CN115768517B - 非人类动物用抗菌剂 - Google Patents

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Abstract

提供新型抗菌剂，将式(I)或(II)所示的化合物或其盐用作非人类动物用抗菌剂。

Description

非人类动物用抗菌剂
相关申请参考
本专利申请基于于2020年6月3日提出申请的日本专利申请2020-097170号主张优先权，上述在先的专利申请中的全部公开内容通过引用而作为本说明书的一部分。
技术领域
本公开文本涉及非人类动物用抗菌剂。
背景技术
已知马拉色菌属菌为常驻于动物的皮肤的担子菌系酵母，由于其以脂质作为营养源而进行增殖，因此定居于皮脂的许多部分，成为花斑癣、脂溢性皮炎、毛囊炎、特应性皮炎或寻常性银屑病等皮肤疾病的原因。
作为现有的针对起源于马拉色菌属菌的皮肤疾病的治疗剂，可举出二硫化硒、2-巯基吡啶-N-氧化锌、吡罗克酮乙醇胺盐、咪康唑硝酸盐或酮康唑等咪唑系化合物、伊曲康唑或氟康唑等三唑系化合物。
通常，皮肤常驻菌拥有防止皮肤的杂菌的繁殖所伴随的头皮异味的效果、通过适度分解皮脂而保持弱酸性状态的效果等所谓的屏障效果，但现有的动物用治疗剂不仅会杀死病原菌，甚至还会杀死皮肤常驻菌，因而会有破坏皮肤的屏障效果的担忧。另外，二硫化硒已被指出有经口毒性、脱毛、皮疹、衰弱、倦怠感、毛发变色等副作用，2-巯基吡啶-N-氧化锌已被指出有硫磺异味、环境激素的担忧。此外，虽然咪康唑硝酸盐等咪唑系化合物、伊曲康唑等三唑系化合物具有抑制菌类的脂质合成的作用，但在通过抑制菌的细胞膜的生物合成而表达抗菌活性的性质上，直至表达充分的效果为止需要时间，还需要长期施予。已知如果长期地连续施予相同的药剂，则耐药菌的产生风险会明显地上升。
如上所述，脂质合成抑制剂由于即使施予药剂也不会速效地表达抗菌活性，因而不适合于在抗菌活性表达上要求速效性的施予方法，例如利用医疗用洗发水预防或治疗动物皮肤疾病。因此，要求开发安全性较高、具有与现有的治疗剂不同的作用机制、并且速效地发挥抗菌活性的动物用治疗剂。
例如，非专利文献1中记载了为氰基咪唑系化合物的氰唑磺菌胺的作用机制为呼吸抑制。
专利文献1中记载了包含氰唑磺菌胺的咪唑系化合物作为有害生物防除剂是有用的，专利文献2中记载了含有包含氰唑磺菌胺的咪唑系化合物作为有效成分的防除剂对起源于寄生虫的动物疾病、例如球虫这样的寄生虫是有用的。然而，在这些公报中并未记载化合物的抗菌活性、抑制起源于马拉色菌属菌的动物的皮肤疾病的方法。
现有技术文献
专利文献1：日本特开平1-131163号公报
专利文献2：国际公开公报WO 01/14341
非专利文献1：Pesticide Biochemistry and Physiology,2001,vol.71：107-115
发明内容
本申请发明人发现，可将后述的式(I)或(II)所示的氰基咪唑系化合物(以下，也称为本公开文本的化合物)用作新型非人类动物用抗菌剂。
因此，本公开文本提供新型非人类动物用抗菌剂。
即，本公开文本提供含有式(I)或(II)所示的化合物或其盐的非人类动物用抗菌剂。
[化学式1]
[式中，
R1～R2各自独立地为
氢原子、
卤素原子、
羟基、
硝基、
氰基、
硫氰酸酯基、
三甲基甲硅烷基、
可被取代的烷基、
可被取代的烯基、
可被取代的炔基、
可被取代的烷氧基、
可被取代的烯氧基、
可被取代的炔氧基、
可被取代的芳基、
可被取代的芳氧基、
可被取代的5～6元芳香族杂环基、
-SOmR3
(R3为可被取代的烷基、可被取代的烯基、可被取代的炔基、可被取代的芳基、可被取代的5～6元芳香族杂环基或-NR4R5基(R4及R5为可被取代的烷基)，m为0～2的整数)、或
下式所示的基团：
[化学式2]
(式中，
W1为氧原子或硫原子，
W2为氧原子、硫原子或-NH-，
n为0～1的整数，
R6为可被取代的烷基或可被取代的芳基)；
X为氢原子、羟基或-OY；
Y为式：
[化学式3]
(式中，
R7为可被取代的烷基、
可被取代的烷氧基、
可被取代的烯基、
可被取代的烯氧基、
可被取代的芳基、
可被取代的芳氧基、
可被取代的5～6元芳香族杂环基、
-NR8R9基(R8及R9各自独立地为氢原子、可被取代的烷基或可被取代的烯基，或者与彼此邻接的氮原子共同形成5～7元饱和杂环，其中，不包括R8及R9同时为氢原子的情况)或
-CR10R11R12基(R10、R11及R12各自独立地为可被取代的烷基、可被取代的烯基或可被取代的芳基))。]
根据本公开文本，能够使用式(I)或(II)所示的化合物或其盐来提供新型非人类动物用抗菌剂。式(I)或(II)所示的化合物或其盐在对以马拉色菌属菌为首的真菌速效地发挥优异的抗菌活性上，可有利地进行利用。另外，式(I)或(II)所示的化合物或其盐在对以葡萄球菌属菌为首的细菌速效地发挥优异的抗菌活性上，可有利地进行利用。
具体实施方式
在本说明书中，“卤素”是指氟、氯、溴、碘，优选为氟、氯、溴。
另外，在本说明书中，除非特别定义，作为基团或基团的一部分的“烷基”、“烯基”或“炔基”这样的用语分别指基团为直链状、支链状、环状或它们的组合的烷基、烯基或炔基。另外，例如作为基团或基团的一部分的“碳原子数1～6的烷基”的情况下的“碳原子数1～6”是指该烷基的碳原子数为1～6个。
另外，在本说明书中，烷基“可被取代”是指，烷基上的1个或其以上的氢原子可被1个或其以上的取代基(可以相同也可以不同)所取代。对于本领域的技术人员显而易见的是，取代基的最大数量是依赖于烷基上的能够被取代的氢原子的数量而确定的。这些对于烷基之外的官能团也是同样的。
在R1～R12所表示的烷基为直链状或支链状的情况下，直链状或支链状烷基的碳原子数优选为1～12，更优选为1～6，进一步优选为1～3。作为直链状或支链状烷基，可举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、庚基、辛基、壬基或癸基等，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，更优选为甲基或乙基。
在R1～R12所表示的烷基为环状的情况下，环状的烷基(环烷基)的碳原子数优选为3～7，更优选为3～6。作为环烷基，可举出例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
烷基也可以被取代，作为取代基，可举出卤素原子；可被卤素原子取代的烷氧基；可被卤素原子取代的烷硫基；可被卤素原子取代的苯基；被可经卤素原子取代的烷基取代的苯基；羟基；等等。在烷基为环状(环烷基)的情况下，作为取代基，除了上述以外，还可以举出可被卤素原子取代的烷基。这些取代基的个数优选为0～5个，更优选为1或2个。
在R1、R2及R7所表示的烷氧基为直链状或支链状的情况下，烷氧基的碳原子数优选为1～12，更优选为1～6，进一步优选为1～3。作为直链状或支链状的烷氧基，可举出例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基或癸氧基等，优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，更优选为甲氧基或乙氧基。
在R1、R2及R7所表示的烷氧基为环状的情况下，环状的烷氧基(环烷氧基)的碳原子数优选为3～7，更优选为3～6。作为环烷氧基，可举出例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基等。
上述烷氧基也可以被取代，作为取代基，可举出卤素原子；可被卤素原子取代的烷氧基；可被卤素原子取代的烷硫基；可被卤素原子取代的苯基；被可经卤素原子取代的烷基取代的苯基；羟基；等等。在烷氧基为环状(环烷氧基)的情况下，作为取代基，除了上述以外，还可以举出可被卤素原子取代的烷基。这些取代基的个数优选为0～5个，更优选为1或2个。
在R1、R2、R3、R7、R10、R11及R12所表示的烯基为直链状或支链状的情况下，直链状或支链状的烯基的碳原子数优选为2～12，更优选为2～6，进一步优选为2～4。作为直链状或支链状的烯基，可举出例如烯丙基或香叶基等。
在R1、R2、R3、R7、R10、R11及R12所表示的烯基为环状的情况下，环状的烯基(环烯基)的碳原子数优选为5～8，更优选为5～6。作为环烯基，可举出例如环戊烯基、环己烯基或环辛烯基等。
上述烯基也可以被取代，作为取代基，可举出卤素原子；可被卤素原子取代的烷氧基；可被卤素原子取代的烷硫基；可被卤素原子取代的苯基；被可经卤素原子取代的烷基取代的苯基；羟基；等等。在烯基为环状(环烯基)的情况下，作为取代基，除了上述以外，还可以举出可被卤素原子取代的烷基。这些取代基的个数优选为0～5个，更优选为1或2个。
在R1、R2及R7所表示的烯氧基为直链状或支链状的情况下，直链状或支链状的烯氧基的碳原子数优选为2～12，更优选为2～6，进一步优选为2～4。作为直链状或支链状的烯氧基，可举出例如2-丙烯氧基等。
在R1、R2及R7所表示的烯氧基为环状的情况下，环状的烯氧基(环烯氧基)的碳原子数优选为5～8，更优选为5～6。作为环烯氧基，可举出例如环戊烯氧基、环己烯氧基或环辛烯氧基等。
上述烯氧基也可以被取代，作为取代基，可举出卤素原子；可被卤素原子取代的烷氧基；可被卤素原子取代的烷硫基；可被卤素原子取代的苯基；被可经卤素原子取代的烷基取代的苯基；羟基；等等。在烯氧基为环状(环烯氧基)的情况下，作为取代基，除了上述以外，还可以举出可被卤素原子取代的烷基。这些取代基的个数优选为0～5个，更优选为1或2个。这些取代基的个数优选为0～5个，更优选为1或2个。
在R1、R2及R3所表示的炔基为直链状或支链状的情况下，直链状或支链状的炔基的碳原子数优选为2～12，更优选为2～6，进一步优选为2～4。作为直链状或支链状的炔基，可举出例如2-丙炔基等。
在R1、R2及R3所表示的炔基为环状的情况下，环状的炔基(环炔基)的碳原子数优选为6～10。作为环炔基，可举出例如环辛炔基等。
上述炔基也可以被取代，作为取代基，可举出卤素原子；可被卤素原子取代的烷氧基；可被卤素原子取代的烷硫基；可被卤素原子取代的苯基；被可经卤素原子取代的烷基取代的苯基；羟基；等等。在炔基为环状(环炔基)的情况下，作为取代基，除了上述以外，还可以举出可被卤素原子取代的烷基。这些取代基的个数优选为0～5个，更优选为1或2个。
在R1及R2所表示的炔氧基为直链状或支链状的情况下，直链状或支链状的炔氧基的碳原子数优选为2～12，更优选为2～6，进一步优选为2～4。作为直链状或支链状的炔氧基，可举出例如2-丙炔氧基等。
在R1及R2所表示的炔氧基为环状的情况下，环状的炔氧基(环炔氧基)的碳原子数优选为6～10。作为环炔氧基，可举出例如环辛炔氧基等。
上述炔氧基也可以被取代，作为取代基，可举出卤素原子；可被卤素原子取代的烷氧基；可被卤素原子取代的烷硫基；可被卤素原子取代的苯基；被可经卤素原子取代的烷基取代的苯基；羟基；等等。在炔氧基为环状(环炔氧基)的情况下，作为取代基，除了上述以外，还可以举出可被卤素原子取代的烷基。这些取代基的个数优选为0～5个，更优选为1或2个。
R1、R2、R3、R6、R7、R10、R11及R12所表示的芳基的碳原子数优选为6～14，更优选为6～10。作为芳基，可举出例如苯基、萘基等，优选为苯基。
R1、R2、R3、R6、R7、R10、R11及R12所表示的芳氧基的芳基部分的碳原子数优选为6～14，更优选为6～10。作为芳氧基，可举出苯氧基、萘氧基等，优选为苯氧基。
上述芳基或芳氧基也可以被取代，作为取代基，可举出卤素原子；可被卤素原子取代的烷基；可被卤素原子取代的烷氧基；可被卤素原子取代的烷硫基；可被卤素原子取代的苯基；被可经卤素原子取代的烷基取代的苯基；羟基；等等。这些取代基的个数优选为0～5个，更优选为1或2个。
R1、R2、R3及R7所表示的5～6元芳香族杂环基优选为具有1个或多个相同或不同的选自由氮、氧及硫组成的组中的杂原子的芳香族杂环。上述5～6元芳香族杂环基中的杂原子的数量优选为1～4个，更优选为1～3个，进一步优选为1或2个。作为上述5～6元芳香族杂环基，可举出例如噻吩基、呋喃基、噻唑基或吡啶基等。
上述5～6元芳香族杂环基也可以被取代，可举出卤素原子、硝基、氰基、可被卤素原子取代的烷基、烷氧基烷基、可被卤素原子取代的烷氧基、可被卤素原子取代的亚甲二氧基、-NR13R14基(R13及R14为氢原子、可被卤素原子取代的烷基或烷酰基)、-SOpR15基(R15为可被卤素原子取代的烷基，p为0～2的整数)等。这些取代基的个数优选为0～5个，更优选为1或2个。需要说明的是，R13～R15中所包含的烷基部分也可以与上述R1～R12中的烷基部分相同。
作为R8及R9基与彼此邻接的氮原子共同地形成的5～7元饱和杂环，优选为具有1或多个相同或不同的选自由氮、氧及硫组成的组中的杂原子的饱和杂环。上述5～7元饱和杂环中的杂原子的数量优选为1～4个，更优选为1～3个，进一步优选为1或2个。作为上述5～7元饱和杂环，可举出例如哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或硫代吗啉基等。
根据本公开文本的优选方式，R1及R2各自独立地为氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氰基、硫氰酸酯基、三甲基甲硅烷基、可被取代的直链状或支链状的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的直链状或支链状的烯基、可被取代的环烯基、可被取代的直链状或支链状的炔基、可被取代的直链状或支链状的烷氧基、可被取代的苯氧基、可被取代的苯基、可被取代的萘基、可被取代的5～6元芳香族杂环基、-SOmR3(R3为可被取代的直链状或支链状的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的直链状或支链状的烯基、可被取代的环烯基、可被取代的直链状或支链状的炔基、可被取代的芳基、可被取代的吡啶基、-NR4R5基(R4及R5为直链状或支链状的烷基)，m为0～2的整数)、或下式的基团：
[化学式4]
(W1为氧原子或硫原子，W2为氧原子、硫原子或-NH-，n为0～1的整数，R6为可被取代的直链状或支链状的烷基、或可被取代的苯基)。
另外，根据本公开文本的另一优选方式，R1及R2各自独立地为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、
可被卤素原子取代的烷基、
被可经卤素原子取代的烷氧基取代的烷基、
被苯基取代的烷基、
被经烷基、卤素原子或羟基取代的苯基取代的烷基、
可被卤素原子取代的烯基、
可被卤素原子取代的烷氧基、
可被卤素原子取代的苯基、
被可经卤素原子取代的烷基取代的苯基、
被可经卤素原子取代的烷氧基取代的苯基、
可被卤素原子取代的噻吩基、
吡啶基、
呋喃基、
-S(O)mR3基(R3为可被苯基取代的烷基、可被卤素原子取代的苯基、可被经卤素原子取代的烷基取代的吡啶基、烯基或-NR4R5基(R4及R5为烷基)，m为0～2的整数)、或
-C(＝O)-(NH)nR6(R6为可被卤素原子取代的烷基、或可被卤素原子取代的苯基，n为0～1的整数)。
另外，根据本公开文本的另一优选方式，R1为无取代的烷基、被卤素原子取代的烷基、被可经卤素原子取代的苯基取代的烷基、可被卤素原子取代的烯基、烷硫基、无取代的苯基、被卤素原子取代的苯基、被可经卤素原子取代的烷基取代的苯基、被可经卤素原子取代的烷氧基取代的苯基，R2为卤素原子。
另外，根据本公开文本的另一优选方式，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、3-氯正丙基、4-氯正丁基、烯丙基、乙硫基、苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、苄基或2-氟苄基，R2为氯原子或溴原子。
另外，根据本公开文本的更优选的方式，R1及R2各自独立地为氢原子、卤素原子或可被取代的苯基。
另外，根据本公开文本的更优选的方式，R1及R2各自独立地为氢原子或卤素原子，或者为可被烷基及卤素原子中的至少1个基团取代的苯基。
另外，根据本公开文本的更优选的方式，R1及R2各自独立地为氢原子或卤素原子，或者为可被碳原子数1～6的烷基及卤素原子中的至少1个基团取代的苯基。
另外，根据本公开文本的进一步优选的方式，R1及R2为彼此不同的基团。
另外，根据本公开文本的更优选的方式，X为氢原子、羟基或-OY，优选为氢原子或羟基，更优选为氢原子。
根据本公开文本的更优选的方式，Y为下式所示的基团：
[化学式5]
(式中，R7为可被取代的直链状或支链状的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的苯基、可被取代的噻吩基、可被取代的呋喃基、或-NR8R9基(R8及R9各自独立地为氢原子、可被取代的烷基或可被取代的烯基，或者与彼此邻接的氮原子共同形成5～7元饱和杂环，其中，不包括R8及R9同时为氢原子的情况)。
另外，根据本公开文本的另一优选方式，R7为可被取代的直链状或支链状的烷基、可被取代的直链状或支链状的烷氧基、可被取代的环烷基、可被取代的苯基、可被取代的苯氧基、-NR8R9基(R8及R9各自独立地为氢原子、可被取代的烷基或可被取代的烯基，或者与彼此邻接的氮原子共同形成5～7元饱和杂环，其中，不包括R8及R9同时为氢原子的情况)、或-CR10R11R12基(R10、R11及R12各自独立地为可被取代的烷基或可被取代的苯基)。
另外，根据本公开文本的另一优选方式，R7为可被取代的烷基、可被取代的苯基、可被取代的烷氧基、可被取代的苯氧基或-CR10R11R12基(R10、R11及R12各自独立地为可被取代的烷基或可被取代的苯基)。
另外，根据本公开文本的特别优选的方式，式(I)或(II)所示的化合物选自：
5-氯-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、
5-氯-4-(3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、5-氯-4-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、5-氯-4-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、
5-氯-4-(3-氯-4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、
5-氯-4-(4-氯-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、
4-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、5-氯-1-羟基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、及
4-氯-1-羟基-5-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈。
需要说明的是，式(I)或(II)所示的化合物或其盐能够按照日本特开平8-283243号公报及日本特开平8-225539号公报等中记载的方法进行制造。
本公开文本的化合物可单独使用，也可组合2种以上使用。
根据优选方式，本公开文本的化合物也可以是盐的形态。上述盐优选为药学上或化妆上可接受的盐。上述药学上或化妆上可接受的盐是表示可用作医药的盐。就式(I)或(II)所示的化合物而言，在具有酸性基团或碱性基团的情况下，可通过与碱或酸进行反应，从而使其成为碱性盐或酸性盐。
作为酸性盐的例子，可举出盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐；醋酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等有机酸盐。另外，作为碱性盐的例子，可举出钠盐、钾盐等碱金属盐，以及钙盐、镁盐等碱土金属盐等。
本公开文本的化合物或其盐有时会因在大气中放置或进行重结晶而吸收水分并附有吸附水，或者成为水合物，本公开文本的化合物或其盐也包括这些各种各样的水合物、溶剂合物及多晶型化合物。
本公开文本的化合物或其盐可直接用作药剂，也可根据需要而组合上述载体、有效成分、药理成分、化妆成分等其他追加成分，并利用常规方法进行制剂化。
根据本公开文本的优选方式，在上述制剂中，本公开文本的化合物的含量通常为0.00001～30质量％，优选为0.0001～10质量％，更优选为0.001～0.05质量％。
根据本公开文本的优选方式，作为用于上述制剂的载体，优选为药学上或化妆上可接受的载体，可举出例如赋形剂、皮膜剂、粘结剂、增量剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、渗透压调节剂、pH调节剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、稳定化剂、抗氧化剂、着色剂、紫外线吸收剂、保湿剂、增稠剂、活性增强剂、香料、矫味剂、矫臭剂等通常可使用的载体。
另外，作为其他追加成分，也可使用例如保湿剂、抗炎症剂、杀菌剂、抗菌剂、紫外线保护剂、细胞活化剂、美妆成分等。
含有本公开文本的化合物或其盐的制剂可以以医药品、准医药品、兽药或化妆品的形式提供。
根据优选方式，作为含有本公开文本的化合物或其盐的制剂的形态，可制成例如乳霜、乳液、洗剂、悬浮液、凝胶、粉末、面膜、薄片、贴剂、棒状物、饼状物等可用于化妆品的任意的形态，但并不特别限定于这些。
另外，作为上述制剂的更具体的形态，从皮炎等的治疗的观点考虑，可举出洗剂、洗发水、乳霜、乳液、软膏、贴剂等外用药、以及洗发水、沐浴露等头部或身体用的清洗剂、护发膏、护发素、护发乳、发膜、滋养液、发霜、及头部或身体用的洗剂、乳霜、乳液等头部或身体用的化妆品等，但并不特别限定于这些。
本公开文本的制剂可经口施予，也可非经口施予。作为用于经口施予的剂型，可举出例如片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂这样的固体施予形态，以及酏剂、糖浆剂、悬浮剂这样的液体施予形态。作为非经口施予的剂型，可举出注射、输液、局部施予、外用剂、经皮、经黏膜、经鼻、经肠、吸入、栓剂、大丸剂、贴附剂等。该制剂的优选形态为外用散剂、擦剂、洗剂、软膏剂、乳霜剂、凝胶剂、气溶胶喷雾剂、泵喷雾剂、贴布剂、敷剂这样的皮肤外用剂。
本公开文本的化合物或其盐可即时地发挥出对以马拉色菌属菌为首的真菌的优异的抗菌活性。因此，根据1个方式，本公开文本的制剂可用于改善因马拉色菌属菌引起的症状或疾病。此处，“改善”不仅包括已确立的病情的治疗，也包括防止或延迟将来有确立的可能性的病情的预防。另外，本公开文本中的改善优选包括：使皮肤疾病的症状或状态好转，防止或延迟皮肤疾病的症状或状态的恶化，逆转、防止或延迟皮肤疾病的症状或状态的进展。
在本公开文本中，马拉色菌属菌(Malassezia)是指属于马拉色菌科(Malasseziaceae)的真菌，可举出例如Malassezia furfur、Malassezia pachydermatis、Malassezia globosa、Malassezia obtusa、Malassezia restricta、Malassezia sympodialis、Malassezia slooffiae、Malassezia dermatis、Malassezia yamatoensis、Malassezia japonica、Malassezia nana等。
在本公开文本中，小孢子癣菌属菌(Microsporum)是指属于裸囊菌科(Arthrodermataceae)的真菌，可举出例如Microsporum canis等。
在本公开文本中，作为节皮菌属菌(Arthroderma)，是属于裸囊菌科(Arthrodermataceae)的真菌，可举出例如Arthroderma vanbreuseghemii等。
根据优选方式，因马拉色菌属菌引起的症状或疾病为皮肤疾病。作为该因马拉色菌属菌引起的皮肤疾病，可举出例如花斑癣、毛囊炎、脂溢性皮炎、寻常性银屑病、过敏性皮炎等，优选举出花斑癣、毛囊炎、脂溢性皮炎、寻常性银屑病、过敏性皮炎、犬的马拉色菌皮炎、特应性皮炎、马拉色菌性外耳炎、猫的马拉色菌皮炎、马拉色菌性外耳炎、马的马拉色菌皮炎等。
本公开文本的化合物或其盐可即时地发挥出对以葡萄球菌属菌为首的细菌的优异的抗菌活性。因此，根据1个方式，本公开文本的制剂可用于改善因葡萄球菌属菌引起的症状或疾病。此处，“改善”不仅包括已确立的病情的治疗，也包括防止或延迟将来有确立的可能性的病情的预防。另外，本公开文本中的改善优选包括：使皮肤疾病的症状或状态好转，防止或延迟皮肤疾病的症状或状态的恶化，逆转、防止或延迟皮肤疾病的症状或状态的进展。
在本公开文本中，作为细菌，可举出例如葡萄球菌属菌、链球菌属菌、巴斯德菌属菌、埃希菌属菌、假单胞菌属菌、变形杆菌属菌、克雷伯菌属菌等。
在本公开文本中，葡萄球菌属菌(Staphylococcus)是指属于葡萄球菌科(Staphylococcaceae)的细菌，可举出例如Staphylococcus pseudintermedius、Staphylococcus intermedius、Staphylococcus schleiferi、Staphylococcus delfini、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus xylosus、Staphylococcus aureus等。
在本公开文本中，链球菌属菌(Streptococcus)是指属于链球菌料(Streptococcaceae)的细菌，可举出例如Streptococcus canis、Streptococcus pyrogenes、Streptococcus suis、Streptococcus disgalactiae等。
在本公开文本中，巴斯德菌属菌(Pasteurella)是指属于巴斯德菌科(Pasteurellaceae)的细菌，可举出例如Pasteurella multocida等。
在本公开文本中，埃希菌属菌(Escherichia)是指属于肠杆菌科(Enterobacteriaceae)的细菌，可举出例如Escherichia coli等。
在本公开文本中，假单胞菌属菌(Pseudomonaceae)是指属于假单胞菌科(Pseudomonas)的细菌，可举出例如Pseudomonas aeruginosa等。
在本公开文本中，变形杆菌属菌(Proteus)是指属于肠杆菌科(Enterobacteriaceae)的细菌，可举出例如Proteus mirabilis等。
在本公开文本中，克雷伯菌属菌(Klebsiella)是指属于肠杆菌科(Enterobacteriaceae)的细菌，可举出例如Klebsiella pneumoniae等。
根据优选方式，因细菌引起的症状或疾病为皮肤疾病。作为该因细菌引起的皮肤疾病，可举出例如脓皮病及外耳炎。
如果考虑到杀死马拉色菌属菌等真菌、葡萄球菌属菌等细菌的必要性等，本公开文本的化合物或其盐的施予对象优选为非人类动物。作为更具体的施予对象，可举出需要抑制马拉色菌属菌等真菌、葡萄球菌属菌等细菌的增殖、改善起源于马拉色菌属菌等真菌、葡萄球菌属菌等细菌的皮肤疾病的动物。更具体而言，优选对犬、猫或马等非人类动物施予本公开文本的化合物或其盐。本公开文本的化合物或其盐的施予部位没有特别限定，可以是对象真菌所存在的皮肤等组织、器官、细胞。
本公开文本的化合物或其盐能够通过以用于产生抗真菌活性的有效量施予至有此需要的对象，从而实施真菌的增殖抑制或杀菌。因此，根据本公开文本的另一方式，可提供对象中的真菌的增殖抑制或杀菌方法，其是包括将有效量的式(I)或(II)所示的化合物施予至有此需要的对象而成的。根据另一优选方式，上述真菌为马拉色菌属菌。根据另一优选方式，上述真菌为Malassezia pachydermatis。另外，根据本公开文本的另一优选方式，可提供因马拉色菌属菌引起的症状或疾病的改善方法，其是包括将有效量的式(I)或(II)所示的化合物施予至有此需要的对象而成的。另外，根据本公开文本的另一优选方式，可提供因Malassezia pachydermatis引起的症状或疾病的改善方法，其是包括将有效量的式(I)或(II)所示的化合物施予至有此需要的犬、猫或马等非人类动物而成的。
本公开文本的化合物或其盐能够通过以用于产生抗细菌活性的有效量施予至有此需要的对象，从而实施细菌的增殖抑制或杀菌。因此，根据本公开文本的另一方式，可提供对象中的细菌的增殖抑制或杀菌的方法，其是包括将有效量的式(I)或(II)所示的化合物施予至有此需要的对象而成的。根据另一优选方式，上述细菌为葡萄球菌属菌。根据另一优选方式，上述细菌为Staphylococcus pseudintermedius。另外，根据本公开文本的另一优选方式，可提供因葡萄球菌属菌引起的症状或疾病的改善方法，其是包括将有效量的式(I)或(II)所示的化合物施予至有此需要的对象而成的。另外，根据本公开文本的另一优选方式，可提供因Staphylococcus pseudintermedius引起的症状或疾病的改善方法，其是包括将有效量的式(I)或(II)所示的化合物施予至有此需要的犬、猫或马等非人类动物而成的。
本公开文本的方法可以是治疗性方法，也可以是非治疗性方法。具体而言，可以是基于美容目的的用途，或基于增进健康的目的的非治疗性用途。因此，根据本公开文本的优选方式，上述方法不包括医疗行为、即通过治疗而进行的对个体的处置行为。
本公开文本的化合物或其盐的有效量根据施予对象的动物种类、性别、年龄、体重、状态、其他因素而变动，是使作为对象的菌的增殖为对照的50％以下、优选40％以下、更优选30％以下、进一步优选20％以下、更进一步优选10％以下的量。
上述施予中的本公开文本的化合物的用量、施予途径、施予间隔根据施予对象的动物种类、性别、年龄、体重、状态、其他因素而变动，因此不能一概而论。例如，在局部施予至犬的患处的情况下，针对每1只体重10kg的成犬，本公开文本的化合物的施予量作为每1日的用量通常为0.005～350mg/日，作为每1周的优选用量为0.01～175mg/周。另外，在局部施予至猫的患处的情况下，针对每1只体重4kg的成猫，本公开文本的化合物的施予量作为每1日的用量通常为0.002～140mg/日，作为每1周的优选用量为0.004～70mg/周。
另外，根据本公开文本的另一方式，可提供式(I)或(II)所示的化合物或其盐在抗真菌剂的制造中的用途。另外，根据本公开文本的另一优选方式，可提供式(I)或(II)所示的化合物或其盐在用于改善因马拉色菌属菌引起的症状或疾病的制剂的制造中的用途。另外，根据本公开文本的另一优选方式，上述症状或疾病为皮肤疾病。另外，根据本公开文本的另一优选方式，上述症状或疾病为花斑癣、毛囊炎、脂溢性皮炎、寻常性银屑病、特应性皮炎或外耳炎。另外，根据本公开文本的另一优选方式，上述用途为化妆性或非治疗性用途。
另外，根据本公开文本的另一方式，可提供式(I)或(II)所示的化合物或其盐在抗细菌剂的制造中的用途。另外，根据本公开文本的另一优选方式，可提供式(I)或(II)所示的化合物或其盐在用于改善因葡萄球菌属菌引起的症状或疾病的制剂的制造中的用途。另外，根据本公开文本的另一优选方式，上述症状或疾病为皮肤疾病。另外，根据本公开文本的另一优选方式，上述症状或疾病为脓皮病或外耳炎。另外，根据本公开文本的另一优选方式，上述用途为化妆性或非治疗性用途。
另外，根据本公开文本的另一方式，可提供式(I)或(II)所示的化合物或其盐，其用于用作抗真菌剂。另外，根据本公开文本的另一优选方式，可提供式(I)或(II)所示的化合物或其盐，其用于改善因马拉色菌属菌引起的症状或疾病。另外，根据本公开文本的另一优选方式，上述症状或疾病为皮肤疾病。另外，根据本公开文本的另一优选方式，上述症状或疾病为花斑癣、毛囊炎、脂溢性皮炎、寻常性银屑病、特应性皮炎或外耳炎。另外，根据本公开文本的另一优选方式，上述抗真菌剂为兽药。
另外，根据本公开文本的另一方式，可提供式(I)或(II)所示的化合物或其盐，其用于用作抗细菌剂。另外，根据本公开文本的另一优选方式，可提供式(I)或(II)所示的化合物或其盐，其用于改善因葡萄球菌属菌引起的症状或疾病。另外，根据本公开文本的另一优选方式，上述症状或疾病为皮肤疾病。另外，根据本公开文本的另一优选方式，上述症状或疾病为脓皮病或外耳炎。另外，根据本公开文本的另一优选方式，上述抗细菌剂为兽药。
另外，根据本公开文本的一个方式，可提供如下方案。
[1]非人类动物用抗菌剂，其含有式(I)或(II)所示的化合物或其盐。
[化学式6]
[式中，
R1及R2各自独立地为
氢原子、
卤素原子、
羟基、
硝基、
氰基、
硫氰酸酯基、
三甲基甲硅烷基、
可被取代的烷基、
可被取代的烯基、
可被取代的炔基、
可被取代的烷氧基、
可被取代的烯氧基、
可被取代的炔氧基、
可被取代的芳基、
可被取代的芳氧基、
可被取代的5～6元芳香族杂环基、
-SOmR3
(式中，R3为可被取代的烷基、可被取代的烯基、可被取代的炔基、可被取代的芳基、可被取代的5～6元芳香族杂环基或-NR4R5基(式中，R4及R5为可被取代的烷基)，m为0～2的整数)、或
下式所示的基团：
[化学式7]
(式中，
W1为氧原子或硫原子，
W2为氧原子、硫原子或-NH-，
n为0～1的整数，
R6为可被取代的烷基或可被取代的芳基)；
X为氢原子、羟基或-OY；
Y为式：
[化学式8]
(式中，
R7为可被取代的烷基、
可被取代的烷氧基、
可被取代的烯基、
可被取代的烯氧基、
可被取代的芳基、
可被取代的芳氧基、
可被取代的5～6元芳香族杂环基、
-NR8R9基(R8及R9各自独立地为氢原子、可被取代的烷基或可被取代的烯基，或者与彼此邻接的氮原子共同形成5～7元饱和杂环，其中，不包括R8及R9同时为氢原子的情况)或
-CR10R11R12基(式中，R10、R11及R12各自独立地为可被取代的烷基、可被取代的烯基或可被取代的芳基))。]
[2]根据[1]所述的抗菌剂，其中，R1及R2各自独立地为氢原子、卤素原子或可被取代的苯基。
[3]根据[1]或[2]所述的抗菌剂，其中，R1及R2各自独立地为氢原子或卤素原子，或者为可被烷基及卤素原子中的至少1个基团取代的苯基。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的抗菌剂，其中，R1及R2各自独立地为氢原子或卤素原子，或者为可被碳原子数1～6的烷基及卤素原子中的至少1个基团取代的苯基。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的抗菌剂，其中，R1及R2为彼此不同的基团。
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的抗菌剂，其中，X为氢原子、羟基或-OY；
Y为下式所示的基团：
[化学式9]
(式中，R7为可被取代的烷基、可被取代的苯基、可被取代的烷氧基、可被取代的苯氧基或-CR10R11R12基(式中，R10、R11及R12各自独立地为可被取代的烷基或可被取代的苯基)。
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的抗菌剂，其中，X为氢原子或羟基。
[8]根据[1]～[7]中任一项所述的抗菌剂，其中，上述式(I)或(II)所示的化合物选自：
5-氯-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、
4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、
5-氯-4-(3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、
5-氯-4-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、
5-氯-4-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、
5-氯-4-(3-氯-4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、
5-氯-4-(4-氯-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、
4-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、
5-氯-1-羟基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、及
4-氯-1-羟基-5-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈。
[9]根据[1]～[8]中任一项所述的抗菌剂，其中，上述菌为真菌。
[10]根据[9]所述的抗菌剂，其中，上述真菌为选自马拉色菌属菌、小孢子癣菌属菌及节皮菌属菌中的至少一者。
[11]根据[9]或[10]所述的抗菌剂，其用于改善因选自马拉色菌属菌、小孢子癣菌属菌及节皮菌属菌中的至少一者引起的症状或疾病。
[12]根据[11]所述的抗菌剂，其中，上述症状或疾病为皮肤疾病。
[13]根据[11]或[12]所述的抗菌剂，其中，上述症状或疾病为花斑癣、毛囊炎、脂溢性皮炎、寻常性银屑病、特应性皮炎、皮肤癣菌病或外耳炎。
[14]根据[1]～[8]中任一项所述的抗菌剂，其中，上述菌为细菌。
[15]根据[14]所述的抗菌剂，其中，上述细菌为选自葡萄球菌属菌(Staphylococcus)、链球菌属菌(Streptococcus)、巴斯德菌属菌(Pasteurella)、埃希菌属菌(Escherichia)、假单胞菌属菌(Pseudomonaceae)、变形杆菌属菌(Proteus)及克雷伯菌属菌(Klebsiella)中的至少一者。
[16]根据[14]或[15]所述的抗菌剂，其用于改善因选自葡萄球菌属菌、链球菌属菌、巴斯德菌属菌、埃希菌属菌、假单胞菌属菌、变形杆菌属菌及克雷伯菌属菌中的至少一者引起的症状或疾病。
[17]根据[16]所述的抗菌剂，其中，上述症状或疾病为皮肤疾病。
[18]根据[16]或[17]所述的抗菌剂，其中，上述症状或疾病为脓皮病或外耳炎。
[19]根据[1]～[18]中任一项所述的抗菌剂，其中，上述非人类动物为犬、猫或马。
实施例
接下来，记载本公开文本所涉及的试验例，但它们并不限定本公开文本。
制造例1：5-氯-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈(化合物No.1)
按照日本特开平8-225539号的实施例1～5中记载的方法制造5-氯-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈(化合物No.1)(CAS号：120118-14-1)。
制造例2：4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈(化合物No.2)
除了使用与制造目的物对应的原料化合物以外，按照与日本特开平8-225539号的记载同样的手法，制造化合物No.2(CAS号：120118-10-7)。
MS：184.2[M+H]+
制造例3：5-氯-4-(3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈(化合物No.3)
除了使用与制造目的物对应的原料化合物以外，按照与日本特开平8-225539号的记载同样的手法，制造化合物No.3(CAS号：120118-18-5)。
MS：218.2[M+H]+
制造例4：5-氯-4-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈(化合物No.4)
除了使用与制造目的物对应的原料化合物以外，按照与日本特开平8-225539号的记载同样的手法，制造化合物No.4。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.45-7.31(m，4H)，3.45-3.28(br，1H)，2.23(s，3H)
MS：218.1[M+H]+
制造例5：5-氯-4-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈(化合物No.5)
除了使用与制造目的物对应的原料化合物以外，按照与日本特开平8-225539号的记载同样的手法，制造化合物No.5(CAS号：2167064-69-7)。
MS：252.2[M+H]+
制造例6：5-氯-4-(3-氯-4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈(化合物No.6)
除了使用与制造目的物对应的原料化合物以外，按照与日本特开平8-225539号的记载同样的手法，制造化合物No.6(CAS号：120118-82-3)。
MS：252.1[M+H]+
制造例7：5-氯-4-(4-氯-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈(化合物No.7)
除了使用与制造目的物对应的原料化合物以外，按照与日本特开平8-225539号的记载同样的手法，制造化合物No.7。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.73(s，1H)，7.62-7.58(m，2H)，3.80-3.00(br，1H)，2.40(s，3H)
MS：251.0[M+H]+
制造例8：4-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈(化合物No.8)
除了使用与制造目的物对应的原料化合物以外，按照与日本特开平8-225539号的记载同样的手法，制造化合物No.8。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.10-7.93(br，1H)，7.93-7.77(br，1H)，7.38(s，1H)，7.24(d，1H，J＝8.0Hz)，3.32(s，1H)，2.34(s，3H)
MS：218.1[M+H]+
制造例9：5-氯-1-羟基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈(化合物No.9)
除了使用与制造目的物对应的原料化合物以外，按照与日本特开平8-225539号的记载同样的手法，制造化合物No.9。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.72(d，2H，J＝8.0Hz)，7.26(d，2H，J＝8.0Hz)，3.45-3.15(br，1H)，2.31(s，3H)
MS：234.1[M+H]+
制造例10：4-氯-1-羟基-5-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈(化合物No.10)
除了使用与制造目的物对应的原料化合物以外，按照与日本特开平8-225539号的记载同样的手法，制造化合物No.10(CAS号：177762-70-8)。
MS：234.1[M+H]+
试验例1
抗菌活性试验
供试菌株：Malassezia pachydermatis(IFM56528株千叶大学分株)
使在添加有0.5％的Tween40(聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯：关东化学株式会社制)的沙保氏(Sabouraud)培养基(蛋白胨1％、糊精4％、琼脂1.5％)中培养5～7日而得的马拉色菌(Malassezia pachydermatis)悬浮于生理盐水中，以在550nm处吸光度成为0.25的方式进行制备。以成为最终浓度500ppm的方式，在其中加入溶解于DMSO中的试验化合物，1分钟后，将悬浮液10μL及生理盐水10mL加入注射器(日文：シリンジ)中，进行搅拌，连接至37mm质量监视器(Pall Corporation制)，进行过滤清洗。直接使添加有1％的Tween80(聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯：关东化学株式会社制)的沙保氏培养基浸透膜过滤器，于32℃培养72小时，计测其中所形成的菌落数(本发明区的菌落数)和未添加试验化合物的溶剂中的菌落数(无药剂处理区的菌落数)，按照下述式，求出菌落形成抑制率(％)。
菌落形成抑制率(％)＝[(无药剂处理区的菌落数-本发明区的菌落数)/无药剂处理区的菌落数]×100
其结果，化合物No.1～10均100％抑制菌落形成。可以确认，化合物No.1～10对马拉色菌速效地发挥抗菌活性。
试验例2
对各种马拉色菌属菌的抗菌活性试验
供试化合物：化合物No.1(最终浓度500ppm)
供试菌株：Malassezia pachydermatis(IFM56528株)、M.furfur(IMF55951株)、M.sympodialis(IMF48588株)、M.globosa(IMF51946株)、M.restricta(IMF55992株)
通过与试验例1同样的手法求出对供试菌株的菌落形成抑制率。试验结果示于表1。
[表1]
表1
供试菌 菌落形成抑制率(％)
M.pachydermatis 100
M.furfur 100
M.sympodialis 100
M.globosa 97
M.restricta 100
试验例3：马拉色菌性外耳炎效果试验(犬)
供试品种：比格犬(19～20月龄)
供试菌株：Malassezia pachydermatis(ATCC 14522株)
使在沙保氏琼脂培养基中进行了前培养(7日，30℃)的马拉色菌的菌落悬浮于已灭菌的生理盐水中(菌浓度1.0×106个/mL)，在供试动物的两耳接种0.1mL。接种7日后，将已将试验化合物的浓度制备成500ppm的药液(已灭菌的生理盐水，添加5％DMSO)5mL填充至两耳，1分钟后，用已灭菌的生理盐水充分地清洗。在药液处理7日后，针对发红、耳垢、瘙痒感、皮疹这4个项目，观察受试动物的耳的状态，将可确认到各个症状的情况记为1，将未确认到各个症状的情况记为0，进行评分，求出症状的改善率。将结果示于表2。
也一并通过以下方法针对存在于受试动物的耳内部的马拉色菌数进行研究。
以棉签刮耳道表面3次，采集菌，对于所采集的菌，每个棉签悬浮于添加有1％v/vTween80(聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯：关东化学株式会社制)的PBS(相当于1000mL中分别含有氯化钠8g、磷酸氢二钠2.9g、氯化钾0.2g、磷酸二氢钾0.2g)1mL中。将该悬浮液用上述PBS以10倍进行梯度稀释，将其0.1mL涂布于科马嘉(CHROMagar)马拉色菌/念珠菌培养基(商品名；蛋白胨、特殊酶底物混合物、氯霉素、橄榄油、琼脂)，在30℃培养4日。然后，对呈现出粉红色～紫色的菌落进行计数，算出菌数得分，求出改善率。将结果示于表3。
[表2]
表2
[表3]
表3
试验例4：抗菌活性试验
供试化合物：化合物No.1
供试菌株：Microsporum canis(TIMM20080株)
将菌株在含有环己酰亚胺500μg/mL及氯霉素50μg/mL的沙保氏培养基中于28℃培养8日后，以含有Tween80(0.05％(v/v))的生理盐水采集孢子，以细胞滤网(φ40μm)进行过滤，利用离心分离(3500rpm，5分钟)将孢子从滤液中回收，用生理盐水清洗2次后，制备孢子悬浮液(1×107个/mL)。在以成为各种浓度的方式加入有溶解于DMSO的化合物No.1的沙保氏培养基中，接种10μL孢子悬浮液。于28℃培养72小时后，调查菌的生长量，求出最低抑菌浓度。
其结果，化合物No.1的最低抑菌浓度为10ppm。
试验例5：抗菌活性试验
供试化合物：化合物No.6
供试菌株：Microsporum canis(NBRC7863)
将菌株在沙保氏培养基中进行培养后，悬浮在含有Tween80(1％(v/v))的PBS中，以细胞滤网(φ40μm)进行过滤，利用离心分离(3500rpm，5分钟)将孢子从滤液中回收，用生理盐水清洗2次后，制备孢子悬浮液(1×106个/mL)。在以成为各种浓度的方式加入有溶解于DMSO的化合物No.6的沙保氏培养基中，接种50μL孢子悬浮液。于25℃培养120小时后，调查菌生长的有无，求出最低抑菌浓度。
其结果，化合物No.6的最低抑菌浓度为125ppm。
试验例6：抗菌活性试验
供试化合物：化合物No.6
供试菌株：Staphylococcus pseudintermedius(JCM 17571)
使在Luria Broth(LB)琼脂培养基板(蛋白胨、酵母萃取物、氯化钠、琼脂，Invitrogen)中培养24小时而得的葡萄球菌(Staphylococcus pseudintermedius)悬浮于生理盐水中，以在600nm处吸光度成为0.025的方式进行制备。以成为最终浓度200、100、50、25ppm的方式，在其中加入溶解于DMSO的试验化合物，1分钟后，将悬浮液10μL及生理盐水10mL加入注射器中，进行搅拌，连接至37mm质量监视器(Pall Corporation制)，进行过滤，用生理盐水10mL清洗2次。直接使LB培养基浸透膜过滤器，于30℃培养72小时，调查菌落生长的有无，求出最低杀菌浓度(MBC100)。将其结果示于表4。
[表4]
表4
菌种 最低杀菌浓度(MBC100)
S.pseudintermedius 50ppm
试验例7：抗真菌活性试验
供试化合物：化合物No.6
供试菌株：Microsporum canis(IFM63627)
将试验例5的方法进行部分变更，对抗真菌活性进行研究。将Microsporum canis在1/10沙保氏培养基中于32℃培养168小时，使孢子形成后，将生理食盐液(大冢生食注；相当于1000mL中含有氯化钠9g)10mL直接加到培养基上，使用一次性接种环(1型(1μL))擦过表面，回收包含菌丝的孢子悬浮液。将包含菌丝的孢子悬浮液以细胞滤网(φ40μm)进行过滤。利用离心分离(3500rpm，5分钟)将孢子从滤液中回收，用生理盐水清洗2次后，制备孢子悬浮液(1×107个/mL)。在以成为规定浓度的方式加入有溶解于DMSO的试验化合物的沙保氏培养基中，接种10μL上述孢子悬浮液。Microsporum canis在32℃培养72小时后，调查菌落生长的有无，求出最低抑菌浓度(MIC100)。将其结果示于表5。
[表5]
表5
试验例8：抗真菌活性试验
供试化合物：化合物No.6
供试菌株：Microsporum canis(IFM63627)
将Microsporum canis在1/10沙保氏培养基中于32℃培养168小时，使孢子形成后，将生理食盐液(大冢生食注；相当于1000mL中含有氯化钠9g)10mL直接加到培养基上，使用一次性接种环(1型(1μL))擦过表面，回收包含菌丝的孢子悬浮液。将包含菌丝的孢子悬浮液以细胞滤网(φ40μm)进行过滤。利用离心分离(3500rpm，5分钟)将孢子从滤液中回收，用生理盐水清洗2次后，制备孢子悬浮液(1×107个/mL)。在以成为规定浓度的方式加入有溶解于DMSO的化合物No.6的生理盐水90μL中，接种10μL上述孢子悬浮液。每经过规定的时间，采集包含孢子的被检液10μL，利用离心分离(3500rpm，5分钟)回收孢子，用生理盐水清洗2次后，制备10μL孢子悬浮液。将10μL孢子悬浮液点种在沙保氏培养基上，于32℃培养72小时后，调查菌落生长的有无，求出最低杀真菌浓度(MFC100)。将其结果示于表6。
[表6]
表6
试验例9：抗真菌活性试验
供试化合物：化合物No.1
供试菌株：Arthroderma vanbreuseghemii(TIMM2789)
将菌株在含有环己酰亚胺500μg/mL及氯霉素50μg/mL的沙保氏培养基中于28℃培养8日后，以含有Tween80(0.05％(v/v))的生理盐水采集孢子，以细胞滤网(φ40μm)进行过滤，利用离心分离(3500rpm，5分钟)将孢子从滤液中回收，用生理盐水清洗2次后，制备孢子悬浮液(1×107个/mL)。在以成为各种浓度的方式加入有溶解于DMSO的化合物No.1的沙保氏培养基中，接种10μL孢子悬浮液。于28℃培养72小时后，调查菌的生长量，求出最低抑菌浓度(MIC100)。将其结果示于表7。
[表7]
表1
试验例10-1：抗真菌活性试验
供试化合物：化合物No.6
供试菌株：Malassezia pachydermatis(IFM56528)
使在沙保氏培养基(蛋白胨1％、糊精4％、琼脂1.5％)中培养5～7日而得的马拉色菌(Malassezia pachydermatis)悬浮于生理盐水中，以在600nm处吸光度成为0.025的方式进行制备。以成为最终浓度70、65、64、60、55、45、40、35、32、20、18、8ppm的方式，在其中加入溶解于DMSO的试验化合物，1分钟后，将悬浮液10μL及生理盐水10mL加入注射器，进行搅拌，连接至37mm质量监视器(Pall Corporation制)，进行过滤清洗。直接使沙保氏培养基浸透膜过滤器，于32℃培养72小时，调查菌落生长的有无，求出无菌落生长的浓度作为最低杀真菌浓度(MFC100)。在有菌落生长的情况下，计测其中所形成的菌落数(本发明区的菌落数)及未添加试验化合物的溶剂中的菌落数(无药剂处理区的菌落数)，按照下述式求出菌落形成抑制率(％)，求出显示出菌落形成抑制率90％的浓度作为90％杀真菌浓度(MFC90)，求出显示出菌落形成抑制率50％的浓度作为半数杀真菌浓度(MFC50)。将其结果示于表8。
菌落形成抑制率(％)＝[(无药剂处理区的菌落数-本发明区的菌落数)/无药剂处理区的菌落数]×100
[表8]
表8
试验例10-2：抗真菌活性试验
供试化合物：化合物No.1
供试菌株：Malassezia pachydermatis(IFM56528)
使在沙保氏培养基(蛋白胨1％、糊精4％、琼脂1.5％)中培养5～7日而得的马拉色菌(Malassezia pachydermatis)悬浮于生理盐水中，以在600nm处吸光度成为0.025的方式进行制备。以成为最终浓度500、250、200、190、180、170、160、150、140、130、125、120、110、100、90、80、70、64ppm的方式，在其中加入溶解于DMSO的试验化合物，1分钟后，将悬浮液10μL及生理盐水10mL加入注射器中，进行搅拌，连接至37mm质量监视器(Pall Corporation制)，进行过滤清洗。直接使沙保氏培养基浸透膜过滤器，于32℃培养72小时，调查菌落生长的有无，求出无菌落生长的浓度作为最低杀真菌浓度(MFC100)。在有菌落生长的情况下，计测其中所形成的菌落数(本发明区的菌落数)及未添加试验化合物的溶剂中的菌落数(无药剂处理区的菌落数)，按照下述式求出菌落形成抑制率(％)，求出显示出菌落形成抑制率90％的浓度作为90％杀真菌浓度(MFC90)，求出显示出菌落形成抑制率50％的浓度作为半数杀真菌浓度(MFC50)。将其结果示于表9。
菌落形成抑制率(％)＝[(无药剂处理区的菌落数-本发明区的菌落数)/无药剂处理区的菌落数]×100
[表9]
表9
试验例11：抗真菌活性试验
供试化合物：化合物No.1、化合物No.6
供试菌株：Malassezia pachydermatis(IFM56528)
使在沙保氏右旋糖培养基(蛋白胨1％、右旋糖4％)中培养5～7日而得的马拉色菌(Malassezia pachydermatis)悬浮于生理盐水中，以在600nm处吸光度成为0.0025的方式制备马拉色菌悬浮液。在96孔板中各加入马拉色菌悬浮液190μL，以成为最终浓度500、250、125、62.5、31.25、16、8、4、2、1、0.5ppm的方式，在其中加入溶解于DMSO的试验化合物10μL，于32℃培养72小时。在培养后，各添加WST-8(活细胞数测定试剂，Nacalai Tesque公司制)20μL，于32℃保温5小时，使其显色。使用酶标仪(SpectraMax M2，Molecular DevicesCorporation制)测定450nm的吸光度。计测添加有试验化合物的孔的吸光度(本发明区的吸光度)及未添加试验化合物的溶剂中的孔的吸光度(无药剂处理区的吸光度)，按照下述式求出马拉色菌的存活率(％)，将存活率为0％的药剂浓度作为最低抑菌浓度(MIC100)。另外，将存活率为50％的药剂浓度作为半数抑菌浓度(MIC50)。将其结果示于表10。
马拉色菌的存活率(％)＝[(无药剂处理区的吸光度-本发明区的吸光度)/无药剂处理区的吸光度]×100
[表10]
表10

Claims (10)

1.式(I)或(II)所示的化合物或其盐在非人类动物用抗菌剂的制造中的用途，其中，
所述菌为选自马拉色菌属菌、小孢子癣菌属菌、葡萄球菌属菌及节皮菌属菌中的至少一者，
[化学式1]
式(I)及(II)中，
R1及R2各自独立地为氢原子或卤素原子，或者为可被碳原子数1～6的烷基及卤素原子中的至少1个基团取代的苯基，
X为氢原子或羟基。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，R1及R2为彼此不同的基团。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述式(I)或(II)所示的化合物选自：
5-氯-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、
4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、
5-氯-4-(3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、
5-氯-4-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、
5-氯-4-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、
5-氯-4-(3-氯-4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、
5-氯-4-(4-氯-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、
4-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、
5-氯-1-羟基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、及
4-氯-1-羟基-5-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈。
4.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述非人类动物用抗菌剂为用于改善因选自马拉色菌属菌、小孢子癣菌属菌及节皮菌属菌中的至少一者引起的症状或疾病的药剂。
5.根据权利要求4所述的用途，其中，所述症状或疾病为皮肤疾病。
6.根据权利要求4所述的用途，其中，所述症状或疾病为花斑癣、毛囊炎、脂溢性皮炎、寻常性银屑病、特应性皮炎、皮肤癣菌病或外耳炎。
7.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述非人类动物用抗菌剂为用于改善因葡萄球菌属菌引起的症状或疾病的药剂。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述症状或疾病为皮肤疾病。
9.根据权利要求7所述的用途，其中，所述症状或疾病为脓皮病或外耳炎。
10.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述非人类动物为犬、猫或马。
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