濁剤のような液投与形態が挙げられる。非経口投与の剤型としては、注射、輸液、局所、外用剤、経皮、経粘膜、経鼻、経腸、吸入、坐剤、ボーラス、貼付剤等が挙げられる。当該製剤の好ましい形態は、外用散剤、リニメント剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、エアゾールスプレー剤、ポンプスプレー剤、テープ剤、パップ剤のような皮膚外用剤である。
　本開示の化合物又はその塩は、マラセチア属菌をはじめとする真菌に対する優れた抗菌活性を即時に発揮することができる。したがって、1つの態様によれば、本開示の製剤はマラセチア属菌に起因する症状又は疾患の改善のために用いられる。ここで、「改善」とは、確立された病態の治療だけでなく、将来確立される可能性のある病態を防止又は遅延させる予防をも含む。また、本開示における改善は、皮膚疾患の症状又は状態の好転、皮膚疾患の症状又は状態の悪化防止又は遅延、皮膚疾患の症状又は状態の進行の逆転、防止又は遅延させることも好ましくは含むものとする。
　本開示において、マラセチア属菌（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）とは、マラセチア科（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａｃｅａｅ）に属する真菌であり、例えば、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ　ｆｕｒｆｕｒ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ　ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ　ｇｌｏｂｏｓａ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ　ｏｂｔｕｓａ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ　ｒｅｓｔｒｉｃｔａ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ　ｓｙｍｐｏｄｉａｌｉｓ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ　ｓｌｏｏｆｆｉａｅ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ　ｄｅｒｍａｔｉｓ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ　ｙａｍａｔｏｅｎｓｉｓ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ　ｊａｐｏｎｉｃａ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ　ｎａｎａ等が挙げられる。
　本開示において、ミクロスポルム属菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）とは、アルスロデルマ科（Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａｔａｃｅａｅ）に属する真菌であり、例えば、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｃａｎｉｓ等が挙げられる。
　本開示において、アルスロデルマ属菌（Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａ）としては、アルスロデルマ科（Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａｔａｃｅａｅ）に属する真菌であり、例えば、Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａ　ｖａｎｂｒｅｕｓｅｇｈｅｍｉｉ等が挙げられる。
　好ましい態様によれば、マラセチア属菌に起因する症状又は疾患は、皮膚疾患である。かかるマラセチア属菌に由来する皮膚疾患としては、例えば、癜風、毛包炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、アレルギー性皮膚炎等が挙げられ、好ましくは、癜風、毛包炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、アレルギー性皮膚炎、イヌのマラセチア皮膚炎、アトピー性皮膚炎、マラセチア性外耳炎、ネコのマラセチア皮膚炎、マラセチア性外耳炎、ウマのマラセチア皮膚炎等が挙げられる。
　本開示の化合物又はその塩は、スタフィロコッカス属菌をはじめとする細菌に対しても優れた抗菌活性を即時に発揮することができる。したがって、1つの態様によれば、本開示の製剤はスタフィロコッカス属菌に起因する症状又は疾患の改善のために用いられる。ここでも、「改善」とは、確立された病態の治療だけでなく、将来確立される可能性のある病態を防止又は遅延させる予防をも含む。また、本開示における改善は、皮膚疾患の症状又は状態の好転、皮膚疾患の症状又は状態の悪化防止又は遅延、皮膚疾患の症状又は状態の進行の逆転、防止又は遅延させることも好ましくは含むものとする。
　本開示において、細菌としては、例えば、スタフィロコッカス属菌、ストレプトコッカス属菌、パスツレラ属菌、エスケリキア属菌、シュードモナス属菌、プロテウス属菌、クレブシエラ属菌等が挙げられる。
　本開示において、スタフィロコッカス属菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）とは、ブドウ球菌科（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）に属する細菌であり、例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｓｅｕｄｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｓｃｈｌｅｉｆｅｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｄｅｌｆｉｎｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｘｙｌｏｓｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ等が挙げられる。
　本開示において、ストレプトコッカス属菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）とは、レンサ球菌科（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）に属する細菌であり、例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｃａｎｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｒｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｓｕｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｄｉｓｇａｌａｃｔｉａｅ等が挙げられる。
　本開示において、パスツレラ属菌（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）とは、パスツレラ科（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｃｅａｅ）に属する細菌であり、例えば、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ　ｍｕｌｔｏｃｉｄａ等が挙げられる。
　本開示において、エスケリキア属菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）とは、エンテロバクター科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）に属する細菌であり、例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ等が挙げられる。
　本開示において、シュードモナス属菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｃｅａｅ）とは、シュードモナス科（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）に属する細菌であり、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ等が挙げられる。
　本開示において、プロテウス属菌（Ｐｒｏｔｅｕｓ）とは、エンテロバクター科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）に属する細菌であり、例えば、Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍｉｒａｂｉｌｉｓ等が挙げられる。
　本開示において、クレブシエラ属菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）とは、エンテロバクター科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）に属する細菌であり、例えば、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ等が挙げられる。
　好ましい態様によれば、細菌に起因する症状又は疾患は、皮膚疾患である。かかる細菌に由来する皮膚疾患としては、例えば、膿皮症および外耳炎が挙げられる。
　本開示の化合物又はその塩の投与対象は、マラセチア属菌等の真菌やスタフィロコッカス属菌等の細菌の殺菌の必要性等を勘案すれば、非ヒト動物であることが好ましい。より具体的な投与対象としては、マラセチア属菌等の真菌やスタフィロコッカス属菌等の細菌の増殖抑制や、マラセチア属菌等の真菌やスタフィロコッカス属菌等の細菌に由来する皮膚疾患の改善を必要とする動物が挙げられる。より具体的には、イヌ、ネコやウマ等の非ヒト動物に対して本開示の化合物又はその塩を投与することが好ましい。本開示の化合物又はその塩の投与部位は、特に限定されず、対象真菌の存在する皮膚等の組織や、器官、細胞であってもよい。
　本開示の化合物又はその塩は、抗真菌活性を生じるための有効量にて、それを必要とする対象に投与することにより、真菌の増殖抑制又は殺菌を実施することができる。したがって、本開示の別の態様によれば、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、対象における真菌の増殖抑制又は殺菌方法が提供される。好ましい別の態様によれば、上記真菌はマラセチア属菌である。好ましい別の態様によれば、上記真菌はＭａｌａｓｓｅｚｉａ　ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓである。また、本開示の別の好ましい態様によれば、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、マラセチア属菌に起因する症状又は疾患の改善方法が提供される。また、本開示の別の好ましい態様によれば、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物の有効量を、それを必要とするイヌ、ネコやウマ等の非ヒト動物に投与することを含んでなる、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ　ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓに起因する症状又は疾患の改善方法が提供される。
　本開示の化合物又はその塩は、抗細菌活性を生じるための有効量にて、それを必要とする対象に投与することにより、細菌の増殖抑制又は殺菌を実施することができる。したがって、本開示の別の態様によれば、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、対象における細菌の増殖抑制又は殺菌方法が提供される。好ましい別の態様によれば、上記細菌はスタフィロコッカス属菌である。好ましい別の態様によれば、上記細菌はＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｓｅｕｄｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓである。また、本開示の別の好ましい態様によれば、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、スタフィロコッカス属菌に起因する症状又は疾患の改善方法が提供される。また、本開示の別の好ましい態様によれば、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物の有効量を、それを必要とするイヌ、ネコやウマ等の非ヒト動物に投与することを含んでなる、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｓｅｕｄｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓに起因する症状又は疾患の改善方法が提供される。
　本開示の方法は、治療的な方法であってもよく、非治療的方法であってもよい。具体的には、美容目的での使用や、健康増進目的での非治療的使用であってよい。したがって、本開示の好ましい態様によれば上記方法は、医療行為、すなわち治療による個体への処置行為は含まない。
　本開示の化合物又はその塩の有効量は、投与対象の動物種、性別、年齢、体重、状態やその他の要因によって変動するが、対象となる菌の増殖を、対照の５０％以下、好ましくは４０％以下、より好ましくは３０％以下、さらに好ましくは２０％以下、さらにより好ましくは１０％以下にさせる量である。
　上記投与における、本開示の化合物の用量、投与経路、投与間隔は、投与対象の動物種、性別、年齢、体重、状態やその他の要因によって変動するので、一概に規定できない。例えば、イヌの患部に局所投与する場合、本開示の化合物の投与量は、体重１０ｋｇの成犬１頭あたり、１日あたりの用量としては通常０．００５～３５０ｍｇ／日であり、１週あたりの好ましい用量としては０．０１～１７５ｍｇ／週である。また、ネコの患部に局所投与する場合、本開示の化合物の投与量は、体重４ｋｇの成猫１頭あたり、１日あたりの用量としては通常０．００２～１４０ｍｇ／日であり、１週あたりの好ましい用量としては０．００４～７０ｍｇ／週である。
　また、本開示の別の態様によれば、抗真菌剤の製造における、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩の使用が提供される。また、本開示の別の好ましい態様によれば、マラセチア属菌に起因する症状又は疾患の改善のための製剤の製造における、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩の使用が提供される。また、本開示の別の好ましい態様によれば、上記症状又は疾患は、皮膚疾患である。また、本開示の別の好ましい態様によれば、上記症状又は疾患は、癜風、毛包炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、アトピー性皮膚炎又は外耳炎である。また、本開示の別の好ましい態様によれば、上記使用は、化粧的又は非治療的使用である。
　また、本開示の別の態様によれば、抗細菌剤の製造における、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩の使用が提供される。また、本開示の別の好ましい態様によれば、スタフィロコッカス属菌に起因する症状又は疾患の改善のための製剤の製造における、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩の使用が提供される。また、本開示の別の好ましい態様によれば、上記症状又は疾患は、皮膚疾患である。また、本開示の別の好ましい態様によれば、上記症状又は疾患は、膿皮症又は外耳炎である。また、本開示の別の好ましい態様によれば、上記使用は、化粧的又は非治療的使用である。
　また、本開示の別の態様によれば、抗真菌剤として使用するための、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩が提供される。また、本開示の別の好ましい態様によれば、マラセチア属菌に起因する症状又は疾患の改善のための、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩が提供される。また、本開示の別の好ましい態様によれば、上記症状又は疾患は、皮膚疾患である。また、本開示の別の好ましい態様によれば、上記症状又は疾患は、癜風、毛包炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、アトピー性皮膚炎又は外耳炎である。また、本開示の別の好ましい態様によれば、上記抗真菌剤は、動物薬である。
　また、本開示の別の態様によれば、抗細菌剤として使用するための、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩が提供される。また、本開示の別の好ましい態様によれば、スタフィロコッカス属菌に起因する症状又は疾患の改善のための、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩が提供される。また、本開示の別の好ましい態様によれば、上記症状又は疾患は、皮膚疾患である。また、本開示の別の好ましい態様によれば、上記症状又は疾患は、膿皮症又は外耳炎である。また、本開示の別の好ましい態様によれば、上記抗細菌剤は、動物薬である。
　また、本開示の一つの態様によれば、以下が提供される。
［１］式（Ｉ）又は（II）で表される化合物又はその塩を含有する、非ヒト動物用抗菌剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中、
　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、
　水素原子、
　ハロゲン原子、
　水酸基、
　ニトロ基、
　シアノ基、
　チオシアナート基、
　トリメチルシリル基、
　置換されてもよいアルキル基、
　置換されてもよいアルケニル基、
　置換されてもよいアルキニル基、
　置換されてもよいアルキルオキシ基、
　置換されてもよいアルケニルオキシ基、
　置換されてもよいアルキニルオキシ基、
　置換されてもよいアリール基、
　置換されてもよいアリールオキシ基、
　置換されてもよい５～６員の芳香族複素環基、
　－ＳＯｍＲ３
（式中、Ｒ３は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよい５～６員の芳香族複素環基又は－ＮＲ４Ｒ５基（式中、Ｒ４及びＲ５は、置換されてもよいアルキル基である）であり、ｍは０～２の整数である）、又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、
　Ｗ１は、酸素原子又は硫黄原子であり、
　Ｗ２は、酸素原子、硫黄原子又は－ＮＨ－であり、
　ｎは０～１の整数であり、
　Ｒ６は、置換されてもよいアルキル基又は置換されてもよいアリール基である）で表される基
であり；
　Ｘは、水素原子、水酸基又は－ＯＹであり；
　Ｙは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、
　Ｒ７は、置換されてもよいアルキル基、
　置換されてもよいアルキルオキシ基、
　置換されてもよいアルケニル基、
　置換されてもよいアルケニルオキシ基、
　置換されてもよいアリール基、
　置換されてもよいアリールオキシ基、
　置換されてもよい５～６員の芳香族複素環基、
　－ＮＲ８Ｒ９基（Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基又は置換されてもよいアルケニル基であるか、又は、互いに隣接している窒素原子と共に５～７員の飽和複素環を形成し、但し、Ｒ８及びＲ９が同時に水素原子である場合を除く）又は
　－ＣＲ１０Ｒ１１Ｒ１２基（式中、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基又は置換されてもよいアリール基である））である。］
［２］Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又は置換されてもよいフェニル基である、［１］に記載の抗菌剤。
［３］Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子であるか、あるいは、アルキル基及びハロゲン原子のうち少なくとも1つの基で置換されてもよいフェニル基である、［１］又は［２］に記載の抗菌剤。
［４］Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子であるか、あるいは、炭素数１～６のアルキル基及びハロゲン原子のうち少なくとも1つの基で置換されてもよいフェニル基である、［１］～［３］のいずれかに記載の抗菌剤。
［５］Ｒ１及びＲ２は、互いに異なる基である、［１］～［４］のいずれかに記載の抗菌剤。
［６］Ｘは、水素原子、水酸基又は－ＯＹであり；
　Ｙは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、Ｒ７は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいアルキルオキシ基、置換されてもよいフェニルオキシ基又は－ＣＲ１０Ｒ１１Ｒ１２基（式中、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基又は置換されてもよいフェニル基である）で表される基である、［１］～［５］のいずれかに記載の抗菌剤。
［７］Ｘは、水素原子又は水酸基である、［１］～［６］のいずれかに記載の抗菌剤。
［８］前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物は、
　５－クロロ－４－（４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル、
　４－（４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル、
　５－クロロ－４－（３－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル、
　５－クロロ－４－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル、
　５－クロロ－４－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル、
　５－クロロ－４－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル、
　５－クロロ－４－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル、
　４－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル、
　５－クロロ－１－ヒドロキシ－４－（４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル、及び
　４－クロロ－１－ヒドロキシ－５－（４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル
から選択されるものである、［１］～［７］のいずれかに記載の抗菌剤。
［９］前記菌が真菌である、［１］～［８］のいずれかに記載の抗菌剤。
［１０］前記真菌がマラセチア属菌、ミクロスポルム属菌およびアルスロデルマ属菌から選ばれる少なくとも一つである、［９］に記載の抗菌剤。
［１１］マラセチア属菌、ミクロスポルム属菌およびアルスロデルマ属菌から選ばれる少なくとも一つに起因する症状又は疾患の改善のための、［９］又は［１０］に記載の抗菌剤。
［１２］前記症状又は疾患が、皮膚疾患である、［１１］に記載の抗菌剤。
［１３］前記症状又は疾患が、癜風、毛包炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、アトピー性皮膚炎、皮膚糸状菌症又は外耳炎である、［１１］又は［１２］に記載の抗菌剤。
［１４］前記菌が細菌である、［１］～［８］のいずれかに記載の抗菌剤。
［１５］前記細菌がスタフィロコッカス属菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、ストレプトコッカス属菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、パスツレラ属菌（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、エスケリキア属菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、シュードモナス属菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｃｅａｅ）、プロテウス属菌（Ｐｒｏｔｅｕｓ）およびクレブシエラ属菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）から選ばれる少なくとも一つである、［１４］に記載の抗菌剤。
［１６］スタフィロコッカス属菌、ストレプトコッカス属菌、パスツレラ属菌、エスケリキア属菌、シュードモナス属菌、プロテウス属菌およびクレブシエラ属菌から選ばれる少なくとも一つに起因する症状又は疾患の改善のための、［１４］又は［１５］に記載の抗菌剤。
［１７］前記症状又は疾患が、皮膚疾患である、［１６］に記載の抗菌剤。
［１８］前記症状又は疾患が、膿皮症又は外耳炎である、［１６］又は［１７］に記載の抗菌剤。
［１９］前記非ヒト動物が、イヌ、ネコ又はウマである、［１］～［１８］のいずれかに記載の抗菌剤。
　次に本開示に係わる試験例を記載するが、これらは本開示を限定するものではない。
製造例１：５－クロロ－４－（４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．１）
　特開平８－２２５５３９号の実施例１～５に記載の方法に準じて５－クロロ－４－（４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．１）を製造した（ＣＡＳ番号：１２０１１８－１４－１）。
製造例２：４－（４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．２）
　製造目的物に対応する原料化合物を用いること以外、特開平８－２２５５３９号の記載と同様の手法に準じて化合物Ｎｏ．２を製造した（ＣＡＳ番号：１２０１１８－１０－７）。
　ＭＳ：１８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３：５－クロロ－４－（３－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．３）
　製造目的物に対応する原料化合物を用いること以外、特開平８－２２５５３９号の記載と同様の手法に準じて化合物Ｎｏ．３を製造した（ＣＡＳ番号：１２０１１８－１８－５）。
　ＭＳ：２１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４：５－クロロ－４－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．４）
　製造目的物に対応する原料化合物を用いること以外、特開平８－２２５５３９号の記載と同様の手法に準じて化合物Ｎｏ．４を製造した。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．４５－７．３１（ｍ，４Ｈ），３．４５－３．２８（ｂｒ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）
　ＭＳ：２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例５：５－クロロ－４－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．５）
　製造目的物に対応する原料化合物を用いること以外、特開平８－２２５５３９号の記載と同様の手法に準じて化合物Ｎｏ．５を製造した（ＣＡＳ番号：２１６７０６４－６９－７）。
　ＭＳ：２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例６：５－クロロ－４－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．６）
　製造目的物に対応する原料化合物を用いること以外、特開平８－２２５５３９号の記載と同様の手法に準じて化合物Ｎｏ．６を製造した（ＣＡＳ番号：１２０１１８－８２－３）。
　ＭＳ：２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例７：５－クロロ－４－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．７）
　製造目的物に対応する原料化合物を用いること以外、特開平８－２２５５３９号の記載と同様の手法に準じて化合物Ｎｏ．７を製造した。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５８（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．００（ｂｒ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）
　ＭＳ：２５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例８：４－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．８）
　製造目的物に対応する原料化合物を用いること以外、特開平８－２２５５３９号の記載と同様の手法に準じて化合物Ｎｏ．８を製造した。
　１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１０－７．９３（ｂｒ，１Ｈ），７．９３－７．７７（ｂｒ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．３２（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）
　ＭＳ：２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例９：５－クロロ－１－ヒドロキシ－４－（４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．９）
　製造目的物に対応する原料化合物を用いること以外、特開平８－２２５５３９号の記載と同様の手法に準じて化合物Ｎｏ．９を製造した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．４５－３．１５（ｂｒ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ：２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１０：４－クロロ－１－ヒドロキシ－５－（４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．１０）
　製造目的物に対応する原料化合物を用いること以外、特開平８－２２５５３９号の記載と同様の手法に準じて化合物Ｎｏ．１０を製造した（ＣＡＳ番号：１７７７６２－７０－８）。
　ＭＳ：２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
試験例１
抗菌活性試験
　供試菌株：Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ（ＩＦＭ５６５２８株千葉大学分譲株）
　Ｔｗｅｅｎ４０（ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミタート：関東化学株式会社製）を０．５％添加したサブロー培地（ペプトン１％、デキストリン４％、寒天１．５％）で５～７日間培養したマラセチア菌（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ）を生理食塩水に懸濁させ、吸光度５５０ｎｍで０．２５になるように調製した。そこへＤＭＳＯに溶解した試験化合物を最終濃度５００ｐｐｍとなるように加え、１分後、シリンジに懸濁液１０μＬと生理食塩水１０ｍＬとを入れて撹拌し、３７ｍｍクオリティモニター（Ｐａｌｌ社製）につないで、ろ過洗浄した。そのまま、メンブレンフィルターにＴｗｅｅｎ８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート：関東化学株式会社製）を１％添加したサブロー培地を浸透させ、３２℃で７２時間培養し、そこに形成されたコロニー数（本発明区のコロニー数）と試験化合物を添加していない溶媒中のコロニー数（薬剤無処理区のコロニー数）を計測し、下記式に従いコロニー形成阻害率（％）を求めた。
　コロニー形成阻害率（％）＝［（薬剤無処理区のコロニー数－本発明区のコロニー数）／薬剤無処理区のコロニー数］×１００
　その結果、化合物Ｎｏ．１～１０はいずれもコロニー形成を１００％阻害した。化合物Ｎｏ．１～１０は、マラセチア菌に対して即効的に抗菌活性を発揮したことが確認された。
試験例２
各種マラセチア属菌に対する抗菌活性試験
　供試化合物：化合物Ｎｏ．１（最終濃度５００ｐｐｍ）
　供試菌株：Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ（ＩＦＭ５６５２８株）、Ｍ．ｆｕｒｆｕｒ（ＩＭＦ５５９５１株）、Ｍ．ｓｙｍｐｏｄｉａｌｉｓ（ＩＭＦ４８５８８株）、Ｍ．ｇｌｏｂｏｓａ（ＩＭＦ５１９４６株）、Ｍ．ｒｅｓｔｒｉｃｔａ（ＩＭＦ５５９９２株）
　試験例１と同様の手法により供試菌株に対するコロニー形成阻害率を求めた。試験結果は第１表に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
試験例３：マラセチア性外耳炎効果試験（イヌ）
　供試品種：ビーグル（１９～２０ヶ月齢）
　供試菌株：Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ（ATCC14522株）
　サブロー寒天培地で前培養した（７日間、３０℃）マラセチア菌のコロニーを滅菌済み生理食塩水に懸濁させ（菌濃度１．０×１０６個／ｍＬ）、供試動物の両耳に０．１ｍＬ接種した。接種７日後、試験化合物の濃度を５００ｐｐｍに調製した薬液（滅菌済み生理食塩水、５％ＤＭＳＯ添加）５ｍＬを両耳に充填し、１分後、滅菌済み生理食塩水で十分に洗浄した。薬液処理７日後に、検体の耳の状態を、発赤、耳垢、掻痒感、皮疹の４項目について観察し、それぞれ症状が認められた場合を１、認められなかった場合を０としてスコア化し、症状の改善率を求めた。結果を第２表に示す。
　併せて、検体の耳内部に存在するマラセチア菌数についても以下の方法で調査した。
　耳道表面を綿棒で３回掻き取って菌を採取し、採取した菌は、綿棒ごとＴｗｅｅｎ８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート：関東化学株式会社製）を１％v/v添加したＰＢＳ（１０００ｍＬ中に塩化ナトリウム８ｇ、リン酸水素二ナトリウム２．９ｇ、塩化カリウム０．２ｇ、リン酸二水素カリウム０．２ｇ各相当含有）１ｍＬに懸濁させた。その懸濁液を、前記ＰＢＳで１０倍に階段希釈し、その０．１ｍＬをクロモアガーマラセチア／カンジダ培地（商品名；ペプトン、特殊酵素基質混合物、クロラムフェニコール、オリーブ油、寒天）に塗布し、３０℃で４日間培養した。その後、ピンク～紫色を呈したコロニーを計数し、菌数スコアを算出し、改善率を求めた。結果を第３表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
試験例４：抗菌活性試験
供試化合物：化合物Ｎｏ．１
供試菌株：Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ（ＴＩＭＭ２００８０株）
　菌株を、シクロヘキシミド５００μｇ／ｍＬ及びクロラムフェニコール５０μｇ／ｍＬ含有サブロー培地で２８℃、８日間培養後、Ｔｗｅｅｎ８０含有（０．０５％（ｖ／ｖ））生理食塩水で胞子を採取、セルストレーナー（φ４０μｍ）でろ過し、ろ液から胞子を遠心分離（３５００ｒｐｍ、５分）にて回収し、生理食塩水で２回洗浄後、胞子懸濁液を調製した（１×１０７個／ｍＬ）。ＤＭＳＯに溶解した化合物Ｎｏ．１を種々の濃度となるように加えたサブロー培地に胞子懸濁液を１０μＬ接種した。２８℃で７２時間培養後、菌の発育量を調査し、最小発育阻止濃度を求めた。
　その結果、化合物Ｎｏ．１の最小発育阻止濃度は１０ｐｐｍであった。
試験例５：抗菌活性試験
供試化合物：化合物Ｎｏ．６
供試菌株：Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ（ＮＢＲＣ７８６３）
　菌株をサブロー培地で培養後、Ｔｗｅｅｎ８０含有（１％（Ｖ／Ｖ））ＰＢＳで懸濁し、セルストレーナー（φ４０μｍ）でろ過し、ろ液から胞子を遠心分離（３５００ｒｐｍ、５分）にて回収し、生理食塩水で２回洗浄後、胞子懸濁液を調製した（１×１０６個／ｍＬ）。ＤＭＳＯに溶解した化合物Ｎｏ．６を種々の濃度となるように加えたサブロー培地に胞子懸濁液を５０μＬ接種した。２５℃で１２０時間培養後、菌の発育の有無を調査し、最小発育阻止濃度を求めた。
　その結果、化合物Ｎｏ．６の最小発育阻止濃度は１２５ｐｐｍであった。
試験例６：抗菌活性試験
供試化合物：化合物Ｎｏ．６
供試菌株：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｐｓｅｕｄｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ（ＪＣＭ　１７５７１）
　Ｌｕｒｉａ Ｂｒｏｔｈ　（ＬＢ）寒天培地プレート（ペプトン、酵母抽出物、塩化ナトリウム、寒天、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で２４時間培養したブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｐｓｅｕｄｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）を生理食塩水に懸濁させ、吸光度６００ｎｍで０．０２５になるように調製した。そこへＤＭＳＯに溶解した試験化合物を最終濃度２００、１００、５０、２５ｐｐｍとなるように加え、１分後、シリンジに懸濁液１０μＬと生理食塩水１０ｍＬとを入れて撹拌し、３７ｍｍクオリティモニター（Ｐａｌｌ社製）につないで、ろ過し、生理食塩水１０ｍＬで２回洗浄した。そのまま、メンブレンフィルターにＬＢ培地を浸透させ、３０℃で７２時間培養し、コロニーの発育の有無を調査し、最小殺菌濃度（ＭＢＣ１００）を求めた。その結果を第４表に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
試験例７：抗真菌活性試験
供試化合物：化合物Ｎｏ．６
供試菌株：Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ（ＩＦＭ６３６２７）
　試験例５の方法を一部変更して抗真菌活性を検討した。１／１０サブロー培地でＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓを３２℃で１６８時間培養し、胞子を形成させた後、生理食塩液（大塚生食注；１０００ｍＬ中に塩化ナトリウム９ｇ相当含有）１０ｍＬを直接培地上に加え、ディスポループ（１型（１μＬ））を用いて表面を擦り、菌糸を含む胞子懸濁液を回収した。菌糸を含む胞子懸濁液をセルストレーナー（φ４０μｍ）でろ過した。ろ液から胞子を遠心分離（３５００ｒｐｍ、５分）にて回収し、生理食塩水で２回洗浄後、胞子懸濁液を調製した（１×１０７個／ｍＬ）。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物を所定の濃度となるように加えたサブロー培地に、前記胞子懸濁液を１０μＬ接種した。Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓは３２℃で７２時間培養後、コロニーの発育の有無を調査し、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ１００）を求めた。その結果を第５表に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
試験例８：抗真菌活性試験
供試化合物：化合物Ｎｏ．６
供試菌株：Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ（ＩＦＭ６３６２７）
　１／１０サブロー培地でＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓを３２℃で１６８時間培養し、胞子を形成させた後、生理食塩液（大塚生食注；１０００ｍＬ中に塩化ナトリウム９ｇ相当含有）１０ｍＬを直接培地上に加え、ディスポループ（１型（１μＬ））を用いて表面を擦り、菌糸を含む胞子懸濁液を回収した。菌糸を含む胞子懸濁液をセルストレーナー（φ４０μｍ）でろ過した。ろ液から胞子を遠心分離（３５００ｒｐｍ、５分）にて回収し、生理食塩水で２回洗浄後、胞子懸濁液を調製した（１×１０７個／ｍＬ）。ＤＭＳＯに溶解した化合物Ｎｏ．６を所定の濃度となるように加えた９０μＬ生理食塩液に、前記胞子懸濁液を１０μＬ接種した。所定の時間が経過する毎に胞子を含む被検液を１０μＬ採取し、遠心分離（３５００ｒｐｍ、５分）にて胞子を回収し、生理食塩水で２回洗浄後、１０μＬ胞子懸濁液を調製した。１０μＬ胞子懸濁液をサブロー培地にスポットし、３２℃で７２時間培養後、コロニーの発育の有無を調査し、最小殺真菌濃度（ＭＦＣ１００）を求めた。その結果を第６表に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
試験例９：抗真菌活性試験
供試化合物：化合物Ｎｏ．１
供試菌株：Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａ ｖａｎｂｒｅｕｓｅｇｈｅｍｉｉ（ＴＩＭＭ２７８９）
　菌株を、シクロヘキシミド５００μｇ／ｍＬ及びクロラムフェニコール５０μｇ／ｍＬ含有サブロー培地で２８℃、８日間培養後、Ｔｗｅｅｎ８０含有（０．０５％（ｖ／ｖ））生理食塩水で胞子を採取、セルストレーナー（φ４０μｍ）でろ過し、ろ液から胞子を遠心分離（３５００ｒｐｍ、５分）にて回収し、生理食塩水で２回洗浄後、胞子懸濁液を調製した（１×１０７個／ｍＬ）。ＤＭＳＯに溶解した化合物Ｎｏ．１を種々の濃度となるように加えたサブロー培地に胞子懸濁液を１０μＬ接種した。２８℃で７２時間培養後、菌の発育量を調査し、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ１００）を求めた。その結果を第７表に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
試験例１０－１：抗真菌活性試験
供試化合物：化合物Ｎｏ．６
供試菌株：Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ（ＩＦＭ５６５２８）
　サブロー培地（ペプトン１％、デキストリン４％、寒天１．５％）で５～７日間培養したマラセチア菌（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ）を生理食塩水に懸濁させ、吸光度６００ｎｍで０．０２５になるように調製した。そこへＤＭＳＯに溶解した試験化合物を最終濃度７０、６５、６４、６０、５５、４５、４０、３５、３２、２０、１８、８ｐｐｍとなるように加え、１分後、シリンジに懸濁液１０μＬと生理食塩水１０ｍＬとを入れて撹拌し、３７ｍｍクオリティモニター（Ｐａｌｌ社製）につないで、ろ過洗浄した。そのまま、メンブレンフィルターにサブロー培地を浸透させ、３２℃で７２時間培養し、コロニーの発育の有無を調査し、コロニーの発育が無い濃度を最小殺真菌濃度（ＭＦＣ１００）として求めた。コロニーの発育が有った場合、そこに形成されたコロニー数（本発明区のコロニー数）と試験化合物を添加していない溶媒中のコロニー数（薬剤無処理区のコロニー数）を計測し、下記式に従いコロニー形成阻害率（％）を求め、コロニー形成阻害率９０％を示す濃度を９０％殺真菌濃度（ＭＦＣ９０）、コロニー形成阻害率５０％を示す濃度を半数殺真菌濃度（ＭＦＣ５０）として求めた。その結果を第８表に示した。
　コロニー形成阻害率（％）＝［（薬剤無処理区のコロニー数－本発明区のコロニー数）／薬剤無処理区のコロニー数］×１００
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
試験例１０－２抗真菌活性試験
供試化合物：化合物Ｎｏ．１
供試菌株：Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ（ＩＦＭ５６５２８）
　サブロー培地（ペプトン１％、デキストリン４％、寒天１．５％）で５～７日間培養したマラセチア菌（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ）を生理食塩水に懸濁させ、吸光度６００ｎｍで０．０２５になるように調製した。そこへＤＭＳＯに溶解した試験化合物を最終濃度５００、２５０、２００、１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２５、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６４ｐｐｍとなるように加え、１分後、シリンジに懸濁液１０μＬと生理食塩水１０ｍＬとを入れて撹拌し、３７ｍｍクオリティモニター（Ｐａｌｌ社製）につないで、ろ過洗浄した。そのまま、メンブレンフィルターにサブロー培地を浸透させ、３２℃で７２時間培養し、コロニーの発育の有無を調査し、コロニーの発育が無い濃度を最小殺真菌濃度（ＭＦＣ１００）として求めた。コロニーの発育が有った場合、そこに形成されたコロニー数（本発明区のコロニー数）と試験化合物を添加していない溶媒中のコロニー数（薬剤無処理区のコロニー数）を計測し、下記式に従いコロニー形成阻害率（％）を求め、コロニー形成阻害率９０％を示す濃度を９０％殺真菌濃度（ＭＦＣ９０）、コロニー形成阻害率５０％を示す濃度を半数殺真菌濃度（ＭＦＣ５０）として求めた。その結果を第９表に示した。
　コロニー形成阻害率（％）＝［（薬剤無処理区のコロニー数－本発明区のコロニー数）／薬剤無処理区のコロニー数］×１００
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
試験例１１：抗真菌活性試験
供試化合物：化合物Ｎｏ．１、化合物Ｎｏ．６
供試菌株：Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ（ＩＦＭ５６５２８）
　サブローデキストロース培地（ペプトン１％、デキストロース４％）で５～７日間培養したマラセチア菌（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ）を生理食塩水に懸濁させ、吸光度６００ｎｍで０．００２５になるようにマラセチア菌懸濁液を調製した。９６穴プレートにマラセチア菌懸濁液１９０μＬずつ入れて、そこへＤＭＳＯに溶解した試験化合物１０μＬを最終濃度５００、２５０、１２５、６２．５、３１．２５、１６、８、４、２、１、０．５ｐｐｍとなるように加え、３２℃で７２時間培養した。培養後に、ＷＳＴ－８（生細胞数測定試薬、ナカライテスク社製）を２０μＬずつ添加して、３２℃で５時間保温し、発色させた。マイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ　Ｍ２、モレキュラーデバイス社製）を用いて４５０ｎmの吸光度を測定した。そこに、試験化合物が添加されたウェルの吸光度（本発明区の吸光度）と試験化合物を添加していない溶媒中のウェルの吸光度（薬剤無処理区の吸光度）を計測し、下記式に従い、マラセチア菌の生存率（％）を求め、生存率が０％になる薬剤濃度を最小発育阻止濃度（ＭＩＣ１００）とした。また生存率が５０％になる薬剤濃度を半数発育阻止濃度（ＭＩＣ５０）とした。その結果を第１０表に示した。
　マラセチア菌の生存率（％）＝［（薬剤無処理区の吸光度－本発明区の吸光度）／薬剤無処理区の吸光度］×１００
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023

Claims (19)

  1. 　式（Ｉ）又は（II）で表される化合物又はその塩を含有する、非ヒト動物用抗菌剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、
    　水素原子、
    　ハロゲン原子、
    　水酸基、
    　ニトロ基、
    　シアノ基、
    　チオシアナート基、
    　トリメチルシリル基、
    　置換されてもよいアルキル基、
    　置換されてもよいアルケニル基、
    　置換されてもよいアルキニル基、
    　置換されてもよいアルキルオキシ基、
    　置換されてもよいアルケニルオキシ基、
    　置換されてもよいアルキニルオキシ基、
    　置換されてもよいアリール基、
    　置換されてもよいアリールオキシ基、
    　置換されてもよい５～６員の芳香族複素環基、
    　－ＳＯｍＲ３
    （式中、Ｒ３は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよい５～６員の芳香族複素環基又は－ＮＲ４Ｒ５基（式中、Ｒ４及びＲ５は、置換されてもよいアルキル基である）であり、ｍは０～２の整数である）、又は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、
    　Ｗ１は、酸素原子又は硫黄原子であり、
    　Ｗ２は、酸素原子、硫黄原子又は－ＮＨ－であり、
    　ｎは０～１の整数であり、
    　Ｒ６は、置換されてもよいアルキル基又は置換されてもよいアリール基である）で表される基
    であり；
    　Ｘは、水素原子、水酸基又は－ＯＹであり；
    　Ｙは、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、
    　Ｒ７は、置換されてもよいアルキル基、
    　置換されてもよいアルキルオキシ基、
    　置換されてもよいアルケニル基、
    　置換されてもよいアルケニルオキシ基、
    　置換されてもよいアリール基、
    　置換されてもよいアリールオキシ基、
    　置換されてもよい５～６員の芳香族複素環基、
    　－ＮＲ８Ｒ９基（式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基又は置換されてもよいアルケニル基であるか、又は、互いに隣接している窒素原子と共に５～７員の飽和複素環を形成し、但し、Ｒ８及びＲ９が同時に水素原子である場合を除く）又は
    　－ＣＲ１０Ｒ１１Ｒ１２基（式中、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基又は置換されてもよいアリール基である））である。］
  2. 　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又は置換されてもよいフェニル基である、請求項１に記載の抗菌剤。
  3. 　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子であるか、あるいは、アルキル基及びハロゲン原子のうち少なくとも1つの基で置換されてもよいフェニル基である、請求項１又は２に記載の抗菌剤。
  4. 　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子であるか、あるいは、炭素数１～６のアルキル基及びハロゲン原子のうち少なくとも1つの基で置換されてもよいフェニル基である、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗菌剤。
  5. 　Ｒ１及びＲ２は、互いに異なる基である、請求項１～４のいずれか一項に記載の抗菌剤。
  6. 　Ｘは、水素原子、水酸基又は－ＯＹであり；
    　Ｙは、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ７は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいアルキルオキシ基、置換されてもよいフェニルオキシ基又は－ＣＲ１０Ｒ１１Ｒ１２基（式中、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基又は置換されてもよいフェニル基である）で表される基である、請求項１～５のいずれか一項に記載の抗菌剤。
  7. 　Ｘは、水素原子又は水酸基である、請求項１～６のいずれか一項に記載の抗菌剤。
  8. 　前記式（Ｉ）又は（II）で表される化合物は、
    　５－クロロ－４－（４－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、
    　４－（４－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、
    　５－クロロ－４－（３－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、
    　５－クロロ－４－（２－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、
    　５－クロロ－４－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、
    　５－クロロ－４－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、
    　５－クロロ－４－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、
    　４－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、
    　５－クロロ－１－ヒドロキシ－４－（４－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、及び
    　４－クロロ－１－ヒドロキシ－５－（４－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル
    から選択されるものである、請求項１～７のいずれか一項に記載の抗菌剤。
  9. 　前記菌が真菌である、請求項１～８のいずれか一項に記載の抗菌剤。
  10. 　前記真菌がマラセチア属菌、ミクロスポルム属菌およびアルスロデルマ属菌から選ばれる少なくとも一つである、請求項９に記載の抗菌剤。
  11. 　マラセチア属菌、ミクロスポルム属菌およびアルスロデルマ属菌から選ばれる少なくとも一つに起因する症状又は疾患の改善のための、請求項９または１０に記載の抗菌剤。
  12. 　前記症状又は疾患が、皮膚疾患である、請求項１１に記載の抗菌剤。
  13. 　前記症状又は疾患が、癜風、毛包炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、アトピー性皮膚炎、皮膚糸状菌症又は外耳炎である、請求項１１又は１２に記載の抗菌剤。
  14. 　前記菌が細菌である、請求項１～８のいずれか一項に記載の抗菌剤。
  15. 　前記細菌がスタフィロコッカス属菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、ストレプトコッカス属菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、パスツレラ属菌（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、エスケリキア属菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、シュードモナス属菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｃｅａｅ）、プロテウス属菌（Ｐｒｏｔｅｕｓ）およびクレブシエラ属菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）から選ばれる少なくとも一つである、請求項１４に記載の抗菌剤。
  16. 　スタフィロコッカス属菌、ストレプトコッカス属菌、パスツレラ属菌、エスケリキア属菌、シュードモナス属菌、プロテウス属菌およびクレブシエラ属菌から選ばれる少なくとも一つに起因する症状又は疾患の改善のための、請求項１４又は１５に記載の抗菌剤。
  17. 　前記症状又は疾患が、皮膚疾患である、請求項１６に記載の抗菌剤。
  18. 　前記症状又は疾患が、膿皮症又は外耳炎である、請求項１６又は１７に記載の抗菌剤。
  19. 　前記非ヒト動物が、イヌ、ネコ又はウマである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の抗菌剤。
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