RU2364590C1 - Изопропиламид 2-(бета-2,4-динитрофенилгидразино)цинхониновой кислоты, проявляющий противомикробную активность - Google Patents

Изопропиламид 2-(бета-2,4-динитрофенилгидразино)цинхониновой кислоты, проявляющий противомикробную активность Download PDF

Info

Publication number
RU2364590C1
RU2364590C1 RU2008101075/04A RU2008101075A RU2364590C1 RU 2364590 C1 RU2364590 C1 RU 2364590C1 RU 2008101075/04 A RU2008101075/04 A RU 2008101075/04A RU 2008101075 A RU2008101075 A RU 2008101075A RU 2364590 C1 RU2364590 C1 RU 2364590C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid
antimicrobial activity
dinitrophenylhydrazino
izopropylamide
cinhoninic
Prior art date
Application number
RU2008101075/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Михаил Викторович Новиков (RU)
Михаил Викторович Новиков
Александр Иванович Михалев (RU)
Александр Иванович Михалев
Валентина Васильевна Новикова (RU)
Валентина Васильевна Новикова
Борис Яковлевич Сыропятов (RU)
Борис Яковлевич Сыропятов
Наталья Владимировна Данилова (RU)
Наталья Владимировна Данилова
Михаил Иванович Вахрин (RU)
Михаил Иванович Вахрин
Original Assignee
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) filed Critical Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава)
Priority to RU2008101075/04A priority Critical patent/RU2364590C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2364590C1 publication Critical patent/RU2364590C1/ru

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к биологически активному соединению, а именно к изопропиламиду 2-(β-2,4-динитрофенилгидразино)цинхониновой кислоты формулы:
Figure 00000006
Технический результат - получение нового соединения, обладающего противомикробной активностью, которое может найти применение в качестве противомикробного средства в терапии заболеваний, таких как золотистый стафилококк и кишечная палочка. 1 табл.

Description

Изобретение относится к области органической химии, к производным цинхониновой кислоты, а именно к новым биологически активным соединениям - изопропиламиду 2-(β-2,4-динитрофенилгидразино)цинхониновой кислоты формулы:
Figure 00000001
обладающему противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного противомикробного препарата.
Ближайшим структурным аналогом заявляемому соединению является бутиламид 2-(β-фенилгидразино)цинхониновой кислоты формулы
Figure 00000002
описанный ранее и обладающий противомикробной активностью [Янборисова О.А., Семенова З.Н., Плаксина А.Н., Коньшин М.Е. Амиды 2-(β-фенилгидразино)цинхониновой кислоты и их антимикробная активность. Деп. в ВИНИТИ, 14.06.89, №3970-В 89].
В качестве эталонов сравнения взяты противомикробные препараты: этакридина лактат и гидроксиметилхиноксилиндиоксид (диоксидин) [Машковский М.Д. Лекарственные средства, 14-е изд., М., Новая волна, 2002, Т.2, С.389, 298], широко применяемые в медицинской практике.
Целью данного изобретения является синтез не описанного ранее изопропиламида 2-(β-2,4-динитрофенилгидразино)цинхониновой кислоты, обладающего выраженным противомикробным действием и низкой токсичностью.
Поставленная цель достигается получением изопропиламида 2-(β-2,4-динитрофенилгидразино)цинхониновой кислоты реакцией изопропиламида 2-хлорцинхониновой кислоты с 2,4-динитрофенилгидразином по схеме:
Figure 00000003
Пример получения заявляемого соединения.
Смесь 2,49 г (0,01 моль) изопропиламида 2-хлорцинхониновой кислоты [Павлова М.В., Михалев А.И., Коньшин М.Е., Закс А.С., Василюк М.В., Вахрин М.И. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность 2-замещенных амидов цинхониновой кислоты // Хим. фарм. журн., 1999, Т.33, №8, С.18-19] и 1,98 г (0,01 моль) 2,4-динитрофенилгидразина в 10 мл диметилформамида кипятят 4 часа, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из ДМФА. Получают 3,20 г (78%) кристаллического продукта.
Т.пл., 239-240°С. C19H18N6O5.
Найдено, %: C 55,55; H 4,38; N 20,40.
Вычислено, %: C 55, 60; H 4,42; N 20,48.
ИК-спектр, ИК-спектрометр SPECORD М-80 (Германия), вазелиновое масло, ν, см-1: 1656 (CO), 3350 (CONH, NHNH).
ПМР-спектр (спектрометр ЯМР MERKURY-300 фирмы Varian, 300 МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт ГМДС, σ, м.д.: 1,22 с (6H, 2 CH3); 3,65 уш. с (1H, HetNHNH); 4,17 м (1H, CH(CH3)2; 7,19-8,94 м (8H, HetH, АrН); 8,82 д (1H, NH-амид), 10,60 с (1H, HetNHNH).
Полученное соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество растворимое в ДМФА, ДМСО, уксусной кислоте, трудно растворимое в спирте и нерастворимое в воде. При хранении на воздухе соединение устойчиво. Заявляемое соединение изучено на наличие противомикробной активности и острой токсичности.
Определение бактериостатической активности соединения проводили методом двукратных серийных разведении в жидкой питательной среде [Методические указания по изучению противомикробной активности фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2000. «Ремедиум» - С.264-273].
Определены значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) в отношении фармакопейных штаммов: золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus ATCC - 6538) и кишечной палочки (Escherichia coli АТСС 25922).
Изучаемое соединение в количестве 0,05 г растворяли в 5 мл диметилформамида (ДМФА). Далее готовили ряд серийных разведений вещества в мясопептонном бульоне (pH 7,0) с двукратно уменьшающейся концентрацией. Исходная опытная концентрация составила 1000 мкг/мл. Для определения противомикробной активности использовалась 18-20 часовая культура микроорганизмов. Микробная нагрузка составила 250000 м.т./мл.
Учет результатов производили через 18-20 часов выдержки контрольных и опытных пробирок в термостате при температуре 37°С. МПК устанавливали по отсутствию признаков роста микробов на питательной среде. Бактериостатический эффект исследуемого соединения сравнивали с действием антибактериальных препаратов - эталонов: этакридина лактата [Гейн В.Л., Михалев В.А., Касимова Н.Н. Синтез и противомикробная активность 1-алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов // Хим.-фармац. журн., 2007, Т.41, №4, С.30-32] и гидроксиметилхиноксилиндиоксида (диоксидина) [Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции // Инфекции и антимикроб. терапия, 2001, Т.3, №5, С.105-155].
Острую токсичность (ЛД50, мг/кг) заявляемого соединения определяли по методу Г.Н.Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С.100, 109-117 (1971)]. Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Установлено, что ЛД50 данного соединения равна 282 (230-340) мг/кг по классификации Сидорова, оно относится к IV классу токсичности, т.е. малотоксично.
Известно, что ЛД50 этакридина лактата при п/к пути введения составляет 70 мг/кг [Колла В.Э., Сыропятов Б.Я. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных. М., Медицина, 1998, 263 с.]. Диоксидин - антибактериальный отечественный препарат широкого спектра действия, имеет определенные противопоказания и назначается только взрослым [Машковский М.Д. Лекарственные средства, 14-е изд., М., Новая Волна, 2002, Т.2, С.298].
Сравнивали острую токсичность ЛД50 противомикробную активность против золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus ATCC - 6538), кишечной палочки (Escherichia coli ATCC 25922) и величину отношения ЛД50 исследуемого соединения к его МПК в сравнении с широко применяемым в медицине противомикробным препаратом - этакридина лактатом. Результаты испытаний представлены в таблице.
Таблица
Острая токсичность, бактериостатическая активность изопропиламида 2-(β-2,4-динитрофенилгидразино)цинхониновой кислоты и препаратов - эталонов сравнения
№ п/п Исследуемое соединение ЛД50, мг/кг S. aureus Е. coli
Figure 00000004
развед. МПК Мкг/мл Развед. МПК мкг/мл
1. Заявляемое соединение 282 1:128000 7,8 1:128000 7,8 36,1
2. Аналог по структуре   1:2000 500 1:2000 500  
3. Этакридина лактат 70,0 1:500 2000 1:2000 500 0,035
0,14
4. Диоксидин     62,5-1000   3,9-62,5  
Из данных таблицы следует, что изопропиламид 2-(β-2,4-динитро-фенилгидразино)цинхониновой кислоты по противомикробному действию (МПК=7,8 мкг/мл) в отношении S. aureus и E. coli является более эффективным, чем этакридина лактат соответственно (МПК=2000 и 500 мкг/мл). Заявляемое соединение также проявляет более сильную противомикробную активность в отношении золотистого стафилококка по сравнению с аналогичным действием диоксидина (МПК=62,5-1000 мкг/мл) и примерно равную с ним активность (МПК=3,9-62,5 мкг/мл) - к кишечной палочке.
Положительным отличием заявляемого соединения от применяемого в медицинской практике антибактериального средства - этакридина лактата является большая величина терапевтического индекса ЛД50/МПК, который соответственно равен: 36,1; 0,035 и 0,14, т.е. терапевтический индекс заявляемого соединения соответственно в 1031,4 и 257,9 раза больше, чем у этакридина лактата в отношении данных культур микроорганизмов.
Таким образом, изопропиламид 2-(β-2,4-динитрофенилгидразино)цинхониновой кислоты проявляет выраженную противомикробную активность и является практически нетоксичным. Следовательно, заявляемое соединение может найти применение в медицине в качестве противомикробного лекарственного средства.

Claims (1)

  1. Изопропиламид 2-(β-2,4-динитрофенилгидразино)цинхониновой кислоты формулы
    Figure 00000005

    обладающий противомикробной активностью.
RU2008101075/04A 2008-01-09 2008-01-09 Изопропиламид 2-(бета-2,4-динитрофенилгидразино)цинхониновой кислоты, проявляющий противомикробную активность RU2364590C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2008101075/04A RU2364590C1 (ru) 2008-01-09 2008-01-09 Изопропиламид 2-(бета-2,4-динитрофенилгидразино)цинхониновой кислоты, проявляющий противомикробную активность

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2008101075/04A RU2364590C1 (ru) 2008-01-09 2008-01-09 Изопропиламид 2-(бета-2,4-динитрофенилгидразино)цинхониновой кислоты, проявляющий противомикробную активность

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2364590C1 true RU2364590C1 (ru) 2009-08-20

Family

ID=41151190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008101075/04A RU2364590C1 (ru) 2008-01-09 2008-01-09 Изопропиламид 2-(бета-2,4-динитрофенилгидразино)цинхониновой кислоты, проявляющий противомикробную активность

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2364590C1 (ru)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Янборисова О.А и др. Амиды 2-(β-фенилгидразино)цинхониновой кислоты и их антимикробная активность. Деп. в ВИНИТИ, 14.06.89, №3970-В 89. Машковский М.Д. Лекарственные средства, 14-е изд. - М.: Новая волна, 2002, т.2, с.389, 298. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198472B (en) Process for producing adduct comprising norfloxacin and pharmaceutical composition comprising such adduct
RU2364590C1 (ru) Изопропиламид 2-(бета-2,4-динитрофенилгидразино)цинхониновой кислоты, проявляющий противомикробную активность
RU2480471C1 (ru) Антибактериальные соединения на основе сульфаниловой кислоты и пиридоксина
CN110156737B (zh) 一类吡喃酮化合物及其抗铜绿假单胞菌生物膜的应用
RU2429225C2 (ru) N-замещенные амиды 2-гидрокси-4-оксо-4-(41-хлорфенил)2-бутеновой кислоты, проявляющие противомикробную активность
RU2806263C2 (ru) Применение 5-(4-метилфенил)-3-(метоксиимино)-3h-фуран-2-она в качестве противомикробного средства
AU2005287825A1 (en) Carbo- and hetero-cyclic antibiotics and use thereof
RU2806095C1 (ru) 8-(2,2,2-ТРИХЛОРАЦЕТИЛ)-9-(п-ХЛОРФЕНИЛ)-6,10-ДИОКСОСПИРО[4,5]ДЕК-8-ЕН-7-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ
RU2671573C1 (ru) 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетогидразид малеиновой кислоты, проявляющий противомикробную активность
RU2803936C1 (ru) 6'-фенил-5'-(2,2,2-трихлорацетил)-4'н-спиро[адамантан-2,2'-[1,3]диоксин]-4'-он, проявляющий противомикробную активность
US3479343A (en) Novel carbazates
RU2793327C1 (ru) Применение серебряных солей метил (2Z)-4-арил-2-{ 4-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)сульфамоил]фениламино} -4-оксобут-2-еноатов в качестве антибактериальных средств
RU2817115C1 (ru) 5-замещенные 5-трихлорацетил-2-фенил-4н-1,3-диоксин-4-оны, обладающие противомикробной активностью
RU2428182C1 (ru) Противомикробное вещество
RU2768759C1 (ru) Метиловый эфир 2-{ 3-[2-(9н-флуорен-9-илиден)гидразоно]-5-фенил2-2фуранилиден} уксусной кислоты, обладающий противомикробной активностью
RU2785779C1 (ru) Использование этил-4-(4-гидрокси-2-оксо-4-(тиофен-2-ил)бут-3-ентиоамидо)бензоат для лечения заболеваний, вызываемых золотистым стафилококком
RU2165421C2 (ru) 1-ФЕНИЛ-2-[β-(5'-НИТРО-2'-ФУРИЛ)ВИНИЛ]-6,7,8,9-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДО[4,5-b] ХИНОЛИН-4-ОН И 1-МЕТАХЛОРФЕНИЛ-2-[β-(5'-НИТРО-2'-ФУРИЛ)ВИНИЛ]-7,8-ДИГИДРО-6Н-ПИРИМИДО[4 ,5-b]-ПИРИНДИН-4-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ
RU2229473C2 (ru) Применение этилового эфира 5-бром-3,4-дигидрокси-2-карбамоил-6-оксо-6-фенил-2,4-гексадиеновой кислоты в качестве средства, обладающего антимикробной активностью
RU2717243C2 (ru) 3-Бромо-4-(4-метоксифенил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,4-диоксобутанамид, обладающий антимикробным действием
RU2766551C1 (ru) 5-(4-хлорфенил)-3-((4-хлорфенил)амино)-5-(фенилтио)фуран-2(5н)-он, обладающий противомикробной активностью
RU2809055C1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ 4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-N-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)-3H-БЕНЗО[b][1,4]ДИАЗЕПИН-2-КАРБОКСАМИДА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОМИКРОБНОГО СРЕДСТВА
RU2281286C1 (ru) 11,11-ДИМЕТИЛ-1-ОКСО-1,2,10,11-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО [h]ПИРРОЛО[2,1-a]ИЗОХИНОЛИН-2-СПИРО-2-(1-АРИЛ-3-АРОИЛ-4-ГИДРОКСИ-5-ОКСО-2,5-ДИГИДРОПИРРОЛЫ), ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ ОТНОСИТЕЛЬНО ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ
RU2148580C1 (ru) 1-АРИЛ-7-МЕТИЛ-2-[β-(5'-НИТРО-2'-ФУРИЛ)ВИНИЛ]-ПИРИДО[2,3-D]ПИРИМИДИН-4-ОНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ
RU2401837C2 (ru) N-(2-тиазолил)амид 2-(2-оксо-3-индолинилиден)гидразино-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты, обладающий противомикробной и анальгетической активностью
RU2757741C1 (ru) Производное ципрофлоксацина, обладающее антибактериальной активностью в отношении антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120110