CN118598862A

CN118598862A - 苯并喹唑啉衍生物及其制备和应用

Info

Publication number: CN118598862A
Application number: CN202410549373.8A
Authority: CN
Inventors: 严映坤; 谢先松; 王静文; 刘星麟; 陈韵; 包爱玲; 王德员; 邓字权; 唐孝荣
Original assignee: Xihua University
Current assignee: Xihua University
Priority date: 2024-05-06
Filing date: 2024-05-06
Publication date: 2024-09-06

Abstract

本发明涉及苯并喹唑啉衍生物及其制备和应用，属于农药技术领域。本发明解决的技术问题是提供一种可作为杀虫剂和杀菌剂使用的苯并喹唑啉类似物。本发明苯并喹唑啉衍生物的结构通式为式I所示，其中，R¹为氢原子，卤素原子，甲基，甲氧基或者五元杂环；R²为氢原子，卤素原子，甲基，甲氧基或者苯基；R³为氢原子、卤素或者氨基。本发明采用生物活性基团拼接原理，将卤原子，杂环化合物等取代基引入苯并喹唑啉类化合物中，从而构建一些结构新颖、活性优异的先导化合物。通过活性测试结果显示这些化合物对仓储害虫和植物病原细菌有较好的抑制效果，将为新农药的创制和发现奠定良好的基础。

Description

苯并喹唑啉衍生物及其制备和应用

技术领域

本发明涉及苯并喹唑啉衍生物及其制备和应用，属于农药技术领域。

背景技术

农药是关系到我国粮食安全和现代农业发展的重要战略物资。目前，全球人口已经超过70亿，随着人口的不断增加，对粮食的需求量也在高速增长，在农业生产中农药是保证粮食高产丰收的重要手段。农药主要分为除草剂、杀虫剂和杀菌剂三大类，随着杀菌剂的广泛应用，导致诸多的植物病菌对商业化药剂的抗药性不断增长。此外，随着人们对食品安全的逐渐重视，追求绿色和有机成了目前的趋势，在一定程度上也影响了杀菌剂的使用。因此，迫切需要研究具有新颖结构、高效、低毒、对非靶标生物安全、有害生物不容易产生抗性等特性的新型杀菌剂。

苯并喹喹唑啉及其衍生物广泛存在于天然产物中。因含有氮原子平面型多环稠杂环的特殊结构，表现出了良好的生物活性和药理活性，如抗菌活性、抗微生物活性、抗疟活性、抗高血压、抗肿瘤等多种生物活性。一些新合成的苯并喹喹唑啉衍生物在体外还具有良好的抗氧化性。苯并喹喹唑啉类药物在许多药物设计项目中被用作先导化合物。由于苯并喹喹唑啉类化合物的重要性，不止在生物化学方面，在其他领域也得到了广泛的应用，部分新合成的苯并喹唑啉衍生物结构复杂和特殊，被用作有机配体，这种配体可以和过渡金属形成效果良好的催化剂。因此，苯并喹喹唑啉类化合物用途广泛，拥有良好的前景。到目前为止，还未见有苯并喹唑啉衍生物作为仓储害虫和植物病原细菌杀菌剂使用的报道。

发明内容

针对以上研究现状和问题缺陷，本发明解决的技术问题是提供一种可作为杀虫剂和杀菌剂使用的苯并喹唑啉衍生物。

本发明苯并喹唑啉衍生物的结构通式为式I所示：

其中，R¹为氢原子，卤素原子，甲基，甲氧基或者五元杂环；R²为氢原子，卤素原子，甲基，甲氧基或者苯基；R³为氢原子、卤素或者氨基。

在本发明的一些具体实施方式中，R¹为5-甲基糠醛、噻吩基、5-氯噻吩、5-甲基噻吩；R²为3,4-二氯苯基；R³为氢原子。

在本发明的一些实施例中，该化合物的结构式为：

本发明还提供本发明所述苯并喹唑啉衍生物在制备农用杀虫剂或杀菌剂的应用。

如上所述的应用，所述杀虫剂杀灭的害虫为谷蠧、玉米象和赤拟谷盗虫的一种或多种。

本发明还提供苯并喹唑啉衍生物在杀菌剂方面的应用，可以用于制备农用杀菌剂。

在一些实施方式中，所述农用杀菌剂防治的菌为细菌。

在一些具体实施例中，所述农用杀菌剂防治的菌为甘薯瘟病菌，水稻白叶枯病菌，猕猴桃溃疡病菌或白菜软腐病菌。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明合成了一些苯并喹唑啉衍生物，发现了一些结构新颖、活性优异的活性化合物或活性先导化合物，该化合物的合成过程简单，对仓储害虫和植物病原细菌有较好的抑制作用，为新农药的创制和发现奠定了良好的基础。

附图说明

图1为实施例1化合物的核磁氢谱图。

图2为实施例1化合物的核磁碳谱图。

图3为实施例1化合物的高分辨质谱图。

图4为实施例2化合物的核磁氢谱图。

图5为实施例2化合物的核磁碳谱图。

图6为实施例2化合物的高分辨质谱图。

图7为实施例3化合物的核磁氢谱图。

图8为实施例3化合物的核磁碳谱图。

图9为实施例3化合物的高分辨质谱图。

图10为实施例4化合物的核磁氢谱图。

图11为实施例4化合物的核磁碳谱图。

图12为实施例4化合物的高分辨质谱图。

具体实施方式

本发明苯并喹唑啉衍生物，结构通式为式I所示：

其中，R¹为给电子基团或吸电子基团；R²为卤素原子或者杂环取代基；R³为氢原子、卤素或者氨基。

在本发明的一些实施方式中，R¹为氢原子、氯原子、溴原子、甲基或者杂环取代基；R²为氯原子、溴原子、氰基、甲基或者苯基；R³为氢原子、卤素或者氨基。

在本发明一些具体实施方式中，R¹取代基为5-甲基糠醛、噻吩、5-氯噻吩、5-甲基噻吩；R²为3,4-二氯苯基；R³为氢原子。

本发明苯并喹唑啉衍生物，可以采用本领域常规方法制备得到。

在本发明的一些实施方式中，采用如下路线合成苯并喹唑啉衍生物：

本发明还提供本发明所述苯并喹唑啉衍生物及其制备和应用。

本发明苯并喹唑啉衍生物，具有较好的杀虫活性，可以用于制备农用杀虫剂。

在一些实施方式中，所述农用杀虫剂防治的虫为仓储害虫。

在一些具体实施例中，所述农用杀虫剂防治的害虫为谷蠧、玉米象和赤拟谷盗虫的一种或多种

本发明苯并喹唑啉衍生物还具有较好的杀菌活性，可以用于制备农用杀菌剂。

在一些实施方式中，所述农用杀菌剂防治的菌为细菌。

本发明还提供本发明所述苯并喹唑啉衍生物在制备抗氧化剂中的应用。

下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

实施例采用的合成路线为：

实施例1

化合物的制备：

将10mmol的萘酮加入100mL的圆底烧瓶中，然后向烧瓶中加入5mL的乙醇将萘酮全部溶解，在25℃条件下搅拌，随后向烧瓶中加入10mmol的固体氢氧化钠。使用恒压滴液漏斗再将11mmol 5-甲基糠醛与5mL甲醇混合液缓慢加入上述反应液中，在25℃下反应。反应时间8-10h，反应过程中定时用薄层硅胶板(TLC)进行监测反应是否完成，直到反应结束。在反应完成后，中间体没有进行任何处理。

上述反应结束后，称取10mmol上述中间体，放置到100mL的圆底烧瓶中，并向烧瓶中加入搅拌子和10ml的无水乙醇，将烧瓶固定在油浴锅(设置温度为70℃)加热搅拌直至查尔酮中间体完全溶解。将30mmol的固态氢氧化钠添加到烧瓶中，并使其充分溶解，再向反应体系中加15mmol的盐酸胍，在油浴70℃的条件下反应，在此过程中，使用薄层硅胶片(TLC)对该过程进行定时监控，直至反应完成。这个过程大约需要20h。

处理方法：待反应结束后，把反应液倒入盛有适量冰水的烧杯中，加入搅拌子，将烧杯放置磁力搅拌器上搅拌，同时用10％的盐酸溶液调节pH调至弱碱性，会有大量固体析出，用布氏漏斗将固体滤出，并用蒸馏水洗涤数次。将所获得的粗产品烘干以后进行重结晶，其理化性能如下：

淡黄色粉末；收率：93％；¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):8.29-8.27(1H,m),7.52(1H,d,J＝8.4Hz),7.46-7.43(2H,m),7.40(2H,d,J＝2.0Hz),7.08(1H,d,J＝1.2Hz),7.06(1H,d,J＝2.0Hz),6.95(1H,d,J＝3.2Hz),6.54(2H,s),6.29(1H,d,J＝3.2Hz),4.42(1H,t,J＝6.0Hz),3.47(1H,dd,J＝16.0,6.8Hz),3.37-3.32(1H,m),2.35(3H,s)；¹³CNMR(100MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):162.53,160.38,154.48,154.14,150.47,145.23,140.67,133.30,131.45,131.35,131.08,130.41,129.66,128.63,128.41,127.90,125.81,115.65,110.40,108.82,41.93,30.80,14.04；HRMS(ESI)m/z:Calcd for C₂₃H₁₇Cl₂N₃O[M+H]⁺:422.0821,Found:422.0823.

实施例2

化合物的制备：

将10mmol的萘酮加入100mL的圆底烧瓶中，然后向烧瓶中加入5mL的乙醇将萘酮全部溶解，在25℃条件下搅拌，随后向烧瓶中加入10mmol的固体氢氧化钠。使用恒压滴液漏斗再将11mmol噻吩-2-甲醛与5mL甲醇混合液缓慢加入上述反应液中，在25℃下反应。反应时间8-10h，反应过程中定时用薄层硅胶板(TLC)进行监测反应是否完成，直到反应结束。在反应完成后，中间体没有进行任何处理。

黄色粉末，收率：90％，¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.31(1H,d,J＝8.8Hz),7.50-7.41(6H,m),7.40-7.35(1H,m),7.30-7.27(1H,m),7.02(1H,dd,J＝8.8,2.8Hz),6.86(1H,d,J＝2.8Hz),5.16(2H,s),4.20(3H,s),2.85(2H,t,J＝7.2Hz),2.67-2.62(2H,m)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm):163.20,162.44(d,J＝251Hz),161.15,154.51,151.53 151.52,140.93,138.62(d,J＝7.0Hz),136.48,133.29(dd,J＝34.0,8.0Hz),128.70,128.35,128.20,127.48,126.42,124.30(d,J＝2.0Hz),121.44-21.37(m),121.28,119.49(d,J＝22.0Hz),115.07,113.88(d,J＝7.0Hz),93.16,70.10,54.41,28.02,24.53；HRMS(ESI)m/z:Calcd for C₂₉H₂₀F₄N₂O₂[M+Na]⁺:527.1359,Found:527.1353.

实施例3

化合物的制备：

将10mmol的萘酮加入100mL的圆底烧瓶中，然后向烧瓶中加入5mL的乙醇将萘酮全部溶解，在25℃条件下搅拌，随后向烧瓶中加入10mmol的固体氢氧化钠。使用恒压滴液漏斗再将11mmol 5-氯噻吩-2-甲醛与5mL甲醇混合液缓慢加入上述反应液中，在25℃下反应。反应时间8-10h，反应过程中定时用薄层硅胶板(TLC)进行监测反应是否完成，直到反应结束。在反应完成后，中间体没有进行任何处理。

淡黄色粉末；收率:87％；¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):8.27-8.25(1H,m),7.53(1H,dd,J＝8.8,2.0Hz),7.47-7.42(4H,m),7.17-7.16(1H,m),7.11(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz),7.05-7.03(1H,m),6.64(2H,s),4.43(1H,t,J＝6.8Hz),3.42-3.35(2H,m)；¹³CNMR(100MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):162.16,160.80,156.56,144.97,142.17,140.67,133.07,132.35,131.53,131.13,130.53,130.08,129.80,128.79,128.53,128.26,127.93,125.91,111.22,42.02,31.42；HRMS(ESI)m/z:Calcd for C₂₂H₁₄Cl₃N₃S[M+H]⁺:458.0047,Found:458.0049.

实施例4

化合物的制备：

将10mmol的萘酮加入100mL的圆底烧瓶中，然后向烧瓶中加入5mL的乙醇将萘酮全部溶解，在25℃条件下搅拌，随后向烧瓶中加入10mmol的固体氢氧化钠。使用恒压滴液漏斗再将11mmol 5-甲基噻吩-2-甲醛与5mL甲醇混合液缓慢加入上述反应液中，在25℃下反应。反应时间8-10h，反应过程中定时用薄层硅胶板(TLC)进行监测反应是否完成，直到反应结束。在反应完成后，中间体没有进行任何处理。

淡黄色粉末；收率:90％；¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):8.28-8.25(1H,m),7.52(1H,d,J＝8.4Hz),7.46-7.43(2H,m),7.40(1H,d,J＝2.0Hz),7.34(1H,d,J＝4.0Hz),7.10(1H,dd,J＝8.0,2.0Hz),7.05-7.03(1H,m),6.83(1H,d,J＝2.8Hz),6.52(2H,s),4.41(1H,t,J＝6.8Hz),3.36(2H,dd,J＝6.8,2.8Hz),2.48(3H,s)；¹³CNMR(100MHz,DMSO-d₆)δ(ppm):162.21,160.26,157.99,145.11,143.65,140.57,140.16,133.34,131.48,131.35,131.12,130.50,130.37,129.72,128.78,128.23,127.89,127.11,125.83,110.94,42.10,31.75,15.56；HRMS(ESI)m/z:Calcd for C₂₃H₁₇Cl₂N₃S[M+H]⁺:438.0593,Found:438.0594.

抑菌或灭菌活性测试试验例：

选用实施例1-4化合物进行抑菌活性试验；

本发明化合物抑菌活性的测定1

(1)供试植物病原细菌

甘薯瘟病菌，水稻白叶枯病菌，猕猴桃溃疡病菌或白菜软腐病菌。

(2)测定方法

(a)菌种的活化：将供试的细菌菌株接种于牛肉膏蛋白胨固体培养基斜面，37℃过夜培养。

(b)菌悬液的制备：在装有100mL牛肉膏蛋白胨液体培养基的锥形瓶中，接种一环已活化的供试菌株，于37℃培养18h，得到初始的菌悬液后，再用无菌生理盐水采用梯度稀释法配成适当浓度(10⁶～10⁷CFU/mL)的菌悬液备用。

(c)最低抑菌浓度(MIC)的测定：将供试化合物溶于二甲亚砜中，再用含有0.1％吐温-80的无菌生理盐水，采用二倍稀释法将其稀释成不同浓度的溶液，混合均匀。取稀释后的样品溶液1mL，加入到已灭菌的19mL培养基中，混合均匀，制成平板。待培养基凝固后，用涂布法加入上述浓度为10⁶CFU/mL的菌悬液200μL，于37℃培养16～18h，观察细菌生长情况，以完全无菌生长的浓度作为供试样品溶液的MIC值，同时，以不含供试化合物的相应溶液为空白对照。

(3)实验结果

本发明化合物的抑菌活性见表2。

表2本发明化合物对植物病原细菌的抑制活性

从上表2可知本发明化合物对这些植物病原细菌均有较好的抑制效果。

本发明化合物杀虫活性的测定2

(1)供试害虫

粘虫3龄幼虫，朱砂叶螨成螨，蚕豆蚜3龄若蚜，它们均为室内常年累代饲养的敏感品系。

(2)粘虫的测定方法

将待测样品溶解于二甲亚砜并用0.1％吐温-80水溶液稀释成一定的浓度，以不加待测样品的相应溶液为阴性对照。将玉米叶片剪成2×4cm的小段，在待测溶液中浸5s后拿开，沥干后放入底部铺有滤纸的培养皿(6cm)中，接入15头3龄幼虫，再将其放置在温度为22～24℃，相对湿度为60％，光照时间为14:10h的实验室中继续饲养，24h后记录死亡情况，每一实验重复3次，并用下列公式计算校正死亡率：

(3)朱砂叶螨的测定方法

将待测样品溶解于二甲亚砜并用0.1％吐温-80水溶液稀释成一定的浓度，以不加待测样品的相应溶液为阴性对照。采集虫口密度大的菜豆叶，仔细挑选使健康的成螨(30～50头)留在叶面上，将带虫的菜豆叶浸入待测溶液5s后拿开，沥干后放入底部铺有滤纸的培养皿(6cm)中，放置在温度为22～24℃，相对湿度为60％，光照时间为14:10h的实验室中继续饲养，24h后记录死亡情况，每一实验重复3次，并用下列公式计算校正死亡率：

(4)蚕豆蚜的测定方法

将待测样品溶解于二甲亚砜并用0.1％吐温-80水溶液稀释成一定的浓度，以不加待测样品的相应溶液为阴性对照。采集虫口密度大的蚕豆叶，仔细挑选使健康的3龄若蚜(30～40头)留在叶面上，将带虫的蚕豆叶浸入待测溶液5s后拿开，沥干后放入底部铺有滤纸的培养皿(6cm)中，放置在温度为22～24℃，相对湿度为60％，光照时间为14:10h的实验室中继续饲养，24h后记录死亡情况，每一实验重复3次，并用下列公式计算校正死亡率：

(5)实验结果

本发明化合物的杀虫结果见表1。

表1本发明化合物对供试害虫的毒杀活性

^a：三次重复的平均值。

从上表1可知本发明化合物对这些害虫均有较好的毒杀活性。

上述实施例仅表达了较为优选的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims

1.苯并喹唑啉衍生物，其特征在于，结构通式为式I所示：

其中，其中，R¹为氢原子，卤素原子，甲基，甲氧基或者五元杂环；R²为氢原子，卤素原子，甲基，甲氧基或者苯基；R³为氢原子、卤素或者氨基。

2.根据权利要求1所述的苯并喹唑啉衍生物，其特征在于：R¹为5-甲基糠醛、噻吩基、5-氯噻吩、5-甲基噻吩；R²为3,4-二氯苯基；R³为氢原子。

3.根据权利要求1～2所述的苯并喹唑啉衍生物，其特征在于：该化合物的结构式为：

4.权利要求1～3任一项所述的苯并喹唑啉衍生物及其制备和应用。

5.根据权利要求4所述的苯并喹唑啉衍生物及其制备和应用，在制备农用杀虫剂中的用途，其特征在于：所述农用杀虫剂防治的虫为仓储害虫。

6.根据权利要求5所述的苯并喹唑啉衍生物在制备农用杀菌剂中的用途，其特征在于：所述农用杀虫剂防治的虫为谷蠧、玉米象和赤拟谷盗虫的一种或多种。

7.根据权利要求4所述的苯并喹唑啉衍生物及其制备和应用，在制备农用杀菌剂中的用途，其特征在于：所述农用杀菌剂防治的菌为细菌。

8.根据权利要求7所述的苯并喹唑啉衍生物在制备农用杀菌剂中的用途，其特征在于：所述农用杀菌剂防治的菌为甘薯瘟病菌，水稻白叶枯病菌，猕猴桃溃疡病菌或白菜软腐病菌。