RU2401837C2 - N-(2-тиазолил)амид 2-(2-оксо-3-индолинилиден)гидразино-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты, обладающий противомикробной и анальгетической активностью - Google Patents
N-(2-тиазолил)амид 2-(2-оксо-3-индолинилиден)гидразино-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты, обладающий противомикробной и анальгетической активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2401837C2 RU2401837C2 RU2008119884/04A RU2008119884A RU2401837C2 RU 2401837 C2 RU2401837 C2 RU 2401837C2 RU 2008119884/04 A RU2008119884/04 A RU 2008119884/04A RU 2008119884 A RU2008119884 A RU 2008119884A RU 2401837 C2 RU2401837 C2 RU 2401837C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oxo
- phenyl
- thiazolyl
- amide
- indolinylidene
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса N-гетериламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот, а именно к N-(2-тиазолил)амиду 2-(2-оксо-3-индолинилиден)гидразино-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты (1) формулы
обладающему противомикробной и анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного противомикробного и анальгетического средства. Ближайшим аналогом по структуре и действию заявляемому соединению является N-(2-тиазолил)амид 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты(2) [Андрейчиков Ю.С., Милютин А.В., Крылова И.В. и др. Синтез и биологическая активность гетериламидов ароилпировиноградных и 5-арилпиразол-3-карбоновых кислот// Хим.-фарм. журн. - 1990. - №7. - С.33-35] формулы
Структурный аналог 2 обладает слабой анальгетической активностью, недостаточной для практического здравоохранения. Данные по противомикробной активности структурного аналога 2 в литературе отсутствуют.
Эталонами сравнения выбраны
1) противомикробный препарат хлоргексидин [1,6-ди-(4-хлорфенилгуанидо)-гексан] (3), широко применяемый в лечебной практике и являющийся аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая волна», 2005. - С.935-936];
2) анальгетический препарат метамизол натрия (1-фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразолон-5-N-метансульфонат натрия) (4), широко применяемый в лечебной практике и являющийся аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая волна», 2005, - с.159-160]. Задачей изобретения является поиск в ряду производных N-гетериламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот веществ с выраженным противомикробным, анальгетическим действием и низкой токсичностью. Поставленная задача достигается получением N-(2-тиазолил)амида 2-(2-оксо-3-индолинилиден)гидразино-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты (1), обладающего противомикробной и анальгетической активностью. Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием N-(2-тиазолил)амида 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты (2) с 3-гидразоно-2-оксоиндолом при эквимолярном соотношении реагентов в среде безводного толуола при нагревании с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:
Пример получения соединения 1.
К суспензии 2,74 г (0,01 моль) N-(2-тиазолил)амида 2-гидрокси-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты (2) в 50 мл безводного толуола прибавляют суспензию 1,61 г (0,01 моль) 3-гидразоно-2-оксоиндола в 35 мл безводного толуола и кипятят раствор 12 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из толуола и высушивают. Выход 3,59 г (86%). Т.пл. 118-120°С. Найдено, %: С 60.38; Н 3.66; N 16.75. C21H15N5O3S. Вычислено, %: С 60.42; Н 3.62; N 16.78.
ИК-спектр (Specord M80, вазелиновое масло, ν, см-1): 3360 (NHCO), 3180 (NHHt), 1685 (СОHt), 1670 (CONH), 1615, 1600 (C4=O, C=C, C=N). Спектр ЯМР 1Н (Bruker DRX 500, ДМСО-d6, ГМДС, δ, м.д.): 6.74 с (1Н, СН), 6.81-7.55 м (11Н, С6Н5, C6H4, C3H2NS), 7.99 с (NHCO), 10.57 с (NНHt), 12.98 с (NH-N=).
Заявляемое соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в толуоле, диоксане, ацетоне, диметилформамиде, нерастворимое в воде и гексане.
Определение бактериостатической активности проводили методом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/ Фисенко В.П. (ред.). - М.: ИИА Ремедиум, 2000. - С.264-273]. Для всех исследуемых соединений были определены МПК в отношении фармакопейных штаммов: S. aureus ATCC 6538-Р и E.coli ATCC 25922. Результаты испытаний представлены в таблице. Посевы производили в мясопептонный бульон, рН 7,0, с различной концентрацией испытуемых соединений. Культуры выращивали в пробирках на скошенной агаризированной среде (мясопептонный агар). Для определения противомикробной активности использовалась 18-20-часовая культура. Для приготовления рабочей взвеси микробов производили смыв выросшей культуры изотоническим раствором натрия хлорида и устанавливали плотность микробной взвеси по стандарту мутности 5 единиц. Далее из полученной микробной взвеси (500 млн. м. т./мл) готовили рабочий раствор бактерий с концентрацией 5 млн. м. т./мл. Данную взвесь микробов вносили в количестве 0,1 мл в пробирки с серийными разведениями изучаемого препарата. Таким образом, микробная нагрузка при определении ПМА составила 250000 м. т./мл. Изучаемое соединение в количестве 0,05 г растворяли в 5 мл диметилформамида; 1 мл полученного разведения 1:100 соединяли с 4 мл мясопептонного бульона (1:500). Далее готовили ряд серийных разведений соединения с двукратно уменьшающейся концентрацией.
Учет результатов производили через 18-20 часов выдержки контрольных и опытных пробирок в термостате при температуре 37°С. Минимальную подавляющую концентрацию (МПК) устанавливали по отсутствию признаков роста на питательной среде: последняя пробирка с задержкой роста (прозрачный бульон) соответствует МПК препарата в отношении данного штамма. Бактериостатический эффект исследуемых соединений сравнивали с действием хлоргексидина.
Анальгетическая активность соединения 1 изучена на 12 белых беспородных мышах самцах массой 18-20 г по методу термического раздражения [В.В.Гацура. Методы первичных фармакологических исследований биологически активных веществ. - М.: Медицина, 1974. - С.39]. Исследуемое соединение 1 вводили в дозе 50 мг/кг перорально в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за 30 минут до помещения животных на горячую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания мышей на пластинке до наступления оборонительного рефлекса - облизывания лапок. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратом сравнения служил метамизол натрия в дозе 50 мг/кг. Результаты обработаны статистически с помощью программы MS Excel, 2000 и представлены в таблице.
Острую токсичность (ЛД50) заявляемого соединения 1 определяли на 24 белых беспородных мышах обоего пола массой 18-22 г при пероральном пути введения в виде взвеси в 2% крахмальном растворе по экспресс-методу В.Б.Прозоровского [Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки// Фармакология и токсикология. - 1978. - №4. - С.497-502]. Установлено, что ЛД50 соединения 1 составляет 4500 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к классу практически нетоксичных веществ [Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - С.196-197]. Оно в 1,13 раз менее токсично, чем хлоргексидин и в 1,36 раза менее токсично, чем метамизол натрия. Как видно из таблицы, соединение 1 превышает по противомикробной активности хлоргексидин по отношению к золотистому стафилококку в 8 раз и к кишечной палочке - в 4 раза. Отношение МПК (мкг/мл) к токсичности ЛД50 (мг/кг) у соединения 1 составляет для стафилококка 0,0035 и для кишечной палочки 0,0069, в то время как у хлоргексидина эти показатели значительно уступают.
Противомикробная, анальгетическая активность и острая токсичность соединения 1 | |||||||
Соединение | ЛД50, мг/кг | МПК, мкг/мл | МПК/ ЛД50 | Латентный период оборонительного рефлекса, с | |||
S. aureus | E.coli | S. aureus | E.coli | Через 30 мин | Через 60 мин | ||
Контроль | - | - | - | - | - | 9,0±0,3 | 9,0±0,3 |
1 | 4500 | 15,6 | 31,0 | 0,0035 | 0,0069 | 20,7±1,5***1 | 32,3±1,7***1 |
***2 | |||||||
Хлоргексидин | 4000 | 125 | 125 | 0,0313 | 0,0313 | - | - |
Мета- мизол натрия |
|||||||
3300 | - | - | - | - | 22,1±0,6***1 | 25,2±0,5***1 | |
=р<0,05, **=р<0,01, ***=р<0,001 |
1- по сравнению с контролем; 2- по сравнению с метамизолом натрия.
В ходе проведенных исследований (см. таблицу) установлено, что соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность на всех сроках наблюдения. Так, через 30 минут после введения оно действует на уровне метамизола натрия, а через 60 минут превышает по активности препарат сравнения в 1,3 раза. С учетом значений острой токсичности соединение 1 имеет определенные преимущества перед метамизолом натрия в плане его безопасности и эффективности.
Таким образом, N-(2-тиазолил)амид 2-(2-оксо-3-индолинилиден)гидразино-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты (1) проявляет более высокую противомикробную и анальгетическую активность по сравнению со структурным аналогом и эталонами сравнения, а также является практически нетоксичным, что делает возможным использование его для создания новых лекарственных средств, обладающих противомикробной и анальгетической активностью.
Источники информации
1. Андрейчиков Ю.С., Милютин А.В., Крылова И.В. и др. Синтез и биологическая активность гетериламидов ароилпировиноградных и 5-арилпиразол-3-карбоновых кислот// Хим.-фарм. журн. - 1990. - №7. - С33-35.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая волна», 2005. - С.159-160, 935-936.
3. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/ Фисенко В.П. (ред.). - М.: ИИА Ремедиум. - 2000. - С.264-273.
4. В.В.Гацура. Методы первичных фармакологических исследований биологически активных веществ. - М.: Медицина, 1974. - С.39.
5. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки// Фармакология и токсикология. - 1978. - №4. - С.497-502.
6. Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - С.196-197.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2008119884/04A RU2401837C2 (ru) | 2008-05-19 | 2008-05-19 | N-(2-тиазолил)амид 2-(2-оксо-3-индолинилиден)гидразино-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты, обладающий противомикробной и анальгетической активностью |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2008119884/04A RU2401837C2 (ru) | 2008-05-19 | 2008-05-19 | N-(2-тиазолил)амид 2-(2-оксо-3-индолинилиден)гидразино-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты, обладающий противомикробной и анальгетической активностью |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2008119884A RU2008119884A (ru) | 2009-11-27 |
RU2401837C2 true RU2401837C2 (ru) | 2010-10-20 |
Family
ID=41476231
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008119884/04A RU2401837C2 (ru) | 2008-05-19 | 2008-05-19 | N-(2-тиазолил)амид 2-(2-оксо-3-индолинилиден)гидразино-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты, обладающий противомикробной и анальгетической активностью |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2401837C2 (ru) |
-
2008
- 2008-05-19 RU RU2008119884/04A patent/RU2401837C2/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Андрейчиков Ю.С.и др. Синтез и биологическая активность гетериламидов ароилпировиноградных и 5-арилпиразол-3-карбоновых кислот. ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 1990, №7, с.33-35. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2008119884A (ru) | 2009-11-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2401837C2 (ru) | N-(2-тиазолил)амид 2-(2-оксо-3-индолинилиден)гидразино-4-оксо-4-фенил-2-бутеновой кислоты, обладающий противомикробной и анальгетической активностью | |
RU2503671C1 (ru) | (Z)-2-[(3-КАРБАМОИЛ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-(4-R-ФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
RU2396262C2 (ru) | N-(2-бензотиазолил)амид 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты, обладающий противомикробной и противовоспалительной активностью | |
RU2429225C2 (ru) | N-замещенные амиды 2-гидрокси-4-оксо-4-(41-хлорфенил)2-бутеновой кислоты, проявляющие противомикробную активность | |
RU2706357C1 (ru) | Серебряные соли 3,4-диарил-5-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-онов, проявляющие противогрибковую активность | |
RU2582236C1 (ru) | 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-дион, обладающий анальгетической и противомикробной активностями | |
RU2768761C1 (ru) | Применение замещенных эфиров (z)-2-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновой кислоты в качестве антибактериального и противогрибкого средства | |
RU2717243C2 (ru) | 3-Бромо-4-(4-метоксифенил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,4-диоксобутанамид, обладающий антимикробным действием | |
RU2501795C1 (ru) | N-R-АМИДЫ (Z)-2[(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-ФЕНИЛ-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
RU2738405C1 (ru) | АМИД (Е)-2-АМИНО-4-ОКСО-5-(2-ОКСО-2-ФЕНИЛЭТИЛИДЕН)-1-(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6-7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)4,5-ДИГИДРО-1Н-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
RU2396263C2 (ru) | Бис{3-фенил-1-[2-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}марганец, обладающий противовоспалительной и анальгетической активностью | |
RU2808431C1 (ru) | 2-{ [2-(Адамантан-1-ил)-2-оксоэтилиденгидразинил-4-(β-нафталил)-4-оксобут-2-еноил]тио} этаноат натрия, обладающий ранозаживляющей и противовоспалительной активностью | |
RU2808997C1 (ru) | 6-(4-БРОМФЕНИЛ)-6-ОКСО-1-(ФЕНИЛИМИНО)-2-ЦИАНО-4-((3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)-1-ЭТОКСИГЕКСА-2,4-ДИЕН-3-ОЛАТ КАЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
RU2671573C1 (ru) | 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетогидразид малеиновой кислоты, проявляющий противомикробную активность | |
RU2396249C2 (ru) | 2-(2,4-дихлоранилино)-1,4-бис(4-метилфенил)-2-бутен-1,4-дион, обладающий противомикробной активностью | |
RU2783158C2 (ru) | Замещенные гидразиды 2-диарилметиленгидразоно-5,5-диметил-4-оксогексановых кислот, обладающие противовоспалительной активностью | |
RU2770598C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ 2-((4-R1-5-R2-3-(ЭТОКСИКАРБОНИЛ)ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)-4-ОКСО-4-R3-БУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ ПО ОТНОШЕНИЮ К Candida aldicans | |
RU2459813C1 (ru) | N-(2-тиазолил)амид 3-бром-2,4-диоксо-4-фенилбутановой кислоты, обладающий противомикробной активностью | |
RU2776070C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ 1,6-ДИОКСО-6-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-2-ЦИАНО-1-ЭТОКСИ-4-[((3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО]ГЕКС-2,4-ДИЕН-3-ОЛАТ КАЛИЯ | |
RU2776069C1 (ru) | Применение 2-[бис(5-метилфуран-2-ил)метил]фенола в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов | |
RU2771030C1 (ru) | Применение 4-арил-4-оксо-2-[2-(9Н-флуорен-9-илиден)гидразино]бут-2-еновых кислот в качестве анальгетических средств | |
RU2808995C1 (ru) | 2-((6-(2-МЕТОКСИФЕНИЛ)-3-ОКСО-2-ЭТИЛ-2,3-ДИГИДРОПИРИДАЗИН-4-ИЛ)АМИНО)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-3-КАРБОНИТРИЛ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
RU2785779C1 (ru) | Использование этил-4-(4-гидрокси-2-оксо-4-(тиофен-2-ил)бут-3-ентиоамидо)бензоат для лечения заболеваний, вызываемых золотистым стафилококком | |
RU2763739C1 (ru) | (Z)-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-(((Z)-2-оксоиндолин-3-илиден)гидразоно)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионы, обладающие противомикробной активностью | |
RU2776072C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ ЭТИЛОВЫХ ЭФИРОВ 2-[(5-ГИДРОКСИ-5-ФЕНИЛ-2-ОКСО-1-R-2,5-ДИГИДРО-1Н-ПИРРОЛ-3-ИЛ)АМИНО]-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100704 |