RU2798429C1 - 2-ЦИАНО-4-[1,6-ДИОКСО-6-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-1-ЭТОКСИ-4-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО]ГЕКСА-2,4-ДИЕН-3-ОЛАТ КАЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ - Google Patents

2-ЦИАНО-4-[1,6-ДИОКСО-6-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-1-ЭТОКСИ-4-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО]ГЕКСА-2,4-ДИЕН-3-ОЛАТ КАЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Download PDF

Info

Publication number
RU2798429C1
RU2798429C1 RU2022118011A RU2022118011A RU2798429C1 RU 2798429 C1 RU2798429 C1 RU 2798429C1 RU 2022118011 A RU2022118011 A RU 2022118011A RU 2022118011 A RU2022118011 A RU 2022118011A RU 2798429 C1 RU2798429 C1 RU 2798429C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cyano
amino
analgesic activity
tetrahydrobenzo
dioxo
Prior art date
Application number
RU2022118011A
Other languages
English (en)
Inventor
Сергей Александрович Шипиловских
Рамиз Рагибович Махмудов
Дмитрий Владимирович Липин
Данил Анатольевич Козлов
Original Assignee
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет"
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" filed Critical Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет"
Application granted granted Critical
Publication of RU2798429C1 publication Critical patent/RU2798429C1/ru

Links

Abstract

Изобретение относится к 2-циано-4-[1,6-диоксо-6-(4-метилфенил)-1-этокси-4-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олату калия, который обладает анальгетической активностью. Технический результат: получено новое соединение с высоким выходом, обладающее выраженной анальгетической активностью, а также низкой токсичностью. 1 табл., 3 пр.

Description

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот, а именно к 2-циано-4-[1,6-диоксо-6-(4-метилфенил)-1-этокси-4-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олату калия, формулы:
Figure 00000001
,
который обладает анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с анальгетическими свойствами.
Аналогом по структуре заявляемому соединению является бензиловый эфир 2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-4-оксо-4-фенилбут-2-еновой кислоты 2, обладающий анальгетической активностью [Russian Chemical Bulletin, 2022, Vol.71, No. 3, pp. 538-542] формулы:
Figure 00000002
Приведены данные по анальгетической активности:
Figure 00000003
Figure 00000004
Эталоном сравнения был выбран ортофен, формулы:
Figure 00000005
,
который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005.- с. 170].
Задачей изобретения является поиск веществ в ряду замещенных производных 2-амино-4-арил-4-оксобутановых кислот с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.
Поставленная задача достигается получением 2-циано-4-[1,6-диоксо-6-(4-метил фенил)-1-этокси-4-(3-пиано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олата калия, который обладает анальгетической активностью.
Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием нитрила 2-[(5-(4-метил фенил)-2-оксофуран-3(2H)-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[6]тиофен-3-карбоновой кислоты с этиловым эфиром цианоуксусной кислоты и третбутилатом калия в среде абсолютного диоксана при 50°С с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:
Figure 00000006
Пример 1. Получение соединения 1: к раствору 3,48 г (0,01 моль) нитрила 2-[(5-(4-метилфенил)-2-оксофуран-3(2H-илиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты в 25 мл безводного диоксана прибавляли 1,13 г (0,01 моль) этилового эфира цианоуксусной кислоты, к полученной смеси добавили 1,12 г (0,01 моль) t-BuOK, полученный раствор нагревали до 50°С и выдерживали в течение 60 мин, выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из диоксана. Выход 4,09 г (82%), т.пл. 289-290°С (дихлорметан). Спектр ЯМР 1 (DMSO-d6), δ, м. д.: 1.05 т (3, CH3CH2O, JHH=7.2 Гц), 1.77 м (4Н, 2СН2), 2.37 м (3Н, СН3), 2.51 м (2Н, СН2), 2.59 м (2Н, СН2), 3.88 кв (2Н, СН3СН2О, JHH=7.2 Гц), 5.89 с (1H, С=СН), 7.29 м (2Н, Наром), 7.83 м (2Н, Наром), 14.08 с (1H, NH). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6) δ, м. д.: 14.8, 21.8, 22.1, 23.1, 24.1, 24.2, 66.8, 92.7, 95.6, 105.3, 110.3, 114.5, 121.3,127.6,128.4,129.0, 129.6,130.00,132.00,136.1,142.4,150.9,167.2,181.8, 188.6. Найдено, %: С, 60.08; Н, 4.47;N, 8.45; S, 6.40. C25H22KN3O4S. Вычислено, %: С, 60.10; Н, 4.44; N, 8.41; S, 6.42.
Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.
Пример 2. Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г. Н. Першина [Першин Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД50 составляет > 1500 мг/кг.
Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].
Пример 3. Анальгетическую активность соединения 1 изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol.11. - №4- S. 409 -419].
Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:
Figure 00000007
Figure 00000008
Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность и в двадцать раз менее токсично, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.

Claims (3)

  1. 2-Циано-4-[1,6-диоксо-6-(4-метилфенил)-1-этокси-4-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]гекса-2,4-диен-3-олат калия:
  2. Figure 00000009
    ,
  3. обладающий анальгетической активностью.
RU2022118011A 2022-07-01 2-ЦИАНО-4-[1,6-ДИОКСО-6-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-1-ЭТОКСИ-4-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО]ГЕКСА-2,4-ДИЕН-3-ОЛАТ КАЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ RU2798429C1 (ru)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2798429C1 true RU2798429C1 (ru) 2023-06-22

Family

ID=

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2564413C1 (ru) * 2014-08-06 2015-09-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" N-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИД 1-(4-БРОМБЕНЗОИЛ)-5-ГИДРОКСИ-3-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-4,5-ДИГИДРО-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2564413C1 (ru) * 2014-08-06 2015-09-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" N-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИД 1-(4-БРОМБЕНЗОИЛ)-5-ГИДРОКСИ-3-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-4,5-ДИГИДРО-1H-ПИРАЗОЛ-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Yu. O. Sharavyeva et al, Synthesis, analgesic and antimicrobial activity of substituted 2-(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrоbenzо[b]thiophen-2-ylamino)- 4-oxo-4-phenylbut-2-enoates, Russian Chemical Bulletin, Vol.71, No. 3, pp. 538-542, 2022. ШИПИЛОВСКИХ Сергей Александрович. СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 3-(ТИОФЕН-2-ИЛ)ИМИНО-3Н-ФУРАН-2-ОНОВ, Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет", Пермь, 2016. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2389724C1 (ru) 4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-r2,r1-тиофен-2-иламино]бут-2-еновые кислоты, обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью
RU2503671C1 (ru) (Z)-2-[(3-КАРБАМОИЛ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-(4-R-ФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2798429C1 (ru) 2-ЦИАНО-4-[1,6-ДИОКСО-6-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-1-ЭТОКСИ-4-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО]ГЕКСА-2,4-ДИЕН-3-ОЛАТ КАЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2810078C1 (ru) 2-ЦИАНО-4-[6-(4-БРОМФЕНИЛ)-1,6-ДИОКСО-1-МЕТОКСИ-4-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО]ГЕКСА-2,4-ДИЕН-3-ОЛАТ КАЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2810072C1 (ru) 4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4-ОКСО-N-ФЕНИЛ-2-((3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ.
RU2810070C1 (ru) Этиловый эфир 2-амино-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-5-(2-(4-этилфенил)-2-оксоэтилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1h-пиррол-3-карбоновой кислоты, обладающий анальгетической активностью
RU2798425C1 (ru) 4-ОКСО-N-(ФУРАН-2-ИЛМЕТИЛ)-4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-2-((3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2798424C1 (ru) Бензиловый эфир 2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновой кислоты, обладающий анальгетической активностью
RU2631649C1 (ru) Этиловый эфир 2-(((z)-амино((z)-2,4-диоксо-5-(2-оксо-2-фенилэтилиден)пирролидин-3-илиден)метил)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофенкарбоновой кислоты, обладающий анальгетической активностью
RU2808997C1 (ru) 6-(4-БРОМФЕНИЛ)-6-ОКСО-1-(ФЕНИЛИМИНО)-2-ЦИАНО-4-((3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)-1-ЭТОКСИГЕКСА-2,4-ДИЕН-3-ОЛАТ КАЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2810071C1 (ru) 4-оксо-4-(тиофен-2-ил)-2-{ [4-(4-хлорфенил)-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил]амино} бут-2-еновая кислота, обладающая анальгетической активностью
RU2785784C1 (ru) Применение 4-(4-метоксифенил)-4-оксо-2-[(3-(циано)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]бут-2-еновой кислоты в качестве анальгетического лекарственного средства
RU2785786C1 (ru) Применение 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(тиофен-2-ил)бутановой кислоты в качестве анальгетического лекарственного средства
RU2364592C1 (ru) N-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]амид 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты, обладающий противовоспалительной и анальгетической активностью
RU2776068C1 (ru) ЭТИЛОВЫЕ ЭФИРЫ 2-[(1,4-ДИОКСО-4-ФЕНИЛ-1-(R1-АМИНО)БУТ-2-ЕН-2-ИЛ)АМИНО]4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2798430C1 (ru) 1-фенилэтиловый эфир 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(4-метилфенил)бутановой кислоты, обладающий анальгетической активностью
RU2808995C1 (ru) 2-((6-(2-МЕТОКСИФЕНИЛ)-3-ОКСО-2-ЭТИЛ-2,3-ДИГИДРОПИРИДАЗИН-4-ИЛ)АМИНО)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-3-КАРБОНИТРИЛ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2798427C1 (ru) Октиловый эфир 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(4-метилфенил)бутановой кислоты, обладающий анальгетической активностью
RU2501795C1 (ru) N-R-АМИДЫ (Z)-2[(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-ФЕНИЛ-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2779193C1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ АМИДОВ 2-[(1,4-ДИОКСО-1-R1-4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)БУТ-2-ЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
RU2776070C1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ 1,6-ДИОКСО-6-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-2-ЦИАНО-1-ЭТОКСИ-4-[((3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО]ГЕКС-2,4-ДИЕН-3-ОЛАТ КАЛИЯ
RU2810252C1 (ru) 5-Амино-1-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-3-(пирролидин-1-карбонил)-6,7,8,9-тетрагидробензо[4,5]тиено[3,2-e]пирроло[1,2-a]пиримидин-2(1Н)-он, обладающий анальгетической активностью
RU2809054C1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ АМИДА 2-((6-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-2-МЕТИЛ-3-ОКСО-2,3-ДИГИДРОПИРИДАЗИН-4(1H)-ИЛИДЕН)АМИНО)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
RU2771031C1 (ru) Этиловый эфир (5е)-2-амино-5-[2-(4-метилфенил)-2-оксоэтилиден]-1-(3-нитрофенил)-4-оксо-1н-4,5-дигидропиррол-3-карбоновой кислоты, обладающий антиноцицептивной активностью
RU2771030C1 (ru) Применение 4-арил-4-оксо-2-[2-(9Н-флуорен-9-илиден)гидразино]бут-2-еновых кислот в качестве анальгетических средств