DE2320116A1 - Neue isothiazolderivate und verfahren zur herstellung - Google Patents

Neue isothiazolderivate und verfahren zur herstellung

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DE2320116A1
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methyl
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thiazole
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compounds
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DE2320116A
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Pierre Girault
Jacques Perronnet
Andre Poittevin
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

Dr. F. Zurfisieln son. Dr. Ξ. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein Jun.
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TELEX 529979
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θ MÜNCHEN 2.
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12/n
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ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Neue Isothiazolderivate und Verfahren zur Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Isothiazolderivate der allgemei nen Formel I
:O-C~N
0
HxC
worin
R^ Wasserstoff oder einen Alkylrest darstellt und
R2 einen Alkylrest, einen Alkenylrest, der gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest substituiert ist, einen Acylrest oder einen Carbalkoxyrest darstellt, wobei die vorstehend definierten Alkyl-, Alkenyl- und Acylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten.
Insbesondere betrifft die Erfindung neue Isothiazolderivate der allgemeinen Formel I'
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Die' Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das im wesentlichen dadurch gekennzeichnet ist, daß man das 3-Hydroxy-5-methyl-l,2-thiazol der Formel II
OH
II
entweder mit einem Carbamoylchlorid der Formel III
iTCf in
XR~ 0 d
umsetzt, worin R. und Rp die vorstehend aufgeführten Bedeutungen besitzen, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R. Wasserstoff oder einen Alkylrest darstellt und Rp die vorstehend aufgeführte Bedeutung besitzt;
oder mit einem Isocyanat der Formel IV
O=C=N
R2
umsetzt, worin Rp die vorstehend aufgeführte Bedeutung besitzt, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R. Wasserstoff darstellt und Rp die vorstehend aufgeführte Bedeutung besitzt.
Die Erfindung hat auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I1 zum Gegenstand, das im wesentlichen dadurch gekennzeichnet ist, daß im vorstehenden Verfahren Rp die Bedeutung von R1ρ hat und R^, Rp und R'? die vorstehend aufgeführten Bedeutungen besitzen.
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R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und
R12 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I besitzen bemerkenswerte fungicide und biocide Eigenschaften.
Die Verbindungen der Formel I1 besitzen insbesondere sehr interessante biocide Eigenschaften, die sie zur Verwendung als industrielle Bioeide zur Bekämpfung von Bakterien und Keimen geeignet machen, die sich in den Wässern, die von der Herstellung verschiedener industrieller Produkte stammen, entwickeln können.
Insbesondere sind die Verbindungen der Formel I1 dazu geeignet, der Bildung von mikrobenhaltxgen Schlämmen in der Umgebung von Papierfabriken vorzubeugen und sie auszuschalten, oder sind sie zur Behandlung von Häuten, pflanzlichen Gerbeflüssigkeiten "und Lederwaren geeignet.
Untersuchungen, die in Anwesenheit von Materialien, wie Papierbrei und Harzleim, unter Bedingungen durchgeführt wurden, die den in der Praxis verwendeten analog sind, zeigen deutlich die bioeiden Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel I1.
Unter den Verbindungen der Formel I und der Formel I1 kann man die der nachfolgenden Beispiele 1 bis 4 nennen.
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Die Kondensation der Verbindungen II und III wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Äther, und in Anwesenheit einer tertiären Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, durchgeführt.
Die Kondensation der Verbindungen II und IV wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Äther, in Anwesenheit einer organischen Base, wie Diazabicyclooctan, durchgeführt.
Die Erfindung hat darüber hinaus fungicide und biocide Zusammensetzungen zum Gegenstand, die als aktives Material mindestens eine der Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren anderen pesticiden Mitteln, enthalten. ··
Insbespndere hat die Erfindung biocide Zusammensetzungen zum Gegenstand, die als aktives Material mindestens eine der Verbindungen der Formel I1 enthalten, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren anderen pesticiden Mitteln.
Diese Zusammensetzungen können in Form von Pulvern, Granulaten, Suspensionen, Emulsionen und Lösungen vorliegen, die das wirksame Prinzip, beispielsweise im Gemisch mit einem Träger und/ oder einem anionischen, kationischen oder nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel, enthaltendes unter anderem eine gleichmäßige Dispersion der Substanzen der Zusammensetzung garantiert. Der verwendete Träger kann eine Flüssigkeit, wie Wasser, Alkohol, Kohlenwasserstoffe oder andere organische Lösungsmittel, ein Mineralöl, ein tierisches oder pflanzliches Öl oder ein Pulver, wie Talkum, Tonerden, Silicate, Kieselgur, sein.
Die festen Zusammensetzungen, die in Form von Pulvern zum Zerstäuben, von benetzbaren Pulvern oder Granulaten vorliegen, können durch Zerkleinerung der wirksamen Verbindung mit einem inerten Feststoff oder durch Imprägnieren des festen Trägers
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mit einer Lösung des wirksamen Prinzips in einem Lösungsmittel, welches anschließend verdampft wird, hergestellt werden.
Beispielsweise verwendet man für fungicide ,Anwendungszwecke ein Pulver zur schichtartigen Zerstäubung, das, bezogen auf das Gewicht, 25'% von Verbindungen der Formel I, 15 % Ekapersol "S" (Kondensationsprodukt von Natriumnaphthalinsulfonat), 0,5 % Brecolan N.V.A. (Natriumalkylnaphthalinsulfonat), 34,5 % Zeosil 39 (durch Ausfällung erhaltenes synthetisches Siliciumdioxydhydrat) und 25 % Vercoryl "S" (kolloidales Kaolin) enthält.
Die Pulver zur schichtartigen Zerstäubung enthalten vorzugsweise 25 bis 95 Gewichts-% aktives Material.
Die Pulver zur schichtartigen Zerstäubung enthalten vorzugsweise 2,5 bis 99 Gewichts-% aktives Material.
Ein benetzbares biocides Pulver auf der Basis von beispielsweise 25 % von Verbindungen der Formel I· hat übrigens die gleiche Zusammensetzung wie vorstehend aufgezeigt^
Die biociden Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise 10 bis 100 Gewichts-% aktives Material.
Es wurde darüber hinaus festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I1 interessante antibakterielle und antifungide Eigenschaften in Verbindung mit einer geringen Toxizität besitzen, was sie in der Chemotherapie auf dem Gebiet der Bakterienbekämpfung und der Bekämpfung von pathogenen Pilzen verwendbar macht.
Die Verbindungen der Formel I' wirken nicht nur auf Gram-positive Bakterien, sondern auch auf die Gram-negativen Bakterien.
Die Verbindungen der Formel I1 besitzen gegenüber zahlreichen Pilzen und pathogenen Hefen, insbesondere von der Gattung Candida, Trichophyton, Microsporum und Sporotrichum, eine
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beträchtliche antifungide Wirksamkeit.
Auf Grund ..ihrer antibakteriellen und antifungiden Eigenschaften können die Verbindungen der Formel I' bei der Human- und Veterinärtherapie, insbesondere zur Behandlung von Infektionen der Haut, sichtbaren Hautveränderungen und der Schleimhäute,verwendet werden.
Sie können beispielsweise zur Behandlung von kutanen Mykosen, Haarmykosen, mykotischem Intertrigo oder mykotischen analen . oder vulvaren Hautentzündungen verwendet werden. Sie können auch zur Behandlung von schwereren Erkrankungen, wie beispielsweise septischen oder visceralen Candidosen,verwendet werden.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine der Verbindungen der Formel I1 enthalten.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen, die nach 'üblichen Methoden erhalten werden, können insbesondere auf topischem Wege auf der Haut, sichtbaren Hautveränderungen oder den Schleimhäuten verabreicht werden. Sie können auch auf allgemeinem Wege oder auf dem Verdauungswege verabreicht werden.
Dabei können sie in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Mundwässern, Cremes, Lotionen, Salben, Pudern oder Aerosol-Präparaten oder auch in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, von Tabletten oder Kapseln vorliegen.
Die Verbindungen der Formel I' können auch in der Kosmetik Verwendung finden. So können sie beispielsweise in die Zusammensetzung von kosmetischen Präparaten, wie Shampoo's, Kapillarlotionen und Desodorans-Zusammensetzungen aufgenommen werden.
Diese kosmetischen Präparate können insbesondere in Form von Lösungen, Emulsionen, Cremes, Pudern oder Aerosolen vorliegen.
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Beispiel für eine Hautsalbe
3-(N-Methylcarbamoyloxy)-5-met:hyl-l,2-thiazol.. 1 g
Lanolin . 49 g
Vaseline ».<.. 50 g
Das 3-Hydroxy-5-methyl-l,2-thiazol ist in der DT-PS 1 193 beschrieben.
Das N-Methyl-N-acetylcarbamoylchlorid wurde von V.F.Mironov," V.D.Sheludyakov und V.P.Kozyokov in "Zh. Olshch Khinu", 39 (1) 220 (1969) beschrieben.
Das Athoxycarbonylisocyanat wurde von R.P.Bennett und W.B. Hardy in "J.Am.Chem.Soc.", 90_, 3295 (1968) beschrieben.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung de'r Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
3-(Athoxycarbonylcarbamoyloxy)-5-methyl-l,2-thiazol
In 120 ecm Tetrahydrofuran bringt man 23 g 3-Hydroxy-5-methyl~ 1,2-thiazol und anschließend 23 ecm Athoxycarbonylisocyanat, gelöst in 70 ecm Tetrahydrofuran, ein.· Man rührt 15 Minuten, kühlt auf 00C ab und isoliert das gebildete Produkt durch Absaugen, wobei man 29,8g 3-(Athoxycarbonylcarbamoyloxy)-5-methyl 1,2-thiazol vom F = 150°C erhält.
Eine Probe dieses Produkts wird in Äther kristallisiert, F = 150°C.
Analyse; c c H 10 N2O4S = 230»25
Berechnet: C 41,72 H 4,37 N 12,17 -S 13,92 % Gefunden: 41,5 4,5 12,2 14,0 %
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Beispiel 2
3-(N-n-Butylcarbamoyloxy)-5-methyl-l,2-thiazol
In 200 ecm Tetrahydrofuran bringt man 20 g 3-Hydroxy-5-methyl-1,2-thiazol, 0,5 g Diazabicyclooctan und 60 ecm n-Butylisocyanat ein. Man rührt 8 Stunden bei Raumtemperatur und konzentriert durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne. Man kristallisiert den Rückstand aus Isopropyläther um, wobei man 29 g 3-(N-n-Butylcarbamoyloxy)-5-methyl-l,2-thiazol vom F = 40°C erhält.
Eine Probe dieses Produkts wird aus Chloroform umkristallisiert, F = 40°C.
Analyse: C9H14N3O2S = 214,29
Berechnet: C 50,44 H 6,6 N 13 %
Gefunden: 50,5 6,8 12,9%
Beispiel 3 3-(N-Methylcarbamoyloxy)-5-methyl-l,2-thiazol
In 290 ecm Tetrahydrofuran bringt man 29 g 3-Hydroxy-5-methyl-1,2-thiazol, 0,2 g Diazabicyclooctan und 90 ecm Methylisocyanat ein. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, engt die Mutterlaugen zur Trockne ein, vereint den Rückstand mit dem vorher gewonnenen Niederschlag und kristallisiert zusammen aus Isopropanol um. Man erhält 33 g S-CN-Methylcarbamoyloxy)-5-methyl-l,2-thiazol in roher Form mit einem tritrierten Gehalt von 87 % Carbamat.
Das reine Produkt wird durch Chromatographie an Siliciumdioxydge.l und Eluieren mit einem Gemisch aus Benzol/Aceton/Chloroform (l/l/l) erhalten, F = 153°C.
Analyse: C6HgN2O2S =172,21
Berechnet: C 41,85 H 4,69 N 16,27 S 18,62 % Gefunden: 41,4 4,8 15,9 18,2 %
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Beispiel 4 ·
3-(N-Methyl-N-acetylcarbamovloxv)-5-methyl-l,2-thiazol
In 100 ecm Tetrahydrofuran bringt man 20 g Triäthylamin, 23 g S-Hydroxy-S-methyl-l,2-thiazol und anschließend 27,2 g N-Methyl-■N-acetylcarbamoylchlorid ein. Man rührt 15 Minuten, isoliert das gebildete Triäthylamin-hydrochlorid durch Filtration, konzentriert das Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne, chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxydgel, wobei man mit einem Gemisch von Methylenchlorid/ Äthylacetat (8/2) eluiert und 25 g 3-(N-Methyl-N-acetylcarbamoyloxy)-5-methyl-l,2-thiazol vom F = 30°C erhält.
Analyse: CgH10N2O3S = 214,25
Berechnet: C 44,84 H 4,70 N 13,07 S 14,96 % Gefunden: 45,9 5,0 13,4 14,3 %
Untersuchung der biociden Eigenschaften von 3-(N-Methylcarbamoyloxy)-5-methyl-l,2-thiazol (Verbindung A)
I. a) Bakteriostatische Wirksamkeit gegen Aerobacter aerogenes
Die Entwicklung des Test-Bacteriums auf einem flüssigen Nährmedium, das mit der Verbindung A oder einem Vergleichsprodukt angereichert ist, wird aufgezeichnet. Bei der aufgezeichneten Wirksamkeit handelt es sich um eine bakteriostatische Wirksamkeit. '
Als Kulturmedium wird eine flüssige Fleischbouillon verwendet. Man verwendet Konzentrationen von 100, 75, 50, 40, 30 und 20 ppm der wirksamen Grundsubstanz.
Man beimpft mit Hilfe einer Aerobacter aerogenes-Suspension und führt pro Konzentration zwei Wiederholungen durch
Nach 48-stündiger Lagerung in einem Brutschrank bei 37°C liest man die bakterielle Störung im Vergleich mit einer nicht behandelten infizierten Kontrollprobe ab.
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Parallel hierzu werden Untersuchungen rait einem bekannten Bioeid, PROSAN, (Mischung von Natriumdimethyldithiocarbamat und Natriurriäthylen-bis-dithiocarbamat) durchgeführt.
b) Bactericide Aktivität gegen Aerobacter aeroqenes
Die bactericide Wirksamkeit kann durch 48-s'tündigen Kontakt einer Bakterienanimpfung mit der zu untersuchenden Verbindung bewertet werden.
Auf der Grundlage des vorhergehenden Versuchs legt man nach Eintauchen des Aussaatfadens für j ede Konzentration des aktiven Grundstoffs eine Strichkultur einer gelosehaltigen Nährlösung an.
Nach 48-stündigeir Lagerung bei 3 7°C ist aus der nicht vorhandenen Bakterienentwicklung auf den Strichen die bactericide Wirksamkeit zu entnehmen.
c) Experimentelle Resultate zur bakteriostatischen und bacterieiden Wirksamkeit gegen Aerobacter aeroqenes
Aktives Material-, ppm 100; 75 50 40 30
Prozentuale bakteriostati-
sche Wirksamkeit
.(Verbindung A)		 100 100 0
Prozentuale bactericide
Wirksamkeit (Verbindung A)		 Ίοο 100 0
Prozentuale bakteriesrati-
sche Wirksamkeit
(Prosan)		 100 100 . 0
Prozentuale bactericide
Wirksamkeit (Prosan)		 100 100 0
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II.' a) Bactericide Wirksamkeit gegen Aerobacter aeroqenes (Untersuchung auf Papierbrei)
Die Hemmung der Bakterien-Test-Kultur auf einem Papierbrei-Milieu, das mit dem wirksamen Grundstoff versetzt ist, gibt die Wirksamkeit dieses Grundstoffs wieder.
Man verwendet Papierbrei (mechanischer Brei) in wäßriger Suspension von 12,5 g/l, der mit Harzleim versetzt ist.
Die Verseuchung erfolgt mit einer Bakteriensuspension von Aerobacter aerogenes. Man inkubiert 5 Stunden bei 37 C und entnimmt anschließend eine Probe, um die Menge der Keime pro ecm zu zählen. Man verteilt die Suspension in dem verseuchten faserigen Substrat, in das man den wirksamen Grundstoff in Konzentrationen von 200, 100, 50, 25 und 12,5 ppm einbringt. Die Röhren werden von neuem in einen Brutschrank von 37 C eingebracht. Man führt Entnahmen am Ende von 1 Stunde, von 4 Stunden und von 7 Stunden, ausgehend vom Beginn der Behandlung, durch, um die Kolonien zu zählen. Diese entnommenen Teile werden 48 Stunden in einen Brutschrank von 37 C eingebracht. Man zählt die Anzahl der aufgetretenen Kolonien, wobei sich jede Kolonie von einem Keim ableitet.
b) Experimentelle Ergebnisse zur bactericiden Aktivität gegen Aerobacter aerogenes (auf Papierbrei)
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Aktives Material, ppm
"Bactericide Wirksamkeit am Ende von 1 Stunde'
(Verbindung A) '
Bactericide Wirksamkeit am Ende von 1 Stunde (Prosan)
Bactericide Wirksamkeit am Ende von 4 Stunden
(Verbindung A)
Bactericide Wirksamkeit am Ende von 4 Stunden (Prosan)
Bactericide Wirksamkeit am Ende von 7 Stunden
(Verbindung A)
Bactericide Wirksamkeit am Ende von 7 Stunden (Prosan)
200
69,4
100
100
100
42,4
100
100
46,2
• 53,3
99,8
100
100
100
45f5
30,1
94,7
97,5
99,2
12,5
20
63,2
99,6
75,9
Wie sich daraus entnehmen läßt, besitzt die Verbindung A eine gute antibakterielle Wirksamkeit gegen Aerobacter aerogenes.
III. a) Fungistatische Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginosa
Das Versuchsprotokoll entspricht dem zur Bestimmung der bakteriostatischen Wirksamkeit gegen Aerobacter aerogenes. Die verwendeten Konzentrationen des wirksamen Grundstoffs betragen 750, 500, 400, 300, 250 und 200 ppm.
b) Fungicide Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginosa
Das Versuchsprotokoll entspricht dem zur Bestimmung der bactericiden Wirksamkeit gegen Aerobacter aerogenes. Die verwendeten Dosen betragen 750, 500, 400, 300, 250 und 200 ppm.
c) Experimentelle Ergebnisse zur fungistatischen und furigiciden Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginosa
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Aktives Material, ppm 750 500 400 500 250 200
Prozentuale fungistatische
Wirksamkeit (Verbindung A)		 ■ - 100 100 0
Prozentuale fungicide
Wirksamkeit (Verbindung A)		 100 80 0
Daraus kann geschlossen werden, daß die Verbindung A eine gute antifungide Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginosa besitzt.
Untersuchung der funqiciden Eigenschaften von 3-(N-Methylcarbamoyloxyj-S-methyl-l,2-thiazol (Verbindung A)
a) Untersuchung der funqiciden Wirksamkeit gegen Phytophthora infestans
Die am Leben gehaltenen und behandelten Blätter von St.Pierre-Tomaten werden im Depot mit Tropfen einer Konidien-Suspension beimpft.
Man verv/endet Konzentrationen von 1000, 500, 250, 125 und 62,5 ppm des aktiven Materials. Die Behandlungen werden durch Pulverzerstäubung von 0,5 ecm pro Kasten (Durchmesser 100 mm) vorgenommen.
Man infiziert die Blätter mit einer Suspension von Phytophthora infestans in sterilem Wasser, die 100 000 Konidien pro ecm enthält. Man infiziert an vier Stellen pro Blatt und verwendet fünf Blätter pro Konzentration.
Nach 5-tägiger Lagerung bei 18°C zählt man die erschienenen Mehltauflecken an den beimpften Punkten. Die Resultate sind als prozentuale Wirksamkeit angegeben.
Man führt die Versuche parallel mit Manebe (Manganäthylenbis-dithiocarbamat) durch.
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b) Experimentelle Ergebnisse zur funqiciden Aktivität der Verbindung A
Aktives Material, ppm 1 000 500 -250 125 62,5
95 f0
Prozentuale fungicide
Wirksamkeit (Verbindung A)		 100 100 100 100 80,0
Prozentuale fungicide
Wirksamkeit (Manebe)		 100 90,0
Daraus ergibt sich, daß die Verbindung A gegen Phytophthora infestans eine bessere fungicide Wirksamkeit besitzt als Manebe.
Untersuchung der biociden Eigenschaften von 3-(N-n-Butylcarbamoyloxy)-5-methyl-l,2-thiazol (Verbindung B)
1) Untersuchung der fungistatischen und fungiciden Wirksamkeit
Röhren, die 4 ecm eines Czapeck-Milieus enthalten, das mit Papierbrei (steriles Milieu) versetzt ist, werden mit 0,5 ecm einer Lösung der zu untersuchenden Verbindung versetzt. Die Röhren werden darauf mit 0,5 ecm einer Suspension von Sporen des Pilz-Tests angeimpft. Die Röhren werden schräg geneigt in einen Raum von 2O°C und 60 % relativer Luftfeuchtigkeit während 7 Tagen eingebracht. Die Ablesung erfolgt durch visuelle Bestimmung als Prozentsatz der Entwicklung des Myceliums. Die Konzentration, bei der " diese Entwicklung gehemmt wird, ergibt die fungistatische Schwelle.
Nach 48-stündigem Kontakt zwischen der Sporensuspension und der Lösung des zu untersuchenden Produkts wird eine Verpflanzung mit dem Aussaatfaden auf ein gelosehaltiges Malz-Milieu, ausgehend von jeder der vorhergehenden Untersuchungsröhren, vorgenommen. Der Versuch wird 4 Tage lang bei 20°C und 60%-iger relativer Feuchtigkeit gehalten. Die Ablesung zur visuellen Bestimmung erfolgt als prozentuale Entwicklung des Mycels. Die Abwesenheit von Kolonien ergibt den fungiciden Schwellenwert,
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Ergebnisse:
Die erhaltenen experimentellen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgezeigt; sie werden dargestellt als ppm des zu untersuchenden Produkts in der verwendeten Lösung.
Pilz-Test Aspergillus
Fiavus		 Chaetomium
Globosuin		 Penicillium
Roquefort.!
Fungistatischer
Schwellenwert		 5-10 10 - 25 5 - 10
Fungicider
Schwellenwert		 100 - 250 500 - 750 100 - 250
Schlußfolgerung: Die Verbindung B besitzt eine gute anti-
fungide Aktivität bei den angewendeten Pilztests.
2) Untersuchung der antibakteriellen Aktivität gegen Bacillus subtilis (Untersuchung auf Papierbrei) Man stellt Teile von 9,8 1 Papierbrei (Kraft-Brei) in wäßriger Suspension von 0,5 % her. Man verseucht jeden dieser Teile mit 200 ml einer reinen Kultur von Bacillus subtilis im Alter von 9 Stunden. Man inkubiert 15 S'tunden bei 35°C und führt darauf eine erste Zählung der Keime durch.
Man behandelt durch Einbringen einer Lösung der zu untersuchenden Verbindung in den Brei, so daß Konzentrationen an aktivem Material von 10, 5, 2,5 und 1,25 ppm erhalten werden« Man führt neue Zählungen der Keime 1, 3 und 5 Stunden nach der Behandlung durch.
Die Zählung der Keime erfolgt nach der Methode von Mac Grady durch Kultur auf flüssigem Milieu (vergl. Pochon und Tardieux, "Technique d1analyse en microbiolcgie du sol" 1954).
309844/1147'-
Die erhaltenen Ergebnisse erlauben, den Prozentsatz der Wirksamkeit der untersuchten Verbindung zu bestimmen, wenn die Ausgangspopulation und die Entwicklung der Population Xn einem nicht behandelten Kontrollversuch in Betracht gezogen werden·:
Zeit nach der Stunde Konzentration des 2 5 aktiven Materials, ppm
Behandlung Stunden 10 8 96,4 ι,^5
1 Stunden 86 0
3 82, 92,9 -
5 95S 0
2,5
0
0
0
Schlußfolgerung: Beginnend mit einer Dosis von 5 ppm, besitzt die Verbindung B eine gute antibakterielle Wirksamkeit gegen Bacillus subtilis.
Pharmakologische Untersuchung
Antibakterielle und antifunqide Aktivität in vitro in flüssigem Milieu
Die beobachteten minimalen Hemm-Konzentrationen (C.M.I.) für die untersuchten Produkte an verschiedenen Bakterienstämmen nach 24 und 48 Stunden sind in den Tabelle I aufgeführt. Es wurde auch die minimale.Hemm-Konzentration für einen Stamm von Candida albicans gesucht.
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- 17 Tabelle I
C.M.I, in pq /ecm 48 Std. Verbindung von -
Beispiel 3		 48 Std.
Gram-positiv
Staphylococcus aureus
Streptococcus haemo-
lyticus
Bacillus subtilis
Gram-neqativ
Escherichia coli
Escherichia coli
(klinischer Herkunft)
Klebsiella pneumonia
Salmonella typhimurium
Proteus mirabilis		 Verbindung von
Beispiel 2		 2
5
5
100
200
40
>200
20		 24 Std. 10
100
2
40
20
40
40
20
Candida albicans 24 Std. 10 5
40
2
40
20
40
40
20'		 10
2
2
2
100
200
40
> 200
20		 5
5
2. Antifunqide Wirksamkeit der Verbindung von Beispiel 3 a) in flüssigem Milieu
Die antifungide Wirksamkeit wird nach der klassischen Methode in glucoεehaltigem flüssigen Sabouraud-Milieu bei PH 5,7 bestimmt. Die nach 24-und 48-stündigem Aufenthalt im Brutschrank bei 37°C beobachteten minimalen Hemm-Konzentrationen sind in Tabelle II aufgeführt.
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- 18 Tabelle II
Nr. Stämme Herkunft CM. I. in pg/ccm 48 Std.
1
2
3
4
5
6
7·
8		 Candida albicans
ti Il
II Il
Il It
It Il
Il Il
Il Il
It Il 		Candidose vaginale
Urin
Standard-Stämme
NRLL Y 477
Speichel
Galle
Kehle
Stuhl
Urin		 24 Std. 2
10 ·
3
10
5
5
5
5
9
10 ,		 Candida pseudo-
tropicalis
ti 		Kehle
Speichel		 2
10
2
5
5
3
-5
5		 U) U)
11 Candida krusei Stuhl 2
*
2		 5
5
b) in festem Milieu
Um zu beweisen, daß im vorhergehenden Versuch die Hemmung ein fungicider und kein fungistatisch er Effekt war, wurden 0,1 ecm der Kultur in Petrischalen auf ein gelosehaltiges Nährmilieu vom p„-Wert 5,6 pikiert, wobei Kulturen verwendet wurden, die kein Wachstum gezeigt hatten.
Die nach 48 Stunden bei 37 C erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß das untersuchte Produkt gute fungicide Eigenschaften gegen Hefen vom Stamme Candida besitzt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle III aufaeführt.
309844/1 147
- 19 Tabelle III
Stamm
Nr.		 CI.
ug/ccm		 Wachstum nach
48 Stunden		 CI.
pg/ccm		 Wachstum nach
48 Stunden		 CI.
jug/ecm		 V/ach s turn
n.48 Std.
Λ 2 + 3 100 Kolonien 5 50 Kolon.
3 3 + 5 0 10 0
5 5 19 Kolonien 10 3 Kolonien 15 0
6 5 100 Kolonien 10 0 15 0
7 5 0 10 0 15 0
8 5 0 10 0 15 ' 0
C.I.. = Hemmkonzentration des untersuchten Produkts im vorhergehenden Versuch
0 = kein Wachstum
+ = schwaches Wachstum, jedoch über 100 Kolonien.
Weitere Versuche gestatteten es, die antifungide Aktivität der Verbindung von Beispiel 3 gegen pathogene Fungi von der Gattung Trichophyton (T. rubrum, T. mentagrophytes), von der Gattung Microsporum (M. canis, M. gypseum) und von der Gattung Sporotrichum (Sp. schenkii) aufzuzeigen.
Untersuchung der akuten Toxizität an der Maus
Für die Verbindung des Beispiels 3 beträgt-die DL5 auf oralem Wege oder auf subkutanem Wege zwischen 150 und 300 mg/kg. Bei 150 mg/kg wird keine Sterblichkeit beobachtet.
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Claims (11)

  1. P a te η ta ns ρ r ü c h e l/) Isothiazolderivate der allgemeinen Formel I
    0-C-:
    0 2 (I)
    H5C
    worin
    R. Wasserstoff oder einen Alkylrest darstellt und
    Rp einen Alkylrest, einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe substituierten Alkenylrest, einen Acylrest oder einen Carbalkoxyrest darstellt, wobei die vorstehend definierten Alkyl-, Alkenyl- und Acylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen.
  2. 2.) Isothiazolderivate gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel I'
    worin R^ die in Anspruch 1 aufgeführte Bedeutung hat und
    Rfp einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  3. 3.) 3-(N-Iiethylcarbamoyloxy)-5-methyl-l, 2-thiazcl gemäß Anspruch
  4. 4.) 3-(N-n-*Butylcarbcmpylpxy)-5-methyl-l,2-thiazol gemäß Anspruch 1.
  5. 5.) 3-(Athoxycarbonylcarbamoyloxy)-5-methyl-l,2-thiazol gemäß Anspruch 1.
    309844/1U7
  6. 6.) S-CN-Methyl-N-acetylcarbamoyloxy)-5-methyl-l,2-thiazol gemäß Anspruch 1.
  7. 7.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I gemäß.Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 3-Hydroxy-5-methyl-l,2-thiazol der Formel II
    OH
    /ζ/
    H3C ^
    entweder mit einem Carbamoylchlorid der Formel III
    Cl-C-N
    H ο
    worin R1 und Rp die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R1 Wasserstoff oder einen Alkylrest darstellt und Rp die vorstehend aufgeführte Bedeutung besitzt, oder
    mit einem Isocyanat der Formel IV
    O=C=N
    X R (IV)
    R2
    worin Rp die vorstehend aufgeführte Bedeutung besitzt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R1 Wasserstoff darstellt und Rp die vorstehend aufgeführt Bedeutung besitzt,
    umsetzt.
  8. 8.) Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R? die Bedeutung von R'ρ hat und R1 und R'- die in Anspruch 2 definierten Bedeutungen besitzen.
  9. 9.) Fungicide und biocide Zusammensetzungen, die als aktives Material mindestens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 1
    309844/1147
    und 3 bis 6 enthalten.. .
  10. 10.) Biocide Zusammensetzungen, die als aktives Material mindestens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 2 bis 4 enthalten.
  11. 11. ) Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktives Material mindestens eine der in den Ansprüchen 2 bis 4 definierten Verbindungen enthalten.
    309844/1 147
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