RU2776072C1

RU2776072C1 - ПРИМЕНЕНИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ ЭТИЛОВЫХ ЭФИРОВ 2-[(5-ГИДРОКСИ-5-ФЕНИЛ-2-ОКСО-1-R-2,5-ДИГИДРО-1Н-ПИРРОЛ-3-ИЛ)АМИНО]-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Info

Publication number: RU2776072C1
Application number: RU2021119243A
Authority: RU
Inventors: Сергей Александрович Шипиловских; Александр Евгеньевич Рубцов; Рамиз Рагибович Махмудов; Дарья Александровна Шипиловских
Filing date: 2021-06-29
Publication date: 2022-07-13

Abstract

Изобретение относится к применению этилового эфира 2-[(5-гидрокси-5-фенил-2-оксо-1-R-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 1 а,б в качестве анальгетического лекарственного средства. Технический результат: обеспечение выраженной анальгетической активности и низкой токсичности. 1 табл., 1 пр.

Description

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 2-амино-5-арил-5-гидрокси-1,5-дигидро-2H-пиррол-2-онов, а именно к этиловым эфирам 2-[(5-гидрокси-5-фенил-2-оксо-1-R-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 1 а, б, общей формулы:

Которые обладают анальгетической активностью, что позволяет предположить их использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является этиловый эфир 2-[(1,4-диоксо-1-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-4-фенилбут-2-ен-2-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 2, обладающий анальгетической активностью [пат. RU 2501795 С1 Рос. Федерация. №2012141788/04; заявл. 01.10.12; опубл. 20.12.13, Бюл. №35] формулы:

Приведены данные по анальгетической активности:

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 2-амино-5-арил-5-гидрокси-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-онов веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением этиловых эфиров 2-[(5-гидрокси-5-фенил-2-оксо-1-R-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 1 а, б в качестве анальгетических средств.

Заявляемые соединения 1 а, б синтезируют взаимодействием этилового эфира 2-[(2-оксо-5-фенил-3(2Н)-фуранилиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоновой кислоты с R-аминами в среде абсолютного толуола при 100°С с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример получения соединения 1 а: к раствору 3,81 г (0,01 моль) этилового эфира 2-[(2-оксо-5-фенил-3(2Н)-фуранилиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоновой кислоты в 30 мл абсолютного толуола прибавляют 0,93 г (0,01 моль) анилина и выдерживают при 100°С 24 часа. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из толуола. Выход 2,79 г (59%), т. пл. 173-174°С (толуол). ИК спектр, v, см^-1:1670 (CON), 1684 (COOEt), 3391 (NH). Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, DMSO_d6), δ, м.д.: 1.35 (т, J 7.1 Гц, 3Н, Me), 1.74 (м, 4Н, 2СН₂), 2.60 (м, 2Н, СН₂) 2.75 (м, 2Н, СН₂), 4.32 (кв, J 7.1 Гц, 2Н, CH₂O), 6.11 (уш. с, 1Н, С=СН), 7.11 (м, J 7.4 Гц, 1H, H_Ar), 7.26 (м, 5Н, H_Ar), 7.38 (с, 1Н, ОН), 7.41 (м, J 7.3 Гц, 2Н, H_Ar), 7.41 (м, J 7.7 Гц, 2Н, H_Ar), 10.32 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, DMSO_d6), δ, м.д.: 14.1, 22.1, 22.5, 23.9, 26.1, 60.0, 92.0, 108.2, 115.7, 121.8, 123.6, 125.3, 125.7, 127.8, 128.3, 128.3, 129.8, 132.3, 136.1,139.6, 152.4, 164.8, 164.9. Найдено, %: С 68.30, Н 5.50, N 5.93, S 6.77. C₂₇H₂₆N₂O₄S. Вычислено, %: С 68.33, Н 5.52, N 5.90, S 6.76.

Полученное соединение 1 а представляет собой оранжевое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Соединение 1 6 получают аналогично. Выход 3,56 г (73%), 140-142°С (толуол). ИК спектр, v, см^-1: 1665 (CON), 1687 (COOEt), 3329 (NH). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, DMSO_d6), δ, м.д.: 1.41 (т, J 7.1 Гц, 3Н, Me), 1.78 (м, 4Н, 2СН₂), 2.55 (м, 2Н, СН₂) 2.77 (м, 2Н, СН₂), 4.13 (д, J 15.0 Гц, 1Н, СН₂), 4.35 (кв, J 7.1 Гц, 2Н, CH₂O), 4.63 (д, J 15.0 Гц, 1Н, СН₂), 6.03 (с, 1Н, С=СН), 6.93 (с, 1Н, ОН), 7.17 (м, 5Н, H_Ar), 7.27 (м, 3Н, H_Ar), 7.38 (м, 2Н, H_Ar), 10.33 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР, ¹³С (126 МГц, CDCl₃), δ, м.д.: 14.5, 22.7, 23.1, 24.6, 26.6, 43,3 60.3, 91.6, 109.3,113.3, 122.0, 126.2, 127.1, 128.2, 128.3, 128.4, 128.8, 131.9, 133.3, 137.5, 138.1, 152.5, 165.2, 166.0. Найдено, %: С 68.80, Н 5.79, N 5.72, S 6.57. C₂₈H₂₈N₂O₄S. Вычислено, %: С 68.83, Н 5.78, N 5.73, S 6.56.

Полученное соединение 1 б представляет собой оранжевое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Соединения 1 а, б получены по описанной ранее методике [С.А. Шипиловских, Д.А. Шипиловских, А.Б. Рубцов // Журнал органической химии. - 2017. - Т 53. - №1. - С. 138-141].

Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединений 1 а, б определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М. С. 100, 109-117 (1971)]. Соединения 1 а, б вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемых соединений 1 а, б ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединения 1 а, б относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Анальгетическую активность соединений 1 а, б изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol. 11. - №4 - S. 409-419].

Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемые соединения 1 а, б проявляют выраженную анальгетическую активность и менее токсичны, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемые соединения 1 а, б могут найти применение в медицинской практике в качестве анальгетических лекарственных средств.

Claims

Применение этилового эфира 2-[(5-гидрокси-5-фенил-2-оксо-1-R-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты 1 а,б в качестве анальгетического лекарственного средства: