KR20230035027A - 비사람 동물용 항균제 - Google Patents
비사람 동물용 항균제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230035027A KR20230035027A KR1020237000058A KR20237000058A KR20230035027A KR 20230035027 A KR20230035027 A KR 20230035027A KR 1020237000058 A KR1020237000058 A KR 1020237000058A KR 20237000058 A KR20237000058 A KR 20237000058A KR 20230035027 A KR20230035027 A KR 20230035027A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- optionally substituted
- substituted
- formula
- chloro
- Prior art date
Links
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 128
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 89
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 55
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 50
- 241000555676 Malassezia Species 0.000 claims description 42
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 39
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 37
- -1 phenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 33
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 32
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims description 20
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 18
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 206010033072 otitis externa Diseases 0.000 claims description 12
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims description 8
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 claims description 8
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 claims description 8
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 claims description 7
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 claims description 7
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 claims description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 7
- AHLIZUWPYRQFHY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-(4-methylphenyl)-1h-imidazole-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=C(Cl)N=C(C#N)N1 AHLIZUWPYRQFHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 6
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 claims description 5
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 claims description 5
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 claims description 5
- HXGDSTCIQXNYBP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-hydroxy-5-(4-methylphenyl)imidazole-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=C(Cl)N=C(C#N)N1O HXGDSTCIQXNYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- INKBBDJOWMOPIS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-4-methylphenyl)-1H-imidazole-2-carbonitrile Chemical compound CC(C=C1)=CC(Cl)=C1C1=CNC(C#N)=N1 INKBBDJOWMOPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MPBMEDQTJJCMAP-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylphenyl)-1h-imidazole-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CNC(C#N)=N1 MPBMEDQTJJCMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GROABTSWDRJUQW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-hydroxy-4-(4-methylphenyl)imidazole-2-carbonitrile Chemical compound CC(C=C1)=CC=C1C(N=C(C#N)N1O)=C1Cl GROABTSWDRJUQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ITIOHUVJBZBCRF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-(2-chloro-4-methylphenyl)-1H-imidazole-2-carbonitrile Chemical compound CC(C=C1)=CC(Cl)=C1C(N=C(C#N)N1)=C1Cl ITIOHUVJBZBCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XLAGALVJBBZMKO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-(2-methylphenyl)-1H-imidazole-2-carbonitrile Chemical compound CC(C=CC=C1)=C1C(N=C(C#N)N1)=C1Cl XLAGALVJBBZMKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HIUPGRXMXJDQPM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-(3-chloro-4-methylphenyl)-1H-imidazole-2-carbonitrile Chemical compound CC(C=CC(C(N=C(C#N)N1)=C1Cl)=C1)=C1Cl HIUPGRXMXJDQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HUTWVYGTQOLAJM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-(3-methylphenyl)-1H-imidazole-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(C(N=C(C#N)N2)=C2Cl)=C1 HUTWVYGTQOLAJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GXSRPBUGHIGMSB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-(4-chloro-3-methylphenyl)-1H-imidazole-2-carbonitrile Chemical compound CC(C=C(C=C1)C(N=C(C#N)N2)=C2Cl)=C1Cl GXSRPBUGHIGMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M thiocyanate group Chemical group [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 206010016936 Folliculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010012504 Dermatophytosis Diseases 0.000 claims description 2
- 241001460074 Microsporum distortum Species 0.000 claims description 2
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 claims description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 42
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 25
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 24
- 241001299738 Malassezia pachydermatis Species 0.000 description 23
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 23
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 19
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 13
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 11
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 8
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 8
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 8
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 7
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 7
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 6
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 6
- 241000794282 Staphylococcus pseudintermedius Species 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 6
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 6
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 5
- 241001291477 Malassezia restricta Species 0.000 description 5
- 241001291478 Malassezia sympodialis Species 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 4
- 241000555688 Malassezia furfur Species 0.000 description 4
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 4
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 241000893451 Arthroderma Species 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 3
- 241001291474 Malassezia globosa Species 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 3
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 3
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- MCCACAIVAXEFAL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]ethyl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 MCCACAIVAXEFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QMQZIXCNLUPEIN-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC=CN1 QMQZIXCNLUPEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000006137 Luria-Bertani broth Substances 0.000 description 2
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191980 Staphylococcus intermedius Species 0.000 description 2
- 241000194007 Streptococcus canis Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- 241000194021 Streptococcus suis Species 0.000 description 2
- WPZSJJJTNREFSV-UHFFFAOYSA-N [Zn].[O-][N+]1=CC=CC=C1S Chemical compound [Zn].[O-][N+]1=CC=CC=C1S WPZSJJJTNREFSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 2
- 229960005040 miconazole nitrate Drugs 0.000 description 2
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 2
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 2
- 229910000338 selenium disulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- JNMWHTHYDQTDQZ-UHFFFAOYSA-N selenium sulfide Chemical compound S=[Se]=S JNMWHTHYDQTDQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005265 selenium sulfide Drugs 0.000 description 2
- 244000005714 skin microbiome Species 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(azetidin-3-yloxy)-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound O=C(CN1C=C(C(OC2CNC2)=N1)C1=CN=C(NC2CC3=C(C2)C=CC=C3)N=C1)N1CCC2=C(C1)N=NN2 VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethoxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCC WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000221198 Basidiomycota Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 206010050337 Cerumen impaction Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010019030 Hair colour changes Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000428512 Malassezia dermatis Species 0.000 description 1
- 241000271955 Malassezia japonica Species 0.000 description 1
- 241001048957 Malassezia nana Species 0.000 description 1
- 241001291472 Malassezia obtusa Species 0.000 description 1
- 241001291475 Malassezia slooffiae Species 0.000 description 1
- 241001350514 Malassezia yamatoensis Species 0.000 description 1
- 241001178059 Malasseziaceae Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000606752 Pasteurellaceae Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000192099 Staphylococcus schleiferi Species 0.000 description 1
- 241000191973 Staphylococcus xylosus Species 0.000 description 1
- 241000194018 Streptococcaceae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 1
- 230000006750 UV protection Effects 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002939 cerumen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008406 cosmetic ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006612 decyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 210000000613 ear canal Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002350 geranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006611 nonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- VSIVTUIKYVGDCX-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VSIVTUIKYVGDCX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Housing For Livestock And Birds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 발명은 신규의 항균제의 제공하는 것으로, 식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 비인간 동물용 항균제로서 사용한다.
Description
본 특허출원은 2020년 6월 3일에 출원된 일본 특허 출원 제2020-097170호에 기초하는 우선권의 주장을 수반하는 것으로, 이러한 앞의 특허 출원에 있어서의 전체 개시 내용은, 인용함으로써 본 명세서의 일부가 된다.
본 개시는 비사람 동물용 항균제에 관한 것이다.
말라세지아속균은 동물의 피부에 상재하는 담자균계의 효모이며, 지질을 영양원으로 하여 증식하는 점에서, 피지가 많은 부분에 정착하여 전풍, 지루성 피부염, 모포염, 아토피성 피부염이나 심상성 건선 등의 피부 질환의 원인이 되는 것이 알려져 있다.
종래의 말라세지아속균 유래의 피부 질환에 대한 치료제로서는 이황화셀레늄, 2-머캅토피리딘 N-옥사이드 아연, 피록톤올아민, 미코나졸 질산염이나 케토코나졸 등의 이미다졸계 화합물이나 이트라코나졸이나 플루코나졸 등의 트리아졸계 화합물을 들 수 있다.
통상, 피부 상재균은 피부의 잡균의 번식에 수반되는 두피 냄새를 방지하는 효과나, 피지의 적당한 분해에 의해 약산성 상태를 유지하는 효과 등, 소위 배리어 효과를 갖고 있지만, 종래의 동물용 치료제는 병원균 뿐만 아니라 피부 상재균까지 살균하므로, 피부의 배리어 효과가 파괴될 우려가 있다. 또한, 이황화셀레늄은 경구 독성이나 탈모, 피부의 발진, 쇠약, 권태감, 모발의 변색 등의 부작용이 2-머캅토피리딘 N-옥사이드아연은 유황 냄새나 환경호르몬의 우려가 지적되고 있다. 또한, 미코나졸 질산염 등의 이미다졸계 화합물이나 이트라코나졸 등의 트리아졸계 화합물은 균류의 지질 합성을 저해하는 작용을 갖지만, 균의 세포막의 생합성을 저해함으로써 항균 활성이 발현된다는 성질상, 충분한 효과가 발현될 때까지 시간을 요하고, 장시간 투여할 필요가 있다. 장기간에 걸쳐 동일한 약제를 연속하여 투여하면, 내성균의 발생 리스크가 현저하게 상승하는 것으로 알려져 있다.
상기한 바와 같이, 지질 합성 저해제는 약제를 투여해도 즉효적으로 항균 활성이 발현되는 것은 아니므로, 항균 활성 발현에 즉효성이 요구되는 투여 방법, 예를 들면 의료용 샴푸에 의한 동물 피부 질환의 예방 또는 치료에는 적합하지 않다. 그래서, 안전성이 높고, 종래의 치료제와는 다른 작용 기구를 갖고, 또한 항균 활성이 즉효적으로 발휘되는 동물용 치료제의 개발이 요구되고 있었다.
예를 들면, 비특허문헌 1에는 시아노이미다졸계 화합물인, 시아조파미드의 작용 기구가 호흡 저해인 것이 기재되어 있다.
특허문헌 1에는 시아조파미드를 포함하는 이미다졸계 화합물이 유해 생물 방제제로서 유용하다는 것이 기재되고, 특허문헌 2에는 시아조파미드를 포함하는 이미다졸계 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 방제제가, 기생충에 유래하는 동물 질환, 예를 들어 콕시듐과 같은 기생충에 대하여 유용하다는 것이 기재되어 있다. 그러나, 이들 공지에 화합물의 항균 활성이나 말라세지아속균에 유래하는 동물의 피부 질환을 억제하는 방법은 기재되어 있지 않다.
비특허문헌 1: Pesticide Biochemistry and Physiology, 2001, vol.71:107-115
본 개시자들은 후술하는 식 (Ⅰ) 또는 식(Ⅱ)으로 표시되는 시아노이미다졸계 화합물(이하, 본 개시의 화합물이라고도 함)을 신규의 비인간 동물용 항균제로서 사용할 수 있는 것을 발견했다.
따라서, 본 개시는 신규한 비인간 동물용 항균제를 제공한다.
즉, 본 개시는 식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는, 비인간 동물용 항균제를 제공한다.
[화학식 1]
[식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로,
수소 원자,
할로겐 원자,
수산기,
니트로기,
시아노기,
티오시아네이트기,
트리메틸실릴기,
치환되어도 되는 알킬기,
치환되어도 되는 알케닐기,
치환되어도 되는 알키닐기,
치환되어도 되는 알킬옥시기,
치환되어도 되는 알케닐옥시기,
치환되어도 되는 알키닐옥시기,
치환되어도 되는 아릴기,
치환되어도 되는 아릴옥시기,
치환되어도 되는 5~6원의 방향족 복소 고리기,
(R3는 치환되어도 되는 알킬기, 치환되어도 되는 알케닐기, 치환되어도 되는 알키닐기, 치환되어도 되는 아릴기, 치환되어도 되는 5~6원의 방향족 복소 고리기 또는 -NR4R5기(R4 및 R5는 치환되어도 되는 알킬기임)이고, m은 0~2의 정수임) 또는
[화학식 2]
(식에서,
W1은 산소 원자 또는 황 원자이고,
W2는 산소 원자, 황 원자 또는 -NH-이고,
n은 0~1의 정수이고,
R6는 치환되어도 되는 알킬기 또는 치환되어도 되는 아릴기임)로 표시되는 기이고;
X는 수소 원자, 수산기 또는 -OY이고;
Y는 화학식:
[화학식 3]
(식에서,
R7은 치환되어도 되는 알킬기,
치환되어도 되는 알킬옥시기,
치환되어도 되는 알케닐기,
치환되어도 되는 알케닐옥시기,
치환되어도 되는 아릴기,
치환되어도 되는 아릴옥시기,
치환되어도 되는 5~6원의 방향족 복소 고리기,
-NR8R9기(R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어도 되는 알킬기 또는 치환되어도 되는 알케닐기이거나, 또는 서로 인접하고 있는 질소 원자와 함께 5~7원의 포화 복소 고리를 형성하고, 단 R8 및 R9 가 동시에 수소 원자인 경우를 제외함) 또는
-CR10R11R12기(R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로, 치환되어도 되는 알킬기, 치환되어도 되는 알케닐기 또는 치환되어도 되는 아릴기임)임]
본 개시에 따르면, 식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 사용하여 신규한 비인간 동물용 항균제를 제공할 수 있다. 식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 말라세지아속균을 비롯한 진균에 대하여 우수한 항균 활성을 즉효적으로 발휘하는 상에서 유리하게 이용할 수 있다. 또한, 식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 염은, 스타필로코커스속균을 비롯한 세균에 대해서도 우수한 항균 활성을 즉효적으로 발휘하는 상에서 유효하게 이용할 수 있다.
본 명세서에서 「할로겐」이란 불소, 염소, 브롬, 아이오딘을 의미하고, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬이다.
또한, 본 명세서에 있어서, 기 또는 기의 일부로서의 「알킬」, 「알케닐」, 또는 「알키닐」이라는 말은 각각, 특별히 정의되어 있지 않는 한, 기가 직쇄상, 분지쇄상, 환상 또는 이들 조합의 알킬, 알케닐 또는 알키닐을 의미한다. 또한, 예를 들면, 기 또는 기의 일부로서의 「탄소수 1~6의 알킬」이라는 경우의 「탄소수 1~6」이란, 상기 알킬기의 탄소수 1~6 개인 것을 의미한다.
또한, 본 명세서에서 알킬기가 「치환되어도 된다」는 것은, 알킬기상의 1 또는 그 이상의 수소 원자가 1 또는 그 이상의 치환기(동일 또는 상이해도 됨)에 의해 치환되어 있어도 되는 것을 의미한다. 치환기의 최대수는 알킬상의 치환 가능한 수소 원자의 수에 의존하여 결정할 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 이들은 알킬기 이외의 관능기에 대해서도 동일하다.
R1~R12가 나타내는 알킬기가 직쇄상 또는 분지쇄상인 경우, 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기의 탄소수는 바람직하게는 1~12이고, 보다 바람직하게는 1~6이며, 한층 더 바람직하게는 1~3이다. 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기로서는 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기 또는 데실기 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 이소프로필기이며, 보다 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.
R1~R12가 나타내는 알킬기가 환상인 경우, 환상의 알킬기(시클로알킬기)의 탄소수는 바람직하게는 3~7이고, 보다 바람직하게는 3~6이다. 시클로알킬기로서는 예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
알킬기는 치환되어 있어도 되고, 치환기로서는 할로겐 원자; 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬옥시기; 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬티오기; 할로겐 원자로 치환되어도 되는 페닐기; 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬기로 치환된 페닐기; 수산기 등을 들 수 있다. 알킬기가 환상(시클로알킬기)인 경우, 치환기로서, 상술한 것에 추가하여 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬기를 들 수 있다. 이들 치환기의 개수는 바람직하게는 0~5 개, 보다 바람직하게는 1 또는 2 개이다.
R1 , R2 및 R7이 나타내는 알킬옥시기가 직쇄상 또는 분지쇄상인 경우, 알킬옥시기의 탄소수는, 바람직하게는 1~12이고, 보다 바람직하게는 1~6이며, 한층 더 바람직하게는 1~3이다. 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬옥시기로서는 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, 이소프로필옥시기, n-부틸옥시기, sec-부틸옥시기, 이소부틸옥시기, tert-부틸옥시기 , n-펜틸옥시기, n-헥실옥시기, 헵틸옥시기, 옥틸옥시기, 노닐옥시기 또는 데실옥시기 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기 또는 이소프로필옥시기이고, 보다 바람직하게는 메톡시기 또는 에톡시기이다.
R1, R2 및 R7이 나타내는 알킬옥시기가 환상인 경우, 환상의 알킬옥시기(시클로알킬옥시기)의 탄소수는 바람직하게는 3~7이며, 보다 바람직하게는 3~6이다. 시클로알킬옥시기로서는 예를 들면, 시클로프로필옥시기, 시클로부틸옥시기, 시클로펜틸옥시기 또는 시클로헥실옥시기 등을 들 수 있다.
상기 알킬옥시기는 치환되어 있어도 되고, 치환기로서는 할로겐 원자; 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬옥시기; 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬티오기; 할로겐 원자로 치환되어도 되는 페닐기; 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬기로 치환된 페닐기; 수산기 등을 들 수 있다. 알킬옥시기가 환상(시클로알킬옥시기)인 경우, 치환기로서 상술한 것에 추가하여 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬기를 들 수 있다. 이들 치환기의 개수는 바람직하게는 0~5 개, 보다 바람직하게는 1 또는 2 개이다.
R1, R2, R3, R7, R10, R11 및 R12가 나타내는 알케닐기가 직쇄상 또는 분지쇄상인 경우, 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기의 탄소수는 바람직하게는 2~12이고, 보다 바람직하게는 2~6이고, 한층 더 바람직하게는 2~4이다. 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기로서는 예를 들면, 알릴기 또는 게라닐기 등을 들 수 있다.
R1, R2, R3, R7, R10, R11 및 R12가 나타내는 알케닐기가 환상인 경우, 환상의 알케닐기(시클로알케닐기)의 탄소수는 바람직하게는 5~8이고, 보다 바람직하게는 5~6이다. 시클로알케닐기로서는 예를 들면, 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기 또는 시클로옥테닐기 등을 들 수 있다.
상기 알케닐기는 치환되어 있어도 되고, 치환기로서는 할로겐 원자; 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬옥시기; 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬티오기; 할로겐 원자로 치환되어도 되는 페닐기; 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬기로 치환된 페닐기; 수산기 등을 들 수 있다. 알케닐기가 환상(시클로알케닐기)인 경우 치환기로서, 상술한 것에 추가하여 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬기를 들 수 있다. 이들 치환기의 개수는 바람직하게는 0~5 개, 보다 바람직하게는 1 개 또는 2 개이다.
R1, R2 및 R7이 나타내는 알케닐옥시기가 직쇄상 또는 분지쇄상인 경우, 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐옥시기의 탄소수는 바람직하게는 2∼12이고, 보다 바람직하게는 2~6이고, 한층 더 바람직하게는 2~4이다. 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐옥시기로서는 예를 들면, 2-프로페닐옥시기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 R7이 나타내는 알케닐옥시기가 환상인 경우, 환상의 알케닐옥시기(시클로알케닐옥시기)의 탄소수는 바람직하게는 5~8이고, 보다 바람직하게는 5~6이다. 시클로알케닐옥시기로서는 예를 들면, 시클로펜테닐옥시기, 시클로헥세닐옥시기 또는 시클로옥테닐옥시기 등을 들 수 있다.
상기 알케닐옥시기는 치환되어 있어도 되고, 치환기로서는 할로겐 원자; 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬옥시기; 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬티오기; 할로겐 원자로 치환되어도 되는 페닐기; 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬기로 치환된 페닐기; 수산기 등을 들 수 있다. 알케닐옥시기가 환상(시클로알케닐옥시기)인 경우, 치환기로서 상술한 것에 추가하여 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬기를 들 수 있다. 이들 치환기의 개수는 바람직하게는 0~5 개, 보다 바람직하게는 1 개 또는 2 개이다. 이들 치환기의 개수는 바람직하게는 0~5 개, 보다 바람직하게는 1 개 또는 2 개이다.
R1, R2 및 R3가 나타내는 알키닐기가 직쇄상 또는 분지쇄상인 경우, 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기의 탄소수는 바람직하게는 2∼12이고, 보다 바람직하게는 2~6이며, 한층 더 바람직하게는 2~4이다. 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기로서는 예를 들면 2-프로피닐기 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 R3가 나타내는 알키닐기가 환상인 경우, 환상의 알키닐기(시클로알키닐기)의 탄소수는 바람직하게는 6~10이다. 시클로알키닐기로서는 예를 들면, 시클로옥티닐기 등을 들 수 있다.
상기 알키닐기는 치환되어 있어도 되고, 치환기로서는 할로겐 원자; 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬옥시기; 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬티오기; 할로겐 원자로 치환되어도 되는 페닐기; 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬기로 치환된 페닐기; 수산기 등을 들 수 있다. 알키닐기가 환상(시클로알키닐기)인 경우, 치환기로서 상술한 것에 추가하여 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬기를 들 수 있다. 이들 치환기의 개수는 바람직하게는 0~5 개, 보다 바람직하게는 1 개 또는 2 개이다.
R1 및 R2 가 나타내는 알키닐옥시기가 직쇄상 또는 분지쇄상인 경우, 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐옥시기의 탄소수는, 바람직하게는 2∼12이며, 보다 바람직하게는 2~6이고, 한층 더 바람직하게는 2~4이다. 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐옥시기로서는, 예를 들면 2-프로피닐옥시기 등을 들 수 있다.
R1 및 R2가 나타내는 알키닐옥시기가 환상인 경우, 환상의 알키닐옥시기(시클로알키닐옥시기)의 탄소수는, 바람직하게는 6~10이다. 시클로알키닐옥시기로서는 예를 들어, 시클로옥티닐옥시기 등을 들 수 있다.
상기 알키닐옥시기는 치환되어 있어도 되고, 치환기로서는 할로겐 원자; 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬옥시기; 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬티오기; 할로겐 원자로 치환되어도 되는 페닐기; 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬기로 치환된 페닐기; 수산기 등을 들 수 있다. 알키닐옥시기가 환상(시클로알키닐옥시기)인 경우, 치환기로서, 상술한 것에 추가하여 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬기를 들 수 있다. 이들 치환기의 개수는 바람직하게는 0~5 개, 보다 바람직하게는 1 개 또는 2 개이다.
R1, R2, R3, R6, R7, R10, R11 및 R12 가 나타내는 아릴기의 탄소수는 바람직하게는 6~14이고, 보다 바람직하게는 6~10이다. 아릴기로서는 예를 들면 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 페닐기이다.
R1, R2, R3, R6, R7, R10, R11 및 R12 가 나타내는 아릴옥시기의 아릴 부분의 탄소수는 바람직하게는 6~14이며, 보다 바람직하게는 6~10이다. 아릴옥시기로서는 페닐옥시기, 나프틸옥시기 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 페닐옥시기이다.
상기 아릴기 또는 아릴옥시기는 치환되어도 되고, 치환기로서는 할로겐 원자; 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬기; 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬옥시기; 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬티오기; 할로겐 원자로 치환되어도 되는 페닐기; 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬기로 치환된 페닐기; 수산기 등을 들 수 있다. 이들 치환기의 개수는 바람직하게는 0~5 개, 보다 바람직하게는 1 개 또는 2 개이다.
R1, R2, R3 및 R7 이 나타내는 5~6원의 방향족 복소 고리기는 바람직하게는 동일 또는 상이하게 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 개 또는 복수개 갖는 방향족 복소 고리이다. 상기 5~6원의 방향족 복소 고리기에서의 헤테로 원자의 수는 바람직하게는 1~4 개이며, 보다 바람직하게는 1~3 개이며, 한층 더 바람직하게는 1 개 또는 2 개이다. 상기 5~6원의 방향족 복소 고리기로서는 예를 들면, 티에닐기, 푸릴기, 티아졸릴기 또는 피리딜기 등을 들 수 있다.
상기 5~6원의 방향족 복소 고리기는 치환되어도 되고 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬기, 알킬옥시알킬기, 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬옥시기, 할로겐 원자로 치환되어도 되는 메틸렌디옥시기, -NR13R14기(R13 및 R14는 수소 원자, 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬기 또는 알카노일기임) , -SOpR15기(R15는 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬기이며, p는 0~2의 정수임) 등을 들 수 있다. 이들 치환기의 개수는 바람직하게는 0~5 개, 보다 바람직하게는 1 개 또는 2 개이다. 또한, R13~R15에 포함되는 알킬 부분은, 상술한 R1~R12에서의 알킬 부분과 동일한 것이어도 된다.
R8 및 R9기가 서로 인접하고 있는 질소 원자와 함께 형성하는 5~7원의 포화 복소 고리로서는 바람직하게는 동일 또는 상이하게, 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 또는 복수개 갖는 포화 복소 고리이다. 상기 5~7원의 포화 복소 고리에서의 헤테로 원자의 수는 바람직하게는 1~4 개이고, 보다 바람직하게는 1~3 개이며, 한층 더 바람직하게는 1 개 또는 2 개이다. 상기 5~7원의 포화 복소 고리로서는 예를 들면, 피페리딘기, 피롤리딘기, 모르폴린기 또는 티오모르폴린기 등을 들 수 있다.
본 개시의 바람직한 형태에 따르면, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 티오시아네이트기, 트리메틸실릴기, 치환되어도 되는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 치환되어도 되는 시클로알킬기, 치환되어도 되는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 치환되어도 되는 시클로알케닐기, 치환되어도 되는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기, 치환되어도 되는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬옥시기, 치환되어도 되는 페닐옥시기, 치환되어도 되는 페닐기, 치환되어도 되는 나프틸기, 치환되어도 되는 5~6원의 방향족 복소 고리기, -SOmR3(R3 은 치환되어도 되는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 치환되어도 되는 시클로알킬기, 치환되어도 되는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기, 치환되어도 되는 시클로알케닐기, 치환되어도 되는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기, 치환되어도 되는 아릴기, 치환되어도 되는 피리딜기, -NR4R5기(R4 및 R5는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기임)이고, m은 0~2의 정수임), 또는
[화학식 4]
기(W1은 산소 원자 또는 황 원자이고, W2는 산소 원자, 황 원자 또는 -NH-이며, n은 0~1의 정수이고, R6는 치환되어도 되는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기 또는 치환되어도 되는 페닐기임)이다.
또한, 본 개시의 다른 바람직한 형태에 따르면, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기,
할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬기,
할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬옥시기로 치환된 알킬기,
페닐기로 치환된 알킬기,
알킬기, 할로겐 원자 또는 수산기로 치환된 페닐기로 치환된 알킬기,
할로겐 원자로 치환되어도 되는 알케닐기,
할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬옥시기,
할로겐 원자로 치환되어도 되는 페닐기,
할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬기로 치환된 페닐기,
할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬옥시기로 치환된 페닐기,
할로겐 원자로 치환되어도 되는 티에닐기,
피리딜기,
푸릴기,
-S(O)mR3기(R3는 페닐기로 치환되어도 되는 알킬기, 할로겐 원자로 치환되어도 되는 페닐기, 할로겐 원자로 치환된 알킬기로 치환되어도 되는 피리딜기, 알케닐기 또는 -NR4R5기(R4 및 R5는 알킬기임)이고, m은 0~2의 정수임) 또는
-C(=O)-(NH)nR6(R6은 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환되어도 되는 페닐기이고, n은 0~1의 정수임)이다.
또한, 본 개시의 다른 바람직한 형태에 따르면, R1은 무치환의 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 알킬기, 할로겐 원자로 치환되어도 되는 페닐기로 치환된 알킬기, 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알케닐기, 알킬티오기, 무치환의 페닐기, 할로겐 원자로 치환된 페닐기, 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬기로 치환된 페닐기, 할로겐 원자로 치환되어도 되는 알킬옥시기로 치환된 페닐기이고, R2가 할로겐 원자이다.
또한, 본 개시의 다른 바람직한 형태에 따르면, R1은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, n-펜틸기, 3-클로로-n-프로필기, 4-클로로-n-부틸기, 알릴기, 에틸티오기, 페닐기, 2-클로로페닐기, 2-플루오로페닐기, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 2-클로로-4-메틸페닐기, 3-클로로-4-메틸페닐기, 4-클로로-3-메틸페닐기, 벤질기 또는 2-플루오로벤질기이고, R2는 염소 원자 또는 브롬 원자이다.
또한, 본 개시의 보다 바람직한 형태에 따르면, R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환되어도 되는 페닐기이다.
또한, 본 개시의 보다 바람직한 형태에 따르면, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자이거나, 또는 알킬기 및 할로겐 원자 중 적어도 하나의 기로 치환되어도 되는 페닐기이다.
또한, 본 개시의 보다 바람직한 형태에 따르면, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자이거나, 또는 탄소수 1~6의 알킬기 및 할로겐 원자 중 적어도 하나의 기로 치환되어도 되는 페닐기이다.
또한, 본 개시의 한층 더 바람직한 형태에 따르면, R1 및 R2는 서로 다른 기이다.
또한, 본 개시의 보다 바람직한 형태에 따르면, X는 수소 원자, 수산기 또는 -OY이고, 바람직하게는 수소 원자 또는 수산기이며, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
본 개시의 보다 바람직한 형태에 따르면, Y는 식:
[화학식 5]
(식에서, R7은 치환되어도 되는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 치환되어도 되는 시클로알킬기, 치환되어도 되는 페닐기, 치환되어도 되는 티에닐기, 치환되어도 되는 푸릴기, 또는 -NR8R9기(R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어도 되는 알킬기 또는 치환되어도 되는 알케닐기이거나, 또는 서로 인접하고 있는 질소 원자와 함께 5~7원의 포화 복소 고리를 형성하고, 단, R8 및 R9가 동시에 수소 원자인 경우를 제외함)으로 표시되는 기이다.
또한, 본 개시의 다른 바람직한 형태에 따르면, R7은 치환되어도 되는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 치환되어도 되는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬옥시기, 치환되어도 되는 시클로알킬기, 치환되어도 되는 페닐기, 치환되어도 되는 페닐옥시기, -NR8R9기(R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어도 되는 알킬기 또는 치환되어도 되는 알케닐기이거나, 또는 서로 인접하고 있는 질소 원자와 함께 5~7원의 포화 복소 고리를 형성하고, 단, R8 및 R9가 동시에 수소 원자인 경우를 제외), 또는 -CR10R11R12기(R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 치환되어도 되는 알킬기 또는 치환되어도 되는 페닐기임)이다.
또한, 본 개시의 다른 바람직한 형태에 따르면, R7은 치환되어도 되는 알킬기, 치환되어도 되는 페닐기, 치환되어도 되는 알킬옥시기, 치환되어도 되는 페닐옥시기 또는 -CR10R11R12기(R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 치환되어도 되는 알킬기 또는 치환되어도 되는 페닐기임)이다.
또한, 본 개시의 특히 바람직한 형태에 따르면, 식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물은 5-클로로-4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴, 4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴,
5-클로로-4-(3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴 , 5-클로로-4-(2-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴, 5-클로로- 4-(2-클로로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴,
5-클로로-4-(3-클로로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴,
5-클로로-4-(4-클로로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴,
4-(2-클로로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴, 5-클로로-1-히드록시-4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴, 및
4-클로로-1-히드록시-5-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴
로부터 선택되는 것이다.
또한, 식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 염은, 일본 공개 특허 평8-283243호 공보 및 일본 공개 특허 평8-225539호 공보 등에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 개시의 화합물은 단독으로 사용해도 되지만, 2 종 이상 조합하여 사용해도 된다.
바람직한 형태에 따르면, 본 개시의 화합물은 염의 형태이어도 된다. 상기 염은 바람직하게는 약학적 또는 화장학적으로 허용되는 염이다. 상기 약학적으로 또는 화장학적으로 허용되는 염이라는 것은, 의약으로서 사용할 수 있는 염을 나타낸다. 식 (I) 또는 식 (II)로 표시되는 화합물에서는 산성기 또는 염기성기를 갖는 경우에, 염기 또는 산과 반응시킴으로써, 염기성염 또는 산성염으로 할 수 있다.
산성염의 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 프로피온산염, 주석산염, 푸마르산염, 말레산염, 말산염, 시트르산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 파라톨루엔설폰산염 등의 유기산염을 들 수 있다. 또한, 염기성염의 예로는 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 및 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염 등을 들 수 있다.
본 개시의 화합물 또는 그의 염은, 대기 중에 방치하거나 또는 재결정을 함으로써 수분을 흡수하여, 흡착수가 붙거나 수화물이 되는 경우가 있고, 본 개시의 화합물 또는 그의 염은 그와 같은 각종의 수화물, 용매화물 및 결정 다형의 화합물도 포함한다.
본 개시의 화합물 또는 그의 염은 그대로 약제로서 사용해도 되지만, 필요에 따라 상기 담체, 유효 성분, 약리 성분, 화장 성분 등의 다른 추가 성분을 조합하여 상법에 의해 제제화할 수 있다.
본 개시의 바람직한 형태에 의하면, 상기 제제에 있어서, 본 개시의 화합물의 함유량은 통상 0.00001∼30 질량%이고, 바람직하게는 0.0001∼10 질량%이며, 보다 바람직하게는 0.001~0.05 질량%이다.
본 개시의 바람직한 형태에 따르면, 상기 제제에 사용되는 담체로서는 바람직하게는 약학적 또는 화장학적으로 허용되는 담체이며, 예를 들어 부형제, 피막제, 결합제, 증량제, 붕괴제, 윤활제, 희석제, 침투압 조정제, pH 조정제, 분산제, 유화제, 방부제, 안정화제, 산화 방지제, 착색제, 자외선 흡수제, 보습제, 증점제, 활성 증강제, 향료, 교미제(矯味劑), 교취제(矯臭劑) 등의 통상 사용할 수 있는 담체를 들 수 있다.
또한, 다른 추가 성분으로서는 예를 들면 보습제, 항염증제, 살균제, 항균제, 자외선 보호제, 세포 부활제, 메이크업 성분 등을 사용해도 된다.
본 개시의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 제제는 의약품, 의약 부외품, 동물약 또는 화장료로서 제공할 수 있다.
바람직한 형태에 따르면, 본 개시의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 제제의 형태로서는 예를 들어 크림, 유액, 로션, 현탁액, 겔, 파우더, 팩, 시트, 패치, 스틱, 케이크 등, 화장료에 사용할 수 있는 임의의 형태로 할 수 있지만, 특별히 이들에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 제제의 보다 구체적인 형태로서는 피부염 등의 치료의 관점에서, 로션, 샴푸, 크림, 유액, 연고, 패치 등의 외용약 외에 샴푸, 바디 샴푸 등의 두부 또는 신체용의 세정제, 린스, 컨디셔너, 트리트먼트, 헤어 팩, 헤어 토닉, 헤어 크림 및 두부 또는 신체용의 로션, 크림, 유액 등의 두부 또는 신체용의 화장료 등을 들 수 있지만, 특별히 이에 한정되지 않는다.
본 개시의 제제는 경구 투여되어도 비경구 투여되어도 된다. 경구 투여를 위한 제형으로서는 예를 들어 정제, 피복 정제, 과립제, 산제(散劑), 캡슐제와 같은 고형 투여 형태 및 엘릭시르, 시럽이나 현탁제와 같은 액 투여 형태를 들 수 있다. 비경구 투여의 제형으로서는 주사, 수액, 국소, 외용제, 경피, 경점막, 경비, 경장, 흡입, 좌제, 볼루스, 첩부제 등을 들 수 있다. 당해 제제의 바람직한 형태는 외용 산제, 리니먼트제, 로션제, 연고제, 크림제, 겔제, 에어로졸 스프레이제, 펌프 스프레이제, 테이프제, 파프제와 같은 피부 외용제이다.
본 개시의 화합물 또는 그의 염은 말라세지아속균을 비롯한 진균에 대한 우수한 항균 활성을 즉시 발휘할 수 있다. 따라서, 하나의 형태에 따르면, 본 개시의 제제는 말라세지아속균에 기인하는 증상 또는 질환의 개선을 위해 사용된다. 여기에서, 「개선」이라는 것은 확립된 병태의 치료뿐만 아니라, 장래 확립될 가능성이 있는 병태를 방지 또는 지연시키는 예방도 포함한다. 또한, 본 개시에서의 개선은 피부 질환의 증상 또는 상태의 호전, 피부 질환의 증상 또는 상태의 악화 방지 또는 지연, 피부 질환의 증상 또는 상태의 진행의 역전, 방지 또는 지연시키는 것도 바람직하게는 포함하는 것으로 한다.
본 개시에서 말라세지아속균(Malassezia)란, 말라세지아과(Malasseziaceae)에 속하는 진균이고, 예를 들어 말라세지아 퍼퍼(Malassezia furfur), 말라세지아 파키더마티스(Malassezia pachydermatis), 말라세지아 글로보사(Malassezia globosa), 말라세지아 오브투사(Malassezia obtusa), 말라세지아 레스트릭타(Malassezia restricta), 말라세지아 심포디알리스(Malassezia sympodialis), 말라세지아 슬로오피아에(Malassezia slooffiae), 말라세지아 더마티스(Malassezia dermatis), 말라세지아 야마토엔시스(Malassezia yamatoensis), 말라세지아 자포니카(Malassezia japonica), 말라세지아 나나(Malassezia nana) 등을 들 수 있다.
본 개시에서, 마이크로스포럼속균(Microsporum)이란, 아르트로데르마과(Arthrodermataceae)에 속하는 진균이며, 예를 들면 마이크로스포럼 캐니스(Microsporum canis) 등을 들 수 있다.
본 개시에서, 아르트로데르마속균(Arthroderma)으로서는, 아르트로데르마과(Arthrodermataceae)에 속하는 진균이며, 예를 들면 아르트로데르마 반브레우세게미(Arthroderma vanbreuseghemii) 등을 들 수 있다.
바람직한 형태에 따르면, 말라세지아속균에 기인하는 증상 또는 질환은 피부 질환이다. 이러한 말라세지아속균에 유래하는 피부 질환으로서는 예를 들어, 전풍, 모포염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 알러지성 피부염 등을 들 수 있고, 바람직하게는 전풍, 모포염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 알러지성 피부염, 개의 말라세지아 피부염, 아토피성 피부염, 말라세지아성 외이염, 고양이의 말라세지아 피부염, 말라세지아성 외이염, 말의 말라세지아 피부염 등을 들 수 있다.
본 개시의 화합물 또는 그의 염은 스타필로코커스속균을 비롯한 세균에 대해서도 우수한 항균 활성을 즉시 발휘할 수 있다. 따라서, 하나의 형태에 따르면, 본 개시의 제제는 스타필로코커스속균에 기인하는 증상 또는 질환의 개선을 위해 사용된다. 여기에서도 「개선」이라는 것은 확립된 병태의 치료뿐만 아니라, 장래 확립될 가능성이 있는 병태를 방지 또는 지연시키는 예방도 포함한다. 또한, 본 개시에서의 개선은 피부 질환의 증상 또는 상태의 호전, 피부 질환의 증상 또는 상태의 악화 방지 또는 지연, 피부 질환의 증상 또는 상태의 진행의 역전, 방지 또는 지연시키는 것도 바람직하게는 포함하는 것으로 한다.
본 개시에서 세균으로서는 예를 들면, 스타필로코커스속균, 스트렙토코커스속균, 파스퇴렐라속균, 에쉬리치아속균, 슈도모나스속균, 프로테우스속균, 클렙시엘라속균 등을 들 수 있다.
본 개시에서 스타필로코커스속균(Staphylococcus)이란 포도상 구균과(Staphylococcaceae)에 속하는 세균이고, 예를 들어 스타필로코커스 슈딘테르메디우스(Staphylococcus pseudintermedius), 스타필로코커스 인터미디우스(Staphylococcus intermedius)、 스타필로코커스 슐레이페리(Staphylococcus schleiferi), 스타필로코커스 델피니(Staphylococcus delfini), 스타필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 자일로수스(Staphylococcus xylosus), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 등을 들 수 있다.
본 개시에서 스트렙토코커스속균(Streptococcus)이란 렌서 구균과(Streptococcaceae)에 속하는 세균이고, 예를 들어 스트렙토코서스 캐니스(Streptococcus canis), 스트렙토코커스 피로게네스(Streptococcus pyrogenes), 스트렙토코커스 수이스(Streptococcus suis), 스트렙토코커스 디스갈락티아 (Streptococcus disgalactiae).
본 개시에서 파스퇴렐라속균(Pasteurella)이란 파스퇴렐라과(Pasteurellaceae)에 속하는 세균으로, 예를 들면 파스퇴렐라 물토시다(Pasteurella multocida) 등을 들 수 있다.
본 개시에서 에스케리키아속균(Escherichia)이란 엔테로박테리아과(Enterobacteriaceae)에 속하는 세균으로 예를 들면, 에스케리키아 콜리(Escherichia coli) 등을 들 수 있다.
본 개시에서 슈도모나스속(Pseudomonaceae)이란 슈도모나스과(Pseudomonas)에 속하는 세균으로 예를 들면, 슈도모나스 에루지노사(Pseudomonas aeruginosa) 등을 들 수 있다.
본 개시에서 프로테우스속균(Proteus)이란, 엔테로박터과(Enterobacteriaceae)에 속하는 세균으로 예를 들면, 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis) 등을 들 수 있다.
본 개시에서 클렙시엘라속균(Klebsiella)이란, 엔테로박테리아과(Enterobacteriaceae)에 속하는 세균이며, 예를 들면, 클렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae) 등을 들 수 있다.
바람직한 형태에 따르면, 세균에 기인하는 증상 또는 질환은 피부 질환이다. 이러한 세균에 유래하는 피부 질환으로서는 예를 들어, 농피증 및 외이염을 들 수 있다.
본 개시의 화합물 또는 그의 염의 투여 대상은 말라세지아속균 등의 진균이나 스타필로코커스속균 등의 세균의 살균의 필요성 등을 감안하면, 비인간 동물인 것이 바람직하다. 보다 구체적인 투여 대상으로서는 말라세지아속균 등의 진균이나 스타필로코커스속균 등의 세균의 증식 억제나, 말라세지아속균 등의 진균이나 스타필로코커스속균 등의 세균에서 유래하는 피부 질환의 개선을 필요로 하는 동물을 들 수 있다. 보다 구체적으로는 개, 고양이나 말 등의 비인간 동물에 대하여 본 개시의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것이 바람직하다. 본 개시의 화합물 또는 그의 염의 투여 부위는 특별히 한정되지 않고, 대상 진균이 존재하는 피부 등의 조직이나 기관, 세포이어도 된다.
본 개시의 화합물 또는 그의 염은 항진균 활성을 생성시키기 위한 유효량으로, 그것을 필요로 하는 대상에 투여함으로써, 진균의 증식 억제 또는 살균을 실시할 수 있다. 따라서, 본 개시의 다른 형태에 따르면, 식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물의 유효량을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 대상에서의 진균의 증식 억제 또는 살균 방법이 제공된다. 바람직한 다른 형태에 따르면, 상기 진균은 말라세지아속균이다. 바람직한 다른 형태에 따르면, 상기 진균은 말라세지아 파키더마티스(Malassezia pachydermatis)이다. 또한, 본 개시의 다른 바람직한 형태에 따르면, 식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물의 유효량을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 말라세지아속균에 기인하는 증상 또는 질환의 개선 방법이 제공된다. 또한, 본 개시의 다른 바람직한 형태에 따르면, 식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물의 유효량을, 이를 필요로 하는 개, 고양이나 말 등의 비인간 동물에게 투여하는 것을 포함하여 이루어진, 말라세지아 파키더마티스(Malassezia pachydermatis)에 기인하는 증상 또는 질환의 개선 방법이 제공된다.
본 개시의 화합물 또는 그의 염은, 항세균 활성을 생성시키기 위한 유효량으로, 그것을 필요로 하는 대상에게 투여함으로써, 세균의 증식 억제 또는 살균을 실시할 수 있다. 따라서, 본 개시의 다른 형태에 따르면, 식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물의 유효량을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 대상에서의 세균의 증식 억제 또는 살균 방법이 제공된다. 바람직한 다른 형태에 따르면, 상기 세균은 스타필로코커스속균이다. 바람직한 다른 형태에 따르면, 상기 세균은 스타필로코커스 슈드인터미디우스(Staphylococcus pseudintermedius)이다. 또한, 본 개시의 다른 바람직한 형태에 따르면, 식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물의 유효량을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여 이루어진, 스타필로코커스속균에 기인하는 증상 또는 질환의 개선 방법이 제공된다. 또한, 본 개시의 다른 바람직한 형태에 따르면, 식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물의 유효량을, 이를 필요로 하는 개, 고양이나 말 등의 비인간 동물에게 투여하는 것을 포함하여 이루어진, 스타필로코커스 슈드인터미디우스(Staphylococcus pseudintermedis)에 기인하는 증상 또는 질환의 개선 방법이 제공된다.
본 개시의 방법은 치료적인 방법이어도 되고, 비치료적 방법이어도 된다. 구체적으로는 미용 목적에서의 사용이나, 건강 증진 목적에서의 비치료적 사용이어도 된다. 따라서, 본 개시의 바람직한 형태에 따르면 상기 방법은 의료 행위, 즉 치료에 의한 개체에 대한 처치 행위는 포함하지 않는다.
본 개시의 화합물 또는 그의 염의 유효량은 투여 대상의 동물종, 성별, 연령, 체중, 상태나 그 밖의 요인에 의해 변동되지만, 대상이 되는 균의 증식을, 대조의 50 % 이하, 바람직하게는 40 % 이하, 보다 바람직하게는 30 % 이하, 더욱 바람직하게는 20 % 이하, 한층 더 바람직하게는 10 % 이하로 하게 하는 양이다.
상기 투여에서의, 본 개시의 화합물의 용량, 투여 경로, 투여 간격은, 투여 대상의 동물종, 성별, 연령, 체중, 상태나 그 밖의 요인에 의해 변동되므로, 일률적으로 규정할 수 없다. 예를 들어, 개의 환부에 국소 투여하는 경우, 본 개시의 화합물의 투여량은 체중 10 ㎏의 성견 1 마리당, 1 일당의 용량으로서는 통상 0.005~350 ㎎/일이며, 1 주당의 바람직한 용량으로서는 0.01~175 ㎎/주이다. 또한, 고양이의 환부에 국소 투여하는 경우, 본 개시의 화합물의 투여량은 체중 4 ㎏의 성묘 1 마리당, 1 일당의 용량으로서는 통상 0.002~140 ㎎/일이고, 1 주당의 바람직한 용량으로서는 0.004~70 ㎎/주이다.
또한, 본 개시의 다른 형태에 따르면, 항진균제의 제조에서의, 식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 사용이 제공된다. 또한, 본 개시의 다른 바람직한 형태에 따르면, 말라세지아속균에 기인하는 증상 또는 질환의 개선을 위한 제제의 제조에서의, 식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 사용이 제공된다. 또한, 본 개시의 다른 바람직한 형태에 따르면, 상기 증상 또는 질환은 피부 질환이다. 또한, 본 개시의 다른 바람직한 형태에 따르면, 상기 증상 또는 질환은 전풍, 모포염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 아토피성 피부염 또는 외이염이다. 또한, 본 개시의 다른 바람직한 형태에 따르면, 상기 용도는 화장적 또는 비치료적 사용이다.
또한, 본 개시의 다른 형태에 따르면, 항세균제의 제조에서의, 식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 사용이 제공된다. 또한, 본 개시의 다른 바람직한 형태에 따르면, 스타필로코커스속균에 기인하는 증상 또는 질환의 개선을 위한 제제의 제조에서의, 식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 사용이 제공된다. 또한, 본 개시의 다른 바람직한 형태에 따르면, 상기 증상 또는 질환은 피부 질환이다. 또한, 본 개시의 다른 바람직한 형태에 따르면, 상기 증상 또는 질환은 농피증 또는 외이염이다. 또한, 본 개시의 다른 바람직한 형태에 따르면, 상기 사용은 화장적 또는 비치료적 사용이다.
또한, 본 개시의 다른 형태에 따르면, 항진균제로서 사용하기 위한, 식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 제공된다. 또한, 본 개시의 다른 바람직한 형태에 따르면, 말라세지아속균에 기인하는 증상 또는 질환의 개선을 위한, 식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 제공된다. 또한, 본 개시의 다른 바람직한 형태에 따르면, 상기 증상 또는 질환은 피부 질환이다. 또한, 본 개시의 다른 바람직한 형태에 따르면, 상기 증상 또는 질환은 전풍, 모포염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 아토피성 피부염 또는 외이염이다. 또한, 본 개시의 다른 바람직한 형태에 따르면, 상기 항진균제는 동물약이다.
또한, 본 개시의 다른 형태에 따르면, 항세균제로서 사용하기 위한, 식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 제공된다. 또한, 본 개시의 다른 바람직한 형태에 따르면, 스타필로코커스속균에 기인하는 증상 또는 질환의 개선을 위한, 식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 제공된다. 또한, 본 개시의 다른 바람직한 형태에 따르면, 상기 증상 또는 질환은 피부 질환이다. 또한, 본 개시의 다른 바람직한 형태에 따르면, 상기 증상 또는 질환은 농피증 또는 외이염이다. 또한, 본 개시의 다른 바람직한 형태에 따르면, 상기 항세균제는 동물약이다.
또한, 본 개시의 하나의 형태에 따르면, 이하가 제공된다.
[1] 식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는, 비인간 동물용 항균제.
[화학식 6]
[식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로,
수소 원자,
할로겐 원자,
수산기,
니트로기,
시아노기,
티오시아네이트기,
트리메틸실릴기,
치환되어도 되는 알킬기,
치환되어도 되는 알케닐기,
치환되어도 되는 알키닐기,
치환되어도 되는 알킬옥시기,
치환되어도 되는 알케닐옥시기,
치환되어도 되는 알키닐옥시기,
치환되어도 되는 아릴기,
치환되어도 되는 아릴옥시기,
치환되어도 되는 5~6원의 방향족 복소 고리기,
(식에서 R3는 치환되어도 되는 알킬기, 치환되어도 되는 알케닐기, 치환되어도 되는 알키닐기, 치환되어도 되는 아릴기, 치환되어도 되는 5~6원의 방향족 복소 고리기 또는 -NR4R5기(식에서, R4 및 R5는 치환되어도 되는 알킬기임)이고, m은 0~2의 정수임), 또는
[화학식 7]
(식에서,
W1은 산소 원자 또는 황 원자이고,
W2는 산소 원자, 황 원자 또는 -NH-이고,
n은 0~1의 정수이며,
R6는 치환되어도 되는 알킬기 또는 치환되어도 되는 아릴기임)으로 표시되는 기
이고;
X는 수소 원자, 수산기 또는 -OY이고;
Y는 식:
[화학식 8]
(식에서,
R7은 치환되어도 되는 알킬기,
치환되어도 되는 알킬옥시기,
치환되어도 되는 알케닐기,
치환되어도 되는 알케닐옥시기,
치환되어도 되는 아릴기,
치환되어도 되는 아릴옥시기,
치환되어도 되는 5~6원의 방향족 복소 고리기,
-NR8R9기(R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어도 되는 알킬기 또는 치환되어도 되는 알케닐기이거나, 또는 서로 인접하고 있는 질소 원자와 함께 5~7원의 포화 복소 고리를 형성하고, 단 R8 및 R9 가 동시에 수소 원자인 경우를 제외) 또는
-CR10R11R12기(식에서, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로, 치환되어도 되는 알킬기, 치환되어도 되는 알케닐기 또는 치환되어도 되는 아릴기임))이다.]
[2] R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환되어도 되는 페닐기인, [1]에 기재된 항균제.
[3] R1 및 R2 는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 할로겐 원자이거나, 또는 알킬기 및 할로겐 원자 중 적어도 하나의 기로 치환되어도 되는 페닐기인, [1] 또는 [2]에 기재된 항균제.
[4] R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 할로겐 원자이거나, 또는 탄소수 1~6의 알킬기 및 할로겐 원자 중 적어도 하나의 기로 치환되어도 되는 페닐기인, [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 항균제.
[5] R1 및 R2는 서로 다른 기인, [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 항균제.
[6] X는 수소 원자, 수산기 또는 -OY이고;
Y는, 식:
[화학식 9]
(식에서, R7은 치환되어도 되는 알킬기, 치환되어도 되는 페닐기, 치환되어도 되는 알킬옥시기, 치환되어 있어도 되는 페닐옥시기 또는 -CR10R11R12기(식에서 R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로, 치환되어도 되는 알킬기 또는 치환되어도 되는 페닐기임)로 표시되는 기인, [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 항균제.
[7] X는 수소 원자 또는 수산기인, [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 항균제.
[8] 상기 식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물은
5-클로로-4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴,
4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴,
5-클로로-4-(3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴,
5-클로로-4-(2-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴,
5-클로로-4-(2-클로로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴,
5-클로로-4-(3-클로로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴,
5-클로로-4-(4-클로로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴,
4-(2-클로로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴,
5-클로로-1-히드록시-4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴, 및
4-클로로-1-히드록시-5-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴
로부터 선택되는 것인 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 항균제.
[9] 상기 균이 진균인, [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 기재된 항균제.
[10] 상기 진균이 말라세지아속균, 마이크로스포럼속균 및 아르트로데르마속균으로부터 선택되는 적어도 하나인, [9]에 기재된 항균제.
[11] 말라세지아속균, 마이크로스포럼속균 및 아르트로데르마속균으로부터 선택되는 적어도 하나에 기인하는 증상 또는 질환의 개선을 위한, [9] 또는 [10]에 기재된 항균제.
[12] 상기 증상 또는 질환이 피부 질환인, [11]에 기재된 항균제.
[13] 상기 증상 또는 질환이 전풍, 모포염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 아토피성 피부염, 피부 사상균증 또는 외이염인, [11] 또는 [12]에 기재된 항균제.
[14] 상기 균이 세균인, [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 기재된 항균제.
[15] 상기 세균이 스타필로코커스속균(Staphylococcus), 스트렙토코커스속균(Streptococcus), 파스퇴렐라속균(Pasteurella), 에스케리키아속균(Escherichia), 슈도모나스속균(Pseudomonasceae), 프로테우스속균(Proteus) 및 클렙시엘라속균(Klebsiella)으로부터 선택되는 적어도 하나인, [14]에 기재된 항균제.
[16] 스타필로코커스속균, 스트렙토코커스속균, 파스퇴렐라속균, 에스케리키아속균, 슈도모나스속균, 프로테우스속균 및 클렙시엘라속균으로부터 선택되는 적어도 하나에 기인하는 증상 또는 질환의 개선을 위한, [14] 또는 [15]에 기재된 항균제.
[17] 상기 증상 또는 질환이 피부 질환인, [16]에 기재된 항균제.
[18] 상기 증상 또는 질환이 농피증 또는 외이염인, [16] 또는 [17]에 기재된 항균제.
[19] 상기 비인간 동물이 개, 고양이 또는 말인, [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재된 항균제.
실시예
다음에 본 개시에 관한 시험예를 기재하지만, 이들은 본 개시를 한정하는 것은 아니다.
제조예 1: 5-클로로-4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴(화합물 No.1)
일본 공개 특허 평8-225539호의 실시예 1~5에 기재된 방법에 준하여 5-클로로-4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴(화합물 No.1)을 제조하였다(CAS 번호: 120118-14-1).
제조예 2: 4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴(화합물 No.2)
제조 목적물에 대응하는 원료 화합물을 사용하는 것 이외에, 일본 공개 특허 평8-225539호의 기재와 동일한 수법에 준하여 화합물 No. 2를 제조하였다(CAS 번호: 120118-10-7).
MS: 184.2[M+H]+
제조예 3: 5-클로로-4-(3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴(화합물 No.3)
제조 목적물에 대응하는 원료 화합물을 사용하는 것 이외에, 일본 공개 특허 평8-225539호의 기재와 동일한 수법에 준하여 화합물 No.3을 제조하였다(CAS 번호: 120118-18-5).
MS: 218.2[M+H]+
제조예 4: 5-클로로-4-(2-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴(화합물 No.4)
제조 목적물에 대응하는 원료 화합물을 사용하는 것 이외에, 일본 공개 특허 평8-225539호의 기재와 동일한 수법에 준하여 화합물 No.4를 제조하였다.
1H-NMR(DMSO-d6):δ7.45-7.31(m,4H), 3.45-3.28(br,1H), 2.23(s,3H)
MS：218.1［M＋H]＋
제조예 5: 5-클로로-4-(2-클로로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴(화합물 No.5)
제조 목적물에 대응하는 원료 화합물을 사용하는 것 이외에, 일본 공개 특허 평8-225539호의 기재와 동일한 수법에 준하여 화합물 No.5를 제조하였다(CAS 번호: 2167064-69-7).
MS: 252.2[M+H]+
제조예 6: 5-클로로-4-(3-클로로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴(화합물 No.6)
제조 목적물에 대응하는 원료 화합물을 사용하는 것 이외에, 일본 공개 특허 평8-225539호의 기재와 동일한 수법에 준하여 화합물 No.6을 제조하였다(CAS 번호: 120118-82-3).
MS：252.1［M＋H]＋
제조예 7: 5-클로로-4-(4-클로로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴(화합물 No.7)
제조 목적물에 대응하는 원료 화합물을 사용하는 것 이외에, 일본 공개 특허 평8-225539호의 기재와 동일한 수법에 준하여 화합물 No.7을 제조하였다.
1H-NMR(DMSO-d6):δ7.73(s, 1H), 7.62-7.58(m, 2H), 3.80-3.00(br, 1H), 2.40(s, 3H)
MS: 251.0[M+H]+
제조예 8: 4-(2-클로로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴(화합물 No.8)
제조 목적물에 대응하는 원료 화합물을 사용하는 것 이외에, 일본 공개 특허 평8-225539호의 기재와 동일한 수법에 준하여 화합물 No.8을 제조하였다.
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.10-7.93(br, 1H), 7.93-7.77(br, 1H), 7.38(s, 1H), 7.24(d, 1H, J=8.0Hz), 3.32(s, 1H), 2.34(s, 3H)
MS：218.1［M＋H]＋
제조예 9: 5-클로로-1-히드록시-4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴(화합물 No.9)
제조 목적물에 대응하는 원료 화합물을 사용하는 것 이외에, 일본 공개 특허 평8-225539호의 기재와 동일한 수법에 준하여 화합물 No.9를 제조하였다.
1H-NMR(DMSO-d6):δ7.72(d, 2H, J=8.0Hz), 7.26(d, 2H, J=8.0Hz), 3.45-3.15(br, 1H), 2.31(s, 3H)
MS: 234.1[M+H]+
제조예 10: 4-클로로-1-히드록시-5-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴(화합물 No.10)
제조 목적물에 대응하는 원료 화합물을 사용하는 것 이외에, 일본 공개 특허 평8-225539호의 기재와 동일한 수법에 준하여 화합물 No.10을 제조하였다(CAS 번호: 177762-70-8).
MS：234.1［M＋H]＋
시험예 1
항균 활성 시험
공시균주: 말라세지아 파키더마티스(Malassezia pachydermatis)(IFM56528주 치바다이가쿠 분양주)
Tween40(폴리옥시에틸렌소르비탄모노팔미테이트: 간토 가가쿠 가부시키가이샤 제조)를 0.5 % 첨가한 사부로 배지(펩톤 1 %, 덱스트린 4 %, 한천 1.5 %)에서 5~7 일간 배양한 말라세지아균(Malassezia pachydermatis)을 생리 식염수에 현탁시키고 흡광도 550 ㎚에서 0.25가 되도록 조제하였다. 거기에 DMSO에 용해한 시험 화합물을 최종 농도 500 ppm이 되도록 가하고, 1 분 후, 실린지에 현탁액 10 μL와 생리 식염수 10 mL를 넣어 교반하고, 37 ㎜ 퀄리티 모니터(Pall사 제조)에 연결하고(?), 여과 세정하였다. 그대로, 멤브레인 필터에 Tween80(폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레에이트: 간토 가가쿠 가부시키가이샤 제조)을 1 % 첨가한 사부로 배지를 침투시켜, 32 ℃에서 72 시간 배양하고, 거기에 형성된 콜로니수(본 발명구의 콜로니수)와 시험 화합물을 첨가하지 않은 용매 중의 콜로니수(약제 무처리구의 콜로니수)를 계측하고, 하기 식에 따라 콜로니 형성 저해율(%)을 구했다.
콜로니 형성 저해율(%)=[(약제 무처리구의 콜로니수-본 발명구의 콜로니수)/약제 무처리구의 콜로니수]×100
그 결과, 화합물 No.1~10은 모두 콜로니 형성을 100 % 저해하였다. 화합물 No.1~10은 말라세지아균에 대하여 즉효적으로 항균 활성을 발휘한 것이 확인되었다.
시험예 2
각종 말라세지아속균에 대한 항균 활성 시험
공시 화합물: 화합물 No.1(최종 농도 500 ppm)
공시 균주: 말라세지아 파키더마티스(Malassezia pachydermatis)(IFM56528주), 말라세지아 퍼퍼(M. furfur)(IMF55951 주), 말라세지아 심포디알리스(M. sympodialis)(IMF48588 주), 말라세지아 글로보사(M. globosa)(IMF51946 주), 말라세지아 레스트릭타(M. restricta)(IMF55992 주)
시험예 1과 동일한 수법에 의해 공시균주에 대한 콜로니 형성 저해율을 구하였다. 시험 결과를 표 1에 나타내었다.
| 공시균 | 콜로니 형성 저해율(%) |
| 말라세지아 파키더마티스(M. pachydermatis) | 100 |
| 말라세지아 퍼퍼(M. furfur) | 100 |
| 말라세지아 심포디알리스(M. sympodialis) | 100 |
| 말라세지아 글로보사(M. globosa) | 97 |
| 말라세지아 레스트릭타(M. restricta) | 100 |
시험예 3: 말라세지아성 외이염 효과 시험(개)
공시품종: 비글(19~20 개월령)
공시균주: 말라세지아 파키더마티스(Malassezia pachydermatis)(ATCC14522 주)
사부로 한천 배지에서 전배양한 (7 일간, 30 ℃) 말라세지아균의 콜로니를 멸균 완료된 생리 식염수에 현탁시키고(균 농도 1.0×106 개/mL), 공시 동물의 양쪽 귀에 0.1 mL 접종하였다. 접종 7 일 후, 시험 화합물의 농도를 500 ppm으로 조제한 약액(멸균 완료된 생리 식염수, 5 % DMSO 첨가) 5 mL를 양쪽 귀에 충전하고, 1 분 후, 멸균 완료된 생리 식염수로 충분히 세정하였다. 약액 처리 7 일 후에, 검체의 귀의 상태를 발적, 귀지, 소양감, 피진(皮疹)의 4 항목에 대해 관찰하고, 각각 증상이 인정된 경우를 1, 인정되지 않은 경우를 0 으로서 스코어화하여, 증상 의 개선율을 구하였다. 결과를 표 2에 나타내었다.
아울러, 검체의 귀 내부에 존재하는 말라세지아균 수에 대해서도 이하의 방법으로 조사하였다.
이도(耳道) 표면을 면봉으로 3 회 긁어내어 균을 채취하고, 채취한 균은 면봉마다 Tween80(폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레에이트: 간토 가가쿠 가부시키가이샤 제조)을 1 %v/v 첨가한 PBS(1000 mL 중에 염화나트륨 8 g, 인산 수소이나트륨 2.9 g, 염화칼륨 0.2 g, 인산 이수소칼륨 0.2 g 각 상당 함유) 1 mL에 현탁시켰다. 그 현탁액을, 상기 PBS로 10배로 계단 희석하고, 그 0.1 mL를 크롬배지(CHROMagar)-말라세지아/칸디다 배지(상품명; 펩톤, 특수 효소 기질 혼합물, 클로람페니콜, 올리브유, 한천)에 도포하고, 30 ℃에서 4 일간 배양하였다. 그 후, 핑크~보라색을 나타낸 콜로니를 계수하고 균수 스코어를 산출하여 개선율을 구하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.
시험예 4: 항균 활성 시험
공시 화합물: 화합물 No. 1
공시균주: 말라세지아 캐니스(Microsporum canis)(TIMM20080주)
균주를, 시클로헥시미드 500 ㎍/mL 및 클로람페니콜 50 ㎍/mL 함유 사부로 배지에서 28 ℃, 8 일간 배양 후, Tween80 함유(0.05 %(v/v)) 생리식염수로 포자를 채취, 셀 스트레이너(φ40 ㎛)로 여과하고, 여액으로부터 포자를 원심 분리(3500 rpm, 5 분)로 회수하고, 생리 식염수로 2 회 세정한 후, 포자 현탁액을 조제하였다(1×107 개/mL). DMSO에 용해한 화합물 No.1을 다양한 농도가 되도록 가한 사부로 배지에 포자 현탁액을 10 μL 접종하였다. 28 ℃에서 72 시간 배양 후, 균의 발육량을 조사하여, 최소 발육 저지 농도를 구하였다.
그 결과, 화합물 No.1의 최소 발육 저지 농도는 10 ppm이었다.
시험예 5: 항균 활성 시험
공시 화합물: 화합물 No.6
공시 균주 : 마이크로스포럼 캐니스(Microsporum canis)(NBRC7863)
균주를 사부로 배지에서 배양 후, Tween80 함유(1 %(V/V)) PBS로 현탁하고, 셀 스트레이너(φ40 ㎛)로 여과하고, 여액으로부터 포자를 원심 분리(3500 rpm, 5 분)로 회수하고, 생리 식염수로 2 회 세정한 후, 포자 현탁액을 조제하였다(1×106 개/mL). DMSO에 용해한 화합물 No.6을 다양한 농도가 되도록 가한 사부로 배지에 포자 현탁액을 50 μL 접종하였다. 25 ℃에서 120 시간 배양 후, 균의 발육의 유무를 조사하여, 최소 발육 저지 농도를 구하였다.
그 결과, 화합물 No.6의 최소 발육 저지 농도는 125 ppm이었다.
시험예 6: 항균 활성 시험
공시 화합물: 화합물 No.6
공시 균주: 스타필로코커스 슈드인터미디우스(Staphylococcus pseudintermedius)(JCM 17571)
Luria Broth(LB) 한천 배지 플레이트(펩톤, 효모 추출물, 염화나트륨, 한천, Invitrogen)에서 24 시간 배양한 포도상구균(Staphylococcus pseudintermedius)을 생리 식염수로 현탁시키고, 흡광도 600 ㎚로 0.025가 되도록 조제하혔다. 거기에 DMSO에 용해한 시험 화합물을 최종 농도 200, 100, 50, 25 ppm이 되도록 가하고, 1 분 후, 실린지에 현탁액 10 μL와 생리 식염수 10 mL를 넣어 교반하고, 37 ㎜ 퀄리티 모니터(Pall사 제조)에 연결하여 여과하고, 생리 식염수 10 mL로 2 회 세정하였다. 그대로, 멤브레인 필터에 LB 배지를 침투시켜 30 ℃에서 72 시간 배양하고, 콜로니의 발육의 유무를 조사하여, 최소 살균 농도(MBC100)를 구하였다. 그 결과를 표 4에 나타내었다.
| 균종 | 최소 살균 농도(MBC100) |
| 스타필로코커스 슈드인터미디우스(S.pseudintermedius) | 50ppm |
시험예 7: 항진균 활성 시험
공시 화합물: 화합물 No.6
공시 균주: 마이크로스포럼 캐니스(Microsporum canis)(IFM63627)
시험예 5의 방법을 일부 변경하여 항진균 활성을 검토하였다. 1/10 사부로 배지에서 마이크로스포럼 캐니스(Microsporum canis)를 32 ℃에서 168 시간 배양하여 포자를 형성시킨 후, 생리 식염액(오츠카 생식주(OTSUKA NORMAL SALINE); 1000 mL 중에 염화나트륨 9 g 상당 함유) 10 mL를 직접 배지상에 가하고, 디스포루프(1 형(1 μL))를 사용하여 표면을 문지르고, 균사를 포함하는 포자 현탁액을 회수하였다. 균사를 포함하는 포자 현탁액을 셀 스트레이너(Cell Strainer)(φ40 ㎛)로 여과하였다. 여액으로부터 포자를 원심 분리(3500 rpm, 5 분)로 회수하고, 생리 식염수로 2 회 세정한 후, 포자 현탁액을 조제하였다(1×107 개/mL). DMSO에 용해한 시험 화합물을 소정 농도가 되도록 가한 사부로 배지에, 상기 포자 현탁액을 10 μL 접종하였다. 마이크로스포럼 캐니스(Microsporum canis)는 32 ℃에서 72 시간 배양 후, 콜로니의 발육의 유무를 조사하여, 최소 발육 저지 농도(MIC100)를 구하였다. 그 결과를 표 5에 나타내었다.
| 균종 | 최소 발육 저지 농도 (MIC100) |
| 마이크로스포럼 캐니스(Microsporum canis) | 5ppm |
시험예 8: 항진균 활성 시험
공시 화합물: 화합물 No.6
공시 균주: 마이크로스포럼 캐니스(Microsporum canis)(IFM63627)
1/10 사부로 배지에서 마이크로스포럼 캐니스(Microsporum canis)를 32 ℃에서 168 시간 배양하여 포자를 형성시킨 후, 생리 식염액(오츠카 생식주; 1000 mL 중에 염화나트륨 9 g 상당 함유) 10 mL를 직접 배지상에 가하고, 디스포루프(1 형(1 μL))를 사용하여 표면을 문지르고, 균사를 포함하는 포자 현탁액을 회수하였다. 균사를 포함하는 포자 현탁액을 셀 스트레이너(φ40 ㎛)로 여과하였다. 여액으로부터 포자를 원심 분리(3500 rpm, 5 분)로 회수하고, 생리 식염수로 2 회 세정한 후, 포자 현탁액을 조제하였다(1×107 개/mL). DMSO에 용해된 화합물 No.6을 소정의 농도가 되도록 가한 90 μL 생리 식염액에, 상기 포자 현탁액을 10 μL 접종하였다. 소정의 시간이 경과할 때마다 포자를 포함하는 피검액을 10 μL 채취하고, 원심 분리(3500 rpm, 5 분)로 포자를 회수하고, 생리 식염수로 2 회 세정 후, 10 μL 포자 현탁액을 조제 하였다. 10 μL 포자 현탁액을 사부로 배지에 스폿하고, 32 ℃에서 72 시간 배양 후, 콜로니의 발육의 유무를 조사하여, 최소 살진균 농도(MFC100)를 구하였다. 그 결과를 표 6에 나타내었다.
| 균종 | 처리시간 | 최소 살진균 농도(MFC100) |
| 마이크로스포럼 캐니스(Microsporum canis) | 24 시간 | 50 ppm |
| 96 시간 | 10 ppm |
시험예 9: 항진균 활성 시험
공시 화합물: 화합물 No.1
공시균주: 아르트로데르마 반브레우세게미(Arthroderma vanbreusegemii) (TIMM2789)
균주를, 시클로헥시미드 500 ㎍/mL 및 클로람페니콜 50 ㎍/mL 함유 사부로 배지에서 28 ℃, 8 일간 배양 후, Tween80 함유(0.05 %(v/v)) 생리식염수로 포자를 채취, 셀 스트레이너(φ40 ㎛)로 여과하고, 여액으로부터 포자를 원심 분리(3500 rpm, 5 분)로 회수하고, 생리 식염수로 2 회 세정 후, 포자 현탁액을 조제하였다(1×107 개/mL). DMSO에 용해한 화합물 No.1을 다양한 농도가 되도록 가한 사부로 배지에 현탁액을 10 μL 접종하였다. 28 ℃에서 72 시간 배양 후, 균의 발육량을 조사하여, 최소 발육 저지 농도(MIC100)를 구했다. 그 결과를 표 7에 나타내었다.
| 균종 | 최소 발육 저지 농도 (MBC100) |
| 아르트로데르마 반브레우세게미(Arthroderma vanbreusegemii) | 10 ppm |
시험예 10-1: 항진균 활성 시험
공시 화합물: 화합물 No.6
공시균주: 말라세지아 파키더마티스(Malassezia pachydermatis)(IFM56528)
사부로 배지(펩톤 1 %, 덱스트린 4 %, 한천 1.5 %)에서 5~7 일간 배양한 말라세지아균(Malassezia pachydermatis)을 생리 식염수에 현탁시켜, 흡광도 600 ㎚에서 0.025가 되도록 조제하였다. 거기에 DMSO에 용해한 시험 화합물을 최종 농도 70, 65, 64, 60, 55, 45, 40, 35, 32, 20, 18, 8 ppm이 되도록 가하고, 1 분 후, 실린지에 현탁액 10 μL와 생리 식염수 10 mL를 넣어 교반하고, 37 ㎜ 퀄리티 모니터(Pall사 제조)에 연결하고, 여과 세정하였다. 그대로, 멤브레인 필터에 사부로 배지를 침투시켜 32 ℃에서 72 시간 배양하고, 콜로니의 발육의 유무를 조사하여, 콜로니의 발육이 없는 농도를 최소 살진균 농도(MFC100)로서 구하였다. 콜로니의 발육이 있던 경우, 거기에 형성된 콜로니수(본 발명구의 콜로니수)와 시험 화합물을 첨가하지 않은 용매 중의 콜로니수(약제 무처리구의 콜로니수)를 계측하고, 하기 식에 따라 콜로니 형성 저해율(%)을 구하고, 콜로니 형성 저해율 90 %를 나타내는 농도를 90 % 살진균 농도(MFC90), 콜로니 형성 저해율 50 %를 나타내는 농도를 반수 살진균 농도(MFC50)로서 구하였다. 그 결과를 표 8에 나타내었다.
콜로니 형성 저해율(%)=[(약제 무처리구의 콜로니수-본 발명구의 콜로니수)/약제 무처리구의 콜로니수]×100
| 균종 | 최소 살진균 농도 | |
| 말라세지아 파키더마티스(M. pachydermatis) | MFC100 | 40 ppm |
| MFC90 | 20 ppm | |
| MCF50 | 8 ppm |
시험예 10-2 항진균 활성 시험
공시 화합물: 화합물 No.1
공시균주: 말라세지아 파키더마티스(Malassezia pachydermatis)(IFM56528)
사부로 배지(펩톤 1 %, 덱스트린 4 %, 한천 1.5 %)에서 5~7 일간 배양한 말라세지아균(Malassezia pachydermatis)을 생리 식염수에 현탁시켜, 흡광도 600 ㎚로 0.025가 되도록 조제하였다. 거기에 DMSO에 용해한 시험 화합물을 최종 농도 500, 250, 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 125, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 64 ppm이 되도록 가하고, 1 분 후, 실린지에 현탁액 10 μL와 생리 식염수 10 mL를 넣고 교반하고, 37 ㎜ 퀄리티 모니터(Pall사 제조)에 연결하여, 여과 세정하였다. 그대로, 멤브레인 필터에 사부로 배지를 침투시키고, 32 ℃에서 72 시간 배양하고 콜로니의 발육의 유무를 조사하여, 콜로니의 발육이 없는 농도를 최소 살진균 농도(MFC100)로서 구하였다. 콜로니의 발육이 있던 경우, 거기에 형성된 콜로니수(본 발명구의 콜로니수)와 시험 화합물을 첨가하지 않은 용매 중의 콜로니수(약제 무처리구의 콜로니수)를 계측하여, 하기 식에 따라 콜로니 형성 저해율(%)을 구하고, 콜로니 형성 저해율 90 %를 나타내는 농도를 90 % 살진균 농도(MFC90), 콜로니 형성 저해율 50 %를 나타내는 농도를 반수 살진균 농도(MFC50)로서 구하였다. 그 결과를 표 9에 나타내었다.
콜로니 형성 저해율(%)=[(약제 무처리구의 콜로니수-본 발명 구의 콜로니수)/약제 무처리구의 콜로니수]×100
| 균종 | 살진균 농도 | |
| 말라세지아 파키더마티스(Malassezia pachydermatis) | MFC100 | 160 ppm |
| MFC90 | 130 ppm | |
| MCF50 | 64 ppm |
시험예 11: 항진균 활성 시험
공시 화합물: 화합물 No.1, 화합물 No.6
공시 균주: 말라세지아 파키더마티스(Malassezia pachydermatis)(IFM56528)
사부로 덱스트로스 배지(펩톤 1 %, 덱스트로스 4 %)에서 5~7 일간 배양한 말라세지아균(Malassezia pachydermatis)을 생리 식염수에 현탁시키고, 흡광도 600 ㎚에서 0.0025가 되도록 말라세지아균 현탁액을 조제하였다. 96 웰 플레이트에 말라세지아균 현탁액 190 μL씩 넣고, 거기에 DMSO에 용해한 시험 화합물 10 μL을 최종 농도 500, 250, 125, 62.5, 31.25, 16, 8, 4, 2, 1, 0.5 ppm이 되도록 가하고, 32 ℃에서 72 시간 배양하였다. 배양 후에, WST-8(생세포수 측정 시약, 나카라이테스크사 제조)을 20 μL씩 첨가하고, 32 ℃에서 5 시간 보온하여, 발색시켰다. 마이크로 플레이트 리더(SpectraMax M2, 몰레큘러 디바이스사 제조)를 사용하여 450 ㎚의 흡광도를 측정하였다. 거기에, 시험 화합물이 첨가된 웰의 흡광도(본 발명구의 흡광도)와 시험 화합물을 첨가하지 않은 용매 중의 웰의 흡광도(약제 무처리구의 흡광도)를 계측하고, 하기 식에 따라, 말라세지아균의 생존율(%)을 구하고, 생존율이 0 %가 되는 약제 농도를 최소 발육 저지 농도(MIC100)로 하였다. 또한 생존율이 50 %가 되는 약제 농도를 반수 발육 저지 농도(MIC50)로 하였다. 그 결과를 표 10에 나타내었다.
말라세지아균의 생존율(%)=[(약제 무처리구의 흡광도-본 발명구의 흡광도)/약제 무처리구의 흡광도]×100
| 균종 | 발육 저지 농도 | ||
| 화합물 No.1 | 화합물 No.6 | ||
| 말라세지아 파키더마티스(M. pachydermatis) | MIC100 | 16 ppm | 4 ppm |
| MIC90 | 16 ppm | 4 ppm | |
| MIC50 | 8 ppm | 2 ppm | |
Claims (19)
- 식 (Ⅰ) 또는 식 (Ⅱ)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는, 비사람 동물용 항균제.
[화학식 1]
[식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로,
수소 원자,
할로겐 원자,
수산기,
니트로기,
시아노기,
티오시아네이트기,
트리메틸실릴기,
치환되어도 되는 알킬기,
치환되어도 되는 알케닐기,
치환되어도 되는 알키닐기,
치환되어도 되는 알킬옥시기,
치환되어도 되는 알케닐옥시기,
치환되어도 되는 알키닐옥시기,
치환되어도 되는 아릴기,
치환되어도 되는 아릴옥시기,
치환되어도 되는 5~6원의 방향족 복소 고리기,
(식에서, R3는 치환되어도 되는 알킬기, 치환되어도 되는 알케닐기, 치환되어도 되는 알키닐기, 치환되어도 되는 아릴기, 치환되어도 되는 5~6원의 방향족 복소 고리기 또는 -NR4R5기(식에서, R4 및 R5는 치환되어도 되는 알킬기임)이고, m은 0~2의 정수임) 또는
[화학식 2]
(화학식에서,
W1은 산소 원자 또는 황 원자이고,
W2는 산소 원자, 황 원자 또는 -NH-이고,
n은 0~1의 정수이고,
R6는 치환되어도 되는 알킬기 또는 치환되어도 되는 아릴기임)으로 표시되는 기이고;
X는 수소 원자, 수산기 또는 -OY이고;
Y는 화학식:
[화학식 3]
(식에서,
R7은 치환되어도 되는 알킬기,
치환되어도 되는 알킬옥시기,
치환되어도 되는 알케닐기,
치환되어도 되는 알케닐옥시기,
치환되어도 되는 아릴기,
치환되어도 되는 아릴옥시기,
치환되어도 되는 5~6원의 방향족 복소 고리기,
-NR8R9기(식에서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환되어도 되는 알킬기 또는 치환되어도 되는 알케닐기이거나, 또는 서로 인접하고 있는 질소 원자와 함께 5~7원의 포화 복소 고리를 형성하고, 단 R8 및 R9 가 동시에 수소 원자인 경우를 제외함) 또는
-CR10R11R12기(식에서, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로, 치환되어도 되는 알킬기, 치환되어도 되는 알케닐기 또는 치환되어도 되는 아릴기임)이다] - 제 1 항에 있어서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환되어도 되는 페닐기인, 항균제. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자이거나, 또는 알킬기 및 할로겐 원자 중 적어도 하나의 기로 치환되어도 되는 페닐기인, 항균제. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자이거나, 또는 탄소수 1~6의 알킬기 및 할로겐 원자 중 적어도 하나의 기로 치환되어도 되는 페닐기인, 항균제. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1 및 R2는 서로 다른 기인, 항균제. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
X는 수소 원자, 수산기 또는 -OY이고;
Y는 식:
[화학식 4]
(식에서, R7은 치환되어도 되는 알킬기, 치환되어도 되는 페닐기, 치환되어도 되는 알킬옥시기, 치환되어도 되는 페닐옥시기 또는 -CR10R11R12기(식에서 R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로, 치환되어도 되는 알킬기 또는 치환되어도 되는 페닐기임)으로 표시되는 기인, 항균제. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
X는 수소 원자 또는 수산기인, 항균제. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)로 표시되는 화합물은
5-클로로-4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴,
4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴,
5-클로로-4-(3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴,
5-클로로-4-(2-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴,
5-클로로-4-(2-클로로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴,
5-클로로-4-(3-클로로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴,
5-클로로-4-(4-클로로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴,
4-(2-클로로-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴,
5-클로로-1-히드록시-4-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴, 및
4-클로로-1-히드록시-5-(4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-카르보니트릴
로부터 선택되는 것인, 항균제. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 균이 진균인, 항균제. - 제 9 항에 있어서,
상기 진균이 말라세지아속균, 마이크로스포럼속균 및 아르트로데르마속균으로부터 선택되는 적어도 하나인, 항균제. - 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
말라세지아속균, 마이크로스포럼속균 및 아르트로데르마속균으로부터 선택되는 적어도 하나에 기인하는 증상 또는 질환의 개선을 위한, 항균제. - 제 11 항에 있어서,
상기 증상 또는 질환이 피부 질환인, 항균제. - 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
상기 증상 또는 질환이 전풍, 모포염, 지루성 피부염, 심상성 건선, 아토피 성 피부염, 피부 사상균증 또는 외이염인, 항균제. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 균이 세균인, 항균제. - 제 14 항에 있어서,
상기 세균이 스타필로코커스속균(Staphylococcus), 스트렙토코커스속균(Streptococcus), 파스퇴렐라속균(Pasteurella), 에스케리키아속균(Escherichia), 슈도모나스속균(Pseudomonasceae), 프로테우스속균(Proteus) 및 클렙시엘라속균(Klebsiella)으로부터 선택되는 적어도 하나인, 항균제. - 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서,
스타필로코커스속균, 스트렙토코커스속균, 파스퇴렐라속균, 에스케리키아속균, 슈도모나스속균, 프로테우스속균 및 클렙시엘라속균으로부터 선택되는 적어도 하나에 기인하는 증상 또는 질환의 개선을 위한, 항균제. - 제 16 항에 있어서,
상기 증상 또는 질환이 피부 질환인, 항균제. - 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서,
상기 증상 또는 질환이 농피증 또는 외이염인, 항균제. - 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 비인간 동물이 개, 고양이 또는 말인, 항균제.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JPJP-P-2020-097170 | 2020-06-03 | ||
| JP2020097170 | 2020-06-03 | ||
| PCT/JP2021/021058 WO2021246453A1 (ja) | 2020-06-03 | 2021-06-02 | 非ヒト動物用抗菌剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230035027A true KR20230035027A (ko) | 2023-03-10 |
Family
ID=78831178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237000058A KR20230035027A (ko) | 2020-06-03 | 2021-06-02 | 비사람 동물용 항균제 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230255939A1 (ko) |
| EP (1) | EP4162938A4 (ko) |
| JP (1) | JPWO2021246453A1 (ko) |
| KR (1) | KR20230035027A (ko) |
| CN (1) | CN115768517B (ko) |
| AU (1) | AU2021282645A1 (ko) |
| BR (1) | BR112022024697A2 (ko) |
| CA (1) | CA3181148A1 (ko) |
| MX (1) | MX2022015290A (ko) |
| TW (1) | TW202210077A (ko) |
| WO (1) | WO2021246453A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA202213313B (ko) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01131163A (ja) | 1987-03-13 | 1989-05-24 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | イミダゾール系化合物及びそれらを含有する有害生物防除剤 |
| WO2001014341A1 (fr) | 1999-08-19 | 2001-03-01 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | Agents permettant de luter contre les maladies animales engendrees par des parasites |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH26182A (en) * | 1987-03-13 | 1992-03-18 | Ishihara Sangyo Kaisha | Intermediate compounds for biocidal imidazole compounds |
| CA1339133C (en) * | 1987-03-13 | 1997-07-29 | Rikuo Nasu | Imidazole compounds and biocidal composition comprising the same for controlling harmful organisms |
| US5045557A (en) * | 1987-03-20 | 1991-09-03 | Schering Agrochemicals Ltd. | Imidazable fungicides and use thereof |
| EP0284277A1 (en) * | 1987-03-21 | 1988-09-28 | AgrEvo UK Limited | Cyanoimidazole fungicides |
| JPH08283243A (ja) | 1994-09-08 | 1996-10-29 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | イミダゾール系化合物の製造方法 |
| JPH08225539A (ja) | 1994-10-28 | 1996-09-03 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | ２−シアノイミダゾール系化合物の製造方法 |
| JP2002193710A (ja) * | 2000-12-25 | 2002-07-10 | Kumiai Chem Ind Co Ltd | ピリミジン又はトリアジン誘導体及び農園芸用殺菌剤 |
| EP1490044A4 (en) * | 2002-03-29 | 2008-04-16 | Neurogen Corp | COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF CONDITIONS WITH PATHOGENIC INFLAMMABLE COMPONENTS |
| US20110104186A1 (en) * | 2004-06-24 | 2011-05-05 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| EP1867332B1 (en) * | 2005-04-07 | 2011-08-24 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition and method using antifungal agent in combination |
| JP5502354B2 (ja) * | 2008-03-28 | 2014-05-28 | 石原産業株式会社 | 農園芸用殺菌剤組成物及び植物病害の防除方法 |
| CN102119150B (zh) * | 2008-08-01 | 2015-06-03 | 拜尔农科股份公司 | 杀真菌剂n-(2-苯氧基乙基)羧酰胺衍生物及其氮杂、硫杂和硅杂类似物 |
| PL3583094T3 (pl) * | 2017-02-23 | 2022-01-03 | Adama Makhteshim Ltd. | Sposób wytwarzania związków 2-cyjanoimidazolowych |
| AU2022407817A1 (en) * | 2021-12-08 | 2024-06-20 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | Hydrate crystal of 5-chloro-4-(3-chloro-4-methylphenyl)-1h-imidazole-2-carbonitrile |
-
2021
- 2021-06-02 WO PCT/JP2021/021058 patent/WO2021246453A1/ja active Application Filing
- 2021-06-02 KR KR1020237000058A patent/KR20230035027A/ko active Search and Examination
- 2021-06-02 US US18/000,424 patent/US20230255939A1/en active Pending
- 2021-06-02 EP EP21816659.3A patent/EP4162938A4/en active Pending
- 2021-06-02 CA CA3181148A patent/CA3181148A1/en active Pending
- 2021-06-02 CN CN202180040292.XA patent/CN115768517B/zh active Active
- 2021-06-02 BR BR112022024697A patent/BR112022024697A2/pt unknown
- 2021-06-02 JP JP2022528874A patent/JPWO2021246453A1/ja active Pending
- 2021-06-02 AU AU2021282645A patent/AU2021282645A1/en active Pending
- 2021-06-02 MX MX2022015290A patent/MX2022015290A/es unknown
- 2021-06-03 TW TW110120158A patent/TW202210077A/zh unknown
-
2022
- 2022-12-08 ZA ZA2022/13313A patent/ZA202213313B/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01131163A (ja) | 1987-03-13 | 1989-05-24 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | イミダゾール系化合物及びそれらを含有する有害生物防除剤 |
| WO2001014341A1 (fr) | 1999-08-19 | 2001-03-01 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | Agents permettant de luter contre les maladies animales engendrees par des parasites |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 비특허문헌 1: Pesticide Biochemistry and Physiology, 2001, vol.71:107-115 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW202210077A (zh) | 2022-03-16 |
| ZA202213313B (en) | 2024-06-26 |
| MX2022015290A (es) | 2023-03-06 |
| BR112022024697A2 (pt) | 2023-03-07 |
| CA3181148A1 (en) | 2021-12-09 |
| US20230255939A1 (en) | 2023-08-17 |
| EP4162938A4 (en) | 2024-06-26 |
| AU2021282645A1 (en) | 2023-01-19 |
| EP4162938A1 (en) | 2023-04-12 |
| WO2021246453A1 (ja) | 2021-12-09 |
| JPWO2021246453A1 (ko) | 2021-12-09 |
| CN115768517A (zh) | 2023-03-07 |
| CN115768517B (zh) | 2024-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8394815B2 (en) | 2,4,5-trisubstituted imidazoles and their use as anti-microbial agents | |
| Shiradkar et al. | Synthesis of new S-derivatives of clubbed triazolyl thiazole as anti-Mycobacterium tuberculosis agents | |
| EP2861573B1 (en) | Oxathiazine derivatives as antibacterial and anticancer agents. | |
| AU2004258821A1 (en) | Antibacterial methods and compositions | |
| KR20140129030A (ko) | 캔디다증 및 아스퍼질러스 감염을 치료하기 위한 화합물 및 방법 | |
| US20170231962A1 (en) | Compound Combinations for Attenuation of Bacterial Virulence | |
| WO2018213185A1 (en) | Rela inhibitors for biofilm disruption | |
| WO2010136804A1 (en) | Pyrimidine derivatives for use as antibiotics | |
| KR20230035027A (ko) | 비사람 동물용 항균제 | |
| KR20240132022A (ko) | 5-클로로-4-(3-클로로-4-메틸페닐)-1h-이미다졸-2-카르보니트릴의수화물 결정 | |
| US10800732B2 (en) | Substituted malonamides and their use as antibacterial drugs | |
| KR20190087799A (ko) | 신규 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 신경모세포종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR20230035028A (ko) | 사람용 항진균제 | |
| CA2677044A1 (en) | Novel .beta.-lactam antibiotics, methods for their production, and their use | |
| US11572337B2 (en) | Antibacterial agents: arylalkylcarboxamido phloroglucinols | |
| KR20240082188A (ko) | 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 그람음성균에 대한 항생제 | |
| CA2496241C (en) | 2,4,5-trisubstituted imidazoles and their use as anti-microbial agents | |
| PL213250B1 (pl) | Nowe 1,4-dipodstawione pochodne tiosemikarbazydu oraz sposób ich wytwarzania | |
| KR20200003539A (ko) | 테레인을 유효성분으로 포함하는 그람음성균의 생물막 형성 억제용 조성물 및 이의 용도 | |
| JPH06306064A (ja) | アリールチアジアゾロン誘導体及びそれを有効成分とする殺菌剤 | |
| DE2320116A1 (de) | Neue isothiazolderivate und verfahren zur herstellung | |
| KR20140144901A (ko) | 유기금속화합물을 유효성분으로 하는 항균제 및 그 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination |