KR20240082188A - 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 그람음성균에 대한 항생제 - Google Patents
신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 그람음성균에 대한 항생제 Download PDFInfo
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Abstract
본 출원은 신규 화합물 및 이의 그람음성균에 대한 항생 용도를 제공하며, 그람음성균의 쿼럼센싱 억제 및/또는 그람음성균의 세균막 형성을 억제하여 표준 치료 항생제와 함께 사용할 때 상승된 항생 활성을 나타낸다.
Description
본 개시내용은 그람음성균에 대해 항생 활성을 갖는 신규한 화합물, 상기 화합물의 그람음성균에 대한 항생제, 및/또는 그람음성균 감염 및/또는 그람음성균 감염과 관련된 질병 또는 증상의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물로서의 용도를 제공한다.
그람음성균은 요로감염, 방광염, 신우신염, 복강감염, 폐렴 등을 일으키는 것으로 알려져 있으며 인체에 미치는 병독력이 높아 원내감염, 기회감염 등의 2차 감염으로 이어지는 경우가 많다. 이렇게 국소부위에 감염된 세균이 초기에 제대로 제어되지 못할 경우, 세균들의 병독력이 높아지게 되고 결국 혈류를 타고 돌면서 전신성 염증반응(패혈증)까지 이르게 되어 장기부전 및 쇼크사까지 이어질 수 있다.
그람음성균의 경우 그람양성균에는 없는 외막(outer membrane)이 있어 기본적으로 약물의 침투가 어렵고, 그람음성균들의 쿼럼센싱에 의해 발달한 세균막 때문에 고농도의 항생제가 필요하게 되고 투여 후 약물의 유효기간 또한 짧아 항생제 남용 및 내성문제로 이어질 수 있다. 그러나 쿼럼센싱 억제제를 이용해 그람음성균의 세균막 형성을 억제하고 세균이 가지고 있는 병독력을 제어함으로써 관련 질환으로 진행되는 것을 근본적으로 예방할 수 있다 (도 10 및 도 11 참조).
특히 쿼럼센싱 억제제를 항생제와 같이 투여하는 경우 세균막 효과를 상쇄하여 항생제의 효과를 증대시켜 유효농도는 낮아지고 유효기간은 길어져 항생 효과를 증가시키고 약제내성 유발을 최소화시킬 수 있다.
전신적인 염증반응 증후군인 패혈증을 비롯하여 골수염, 요로감염, 방광염, 복강감염, 폐렴 등 각종 염증을 야기하는 그람음성균(대장균(E. coli), 녹농균(P. aeruginosa), 아시네토박터균(A. baumannii) 등)을 표적으로 하는 신규 치료제 개발이 필요한 실정이다.
그람음성균의 쿼럼센싱 억제 및/또는 그람음성균의 세균막 형성을 억제하여 표준 치료 항생제와 함께 사용할 때 상승된 항생 활성을 나타내는 신규 화합물을 제공한다.
일 양상은 신규 화합물을 제공한다.
다른 양상은 상기 화합물을 포함하는 그람음성균에 대한 항생제를 제공한다.
상기 항생제는 그람음성균에 대하여 항생 효과를 갖는 것일 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 항생제 (제1 항생제)는 다른 항생제 (제2 항생제)와 병용됨으로써, 세균의 항생제 감수성 증가 효과, 제1 항생제 자체의 정균작용에 의한 제2 항생제의 살균효과 상승 및 낮은 농도의 제2 항생제로도 우수한 항생 효과를 발휘할 수 있도록 하는 이점을 갖는다. 이로 인하여, 높은 농도의 항생제 사용에 의한 독성 (예컨대, 신장 독성, 간 독성 등) 등의 부작용을 감소시킬 수 있다. 또한, 다른 기전의 항생제 병용을 통한 항생제 내성균의 출현을 억제할 수 있다.
이에, 일 예는,
(a) 화합물; 및
(b) 제2 항생제
를 포함하는, 병용 항생제를 제공한다.
다른 예는 상기 항생제 또는 병용 항생제를 유효성분으로 포함하는 그람음성균의 감염 또는 그람음성균에 의하여 유발되는 질병의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 다른 예는 상기 항생제 또는 병용 항생제의 약학적 유효량을 그람음성균의 감염 또는 그람음성균에 의하여 유발되는 질병의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 그람음성균의 감염 또는 그람음성균에 의하여 유발되는 질병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
다른 예는 상기 항생제 또는 병용 항생제를 유효성분으로 포함하는 사료 첨가제를 제공한다.
다른 예는 상기 항생제 또는 병용 항생제를 유효성분으로 포함하는 소독제를 제공한다.
다른 예는 상기 항생제 또는 병용 항생제를 소독이 필요한 대상에 적용하는 단계를 포함하는, 소독 방법을 제공한다.
다른 예는 상기 항생제 또는 병용 항생제를 유효성분으로 포함하는 세척제를 제공한다.
다른 예는 상기 항생제 또는 병용 항생제를 세척이 필요한 대상에 적용하는 단계를 포함하는, 세척 방법을 제공한다.
본 발명자들은 신규 화합물을 제조하고, 이들 화합물이 그람음성균에 대한 우수한 항생 효과가 있음을 확인하여 본 출원을 완성하였다.
본 출원의 일 예는 아래 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
용어의 정의
본 명세서에서 사용된 용어에 대해 이하에서 간략히 설명한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 화합물의 염 형태를 의미하는 것으로, 본 발명의 경우, 화학식 1의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 동등하게 보유하고, 약제학적, 생물학적 또는 다른 특성의 관점에서 바람직한 임의의 염을 총칭할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산; 또는 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염일 수 있다. 구체적인 예로서, 유리 염기 형태의 화합물과, 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시켜 일 구현예의 화합물의 산 부가염을 얻을 수 있다. 이때, 상기 반응은 물, 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 진행될 수 있고, 구체적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴 등의 비-수성 매질 중에서 진행될 수 있다. 이외에도 약제학적으로 허용되는 염의 형태에 따라, 당업자에게 자명한 통상적인 반응에 의해 각 형태의 염을 얻을 수 있다. 또한, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염; 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산염; 또는 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸아민 등의 유기염 등일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 이러한 이성질체, 그의 염, 및 이성질체의 혼합물(racemic mixture) 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은 공유 파이 전자계를 가지며 적어도 하나의 링을 가지는 카보사이클릭 그룹(예를 들어, 페닐) 그룹을 의미한다. 이 용어는 모노사이클릭 또는 융합환 폴리사이클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아릴" 은 공유 파이 전자계를 가지며 적어도 하나의 링을 가지는 헤테로사이클릭 아릴 그룹을 의미하며, 예를 들어 퓨란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진 등을 나타내지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 알킬 부위는 알켄이나 알킨 부위를 전혀 포함하지 않는 "포화 알킬" 그룹일 수도 있고, 적어도 하나의 알켄 또는 알킨 부위를 포함하는 "불포화 알킬" 그룹일 수도 있다. "알켄" 부위는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합으로 이루어진 그룹을 의미하며, "알킨" 부위는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합으로 이루어진 그룹을 의미한다. 예컨대, "알킬"은 선형, 가지형 또는 고리형 구조를 갖는 포화 알킬 또는 불포화 알킬일 수 있다. 전형적인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, C1-C4-알킬은 알킬쇄에 1 내지 4 개의 탄소원자를 가지며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 그룹에서 선택된다.
본 명세서에서, 알킬기는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있고, 알콕시기는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기일 수 있다. 상기 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 10개 (C1-C10), 탄소수 1 내지 9개 (C1-C9), 탄소수 1 내지 8개 (C1-C8), 탄소수 1 내지 7개 (C1-C7), 탄소수 1 내지 6개 (C1-C6), 탄소수 1 내지 5개 (C1-C5), 탄소수 1 내지 4개 (C1-C4), 탄소수 1 내지 3개 (C1-C3), 탄소수 1 내지 2개 (C1-C2), 탄소수 1개 (C1), 탄소수 2 내지 10개 (C2-C10), 탄소수 2 내지 9개 (C2-C9), 탄소수 2 내지 8개 (C2-C8), 탄소수 2 내지 7개 (C2-C7), 탄소수 2 내지 6개 (C2-C6), 탄소수 2 내지 5개 (C2-C5), 탄소수 2 내지 4개 (C2-C4), 탄소수 2 내지 3개 (C2-C3), 탄소수 2개 (C2), 탄소수 3 내지 10개 (C3-C10), 탄소수 3 내지 9개 (C3-C9), 탄소수 3 내지 8개 (C3-C8), 탄소수 3 내지 7개 (C3-C7), 탄소수 3 내지 6개 (C3-C6), 탄소수 3 내지 5개 (C3-C5), 탄소수 3 내지 4개 (C3-C4), 탄소수 3개 (C3), 탄소수 4 내지 10개 (C4-C10), 탄소수 4 내지 9개 (C4-C9), 탄소수 4 내지 8개 (C4-C8), 탄소수 4 내지 7개 (C4-C7), 탄소수 4 내지 6개 (C4-C6), 탄소수 4 내지 5개 (C4-C5), 탄소수 4개 (C4), 탄소수 5 내지 10개 (C5-C10), 탄소수 5 내지 9개 (C5-C9), 탄소수 5 내지 8개 (C5-C8), 탄소수 5 내지 7개 (C5-C7), 탄소수 5 내지 6개 (C5-C6), 탄소수 5개 (C5), 탄소수 6 내지 10개 (C6-C10), 탄소수 6 내지 9개 (C6-C9), 탄소수 6 내지 8개 (C6-C8), 탄소수 6 내지 7개 (C6-C7), 탄소수 6개 (C6), 탄소수 7 내지 10개 (C7-C10), 탄소수 7 내지 9개 (C7-C9), 탄소수 7 내지 8개 (C7-C8), 탄소수 7개 (C7), 탄소수 8 내지 10개 (C8-10), 탄소수 8 내지 9개 (C8-C9), 탄소수 9개 (C9), 탄소수 9 내지 10개 (C9-C10), 또는 탄소수 10개 (C10)인 것일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로" 또는 "할로젠"은 플루오르기(-F), 클로로기(-Cl), 브로모기(-Br) 또는 아이오도기(-I)일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로사이클"은 환 탄소가 산소, 질소, 황 등으로 대체되어 있는 그룹으로서 임의로 이중결합을 포함할 수 있다. 헤테로사이클의 예로는 피롤린, 피롤리딘, 테트라하이드로퓨란, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피란, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 티오모폴린 등을 들 수 있지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
상기 "각각 독립적으로 치환"은, 치환 가능한 수소의 개수가 2개 이상인 경우, 각각의 수소는 서로 같거나 상이한 치환기로 치환될 수 있음을 의미한다.
상기 설명한 것 이외의 용어들은 본 발명이 속하는 분야에서 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
화학식 1의 화합물
본 출원의 일 예는 아래 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
상기 ""는 치환되거나 비치환된 C3-7의 사이클로알킬, 하나 이상의 이중결합을 포함하는 치환되거나 비치환된 C3-7의 사이클로알케닐, N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 C3-7의 헤테로사이클로알킬, 하나 이상의 이중결합을 포함하고 N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 C3-7의 헤테로사이클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C6-10의 아릴, 또는 N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 C5-10의 헤테로아릴이고,
상기 치환된 사이클로알킬, 치환된 사이클로알케닐, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알케닐, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴은 히드록시(-OH), 할로젠(-F, -Br, -Cl, 또는 -I), 시아노(-CN), 니트로(-NO2), 아미노(-NH), 치환되거나 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 및 치환되거나 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상(본 명세서에서, "1종 이상"으로 치환됨은 동일한 치환기로 2종 이상 치환되는 경우를 포함한다: 예컨대, 2개의 OH로 치환되는 경우 등)의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 치환된 알킬 또는 치환된 알콕시는 히드록시(-OH), 할로젠, 시아노(-CN), 니트로(-NO2), 아미노(-NH), C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 및 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
일 예에서, 상기 ""는 비치환된 C6의 아릴일 수 있다.
상기 R3는 치환되거나 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-7의 사이클로알킬, N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 C3-7의 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-10의 아릴, 또는 N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 C5-10의 헤테로아릴이고,
상기 치환된 알킬은 히드록시(-OH), 할로젠, 시아노(-CN), 니트로(-NO2), 아미노(-NH), C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 및 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되거나; 치환되거나 비치환된 C6-10의 아릴, 또는 N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 C5-10의 헤테로아릴로 치환될 수 있고,
상기 치환된 알콕시, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴은 히드록시(-OH), 할로젠, 시아노(-CN), 니트로(-NO2), 아미노(-NH), C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
일 예에서 상기 R3은 메틸기일 수 있다.
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로(또는 모두) 수소(H), 할로젠(-F, -Br, -Cl, 또는 -I), 치환되거나 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 치환되거나 비치환된 C6-10의 아릴, 또는 N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 C5-10의 헤테로아릴이고,
상기 치환된 알킬은 히드록시(-OH), 할로젠, 시아노(-CN), 니트로(-NO2), 아미노(-NH), C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 및 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되거나; 치환되거나 비치환된 C6-10의 아릴, 또는 N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환되거나 비치환된 C5-10의 헤테로아릴로 치환될 수 있고,
상기 치환된 알콕시, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴은 히드록시(-OH), 할로젠, 시아노(-CN), 니트로(-NO2), 아미노(-NH), C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
일 예에서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 (또는 모두) 페닐기, 메틸페닐기 또는 메톡시페닐기로 치환될 수 있다.
일 예에서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 (또는 모두) 페닐기, 파라메틸페닐기 또는 파라메톡시페닐기로 치환될 수 있다.
일 예에서, 상기 화학식 1의 화합물은 아래 화합물들로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다:
1) 3-(디페닐메틸렌)-2-메틸이소인돌린-1-온{3-(diphenylmethylene)-2-methylisoindolin-1-one},
2) 3-(디-p-톨릴메틸렌)-2-메틸이소인돌린-1-온{3-(di-p-tolylmethylene)-2-methylisoindolin-1-one}, 및
3) 3-(비스(4-메톡시페닐)메틸렌)-2-메틸이소인돌린-1-온{3-(bis(4-methoxyphenyl)methylene)-2-methylisoindolin-1-one}
상기 화학식 1의 화합물은 (i) 그람음성균의 병독력 억제 활성, (ii) 그람음성균에 대한 항생 효과(예컨대, 정균 효과 및/또는 살균 효과) 및/또는 (iii) 그람음성균의 감염 또는 그람음성균에 의하여 유발되는 질병의 예방, 개선, 및/또는 치료 활성을 가지는 것일 수 있다.
상기 그람음성균의 병독력 억제활성, 또는 그람음성균에 대한 항생 효과는 그람음성균의 쿼럼센싱을 억제하거나, 및/또는 그람음성균의 병독력 인자 (예컨대, 생물막(biofilm) 세포외다당류(EPSs), 독소(Toxins) 등)의 발현 억제 (예컨대, mRNA 전사 과정 억제, 또는 단백질 번역 과정 억제 등) 등을 통하여 이루어질 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 그람음성균의 병독력을 억제하거나 그람음성균에 대한 항생 효과를 통하여 그람음성균의 감염 또는 그람음성균에 의하여 유발되는 질병의 예방, 개선, 및/또는 치료 효과를 달성할 수 있다. 즉, 상기 그람음성균의 감염 또는 그람음성균에 의하여 유발되는 질병의 예방, 개선, 및/또는 치료는, 그람음성균의 병독력 억제, 또는 그람음성균에 대한 항생 효과, 예컨대, 그람음성균의 쿼럼센싱을 억제하거나, 및/또는 그람음성균의 병독력 인자 (예컨대, 생물막(biofilm), 세포외다당류(EPSs), 독소(Toxins), 등)의 생성 및/또는 발달 억제 (예컨대, mRNA 전사 과정 억제, 또는 단백질 번역 과정 억제 등) 등을 통하여 이루어질 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
항생제
다른 예는, 상기 화합물을 포함하는, 항생제를 제공한다.
다른 예는, 상기 화합물을 그람음성균에 대한 항생(예컨대, 그람음성균의 성장(또는 생장)의 저해(또는 억제), 그람음성균의 정균, 그람음성균의 살균, 방제 등)에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
다른 예는, 상기 화합물의 유효량을 그람음성균에 대한 항생(또는 그람음성균의 정균, 살균, 방제 등)을 필요로 하는 대상에게 적용(또는 투여)하는 단계를 포함하는, 그람음성균의 살균방법(또는 정균방법, 방제방법, 성장 저해 방법)을 제공한다.
다른 예는, 상기 화합물을 항생제 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
상기 정균효과(Bacteriostatic effect)는 항생제가 세균과 가역적으로 결합하여 세균을 살균하지는 않으나 세균의 증식을 억제하는 것을 의미할 수 있다. 상기 살균효과(Bactericidal effect)는 항생제가 세균과 비가역적으로 결합하여 세균의 증식 억제를 넘어 세균을 사멸시키는 것을 의미할 수 있다. 정균효과와 살균효과의 구별은 절대적인 것은 아니며, 투여되는 항생제의 농도에 따라 정균제 또는 살균제로 혼용되어 기능할 수 있다.
상기 항생제는 그람음성균에 대하여 항생효과를 갖는 것일 수 있다. 상기 그람음성균은 에스케리챠 속 세균, 슈도모나스 속 세균, 아시네토박터 속 세균, 엔테로박터 속 세균, 클렙시엘라 속 세균, 포르피로모나스 속 세균, 퓨조박테리아 속 세균, 타네렐라 속 세균 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상 (예컨대, 1종, 2종, 3종, 4종, 또는 5종)일 수 있다. 예를 들어, 상기 에스케리챠 속 세균은 대장균(Escherichia coli)일 수 있고, 상기 슈도모나스 속 세균은 슈도모나스 에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 시트로넬롤리스 슈베르트 (Pseudomonas citronellolis Seubert), 슈도모나스 델리엔시스 (Pseudomonas delhiensis), 슈도모나스 데니트리피칸스 (Pseudomonas denitrificans), 슈도모나스 진주엔시스 (Pseudomonas jinjuensis), 슈도모나스 낵무시 (Pseudomonas knackmussii), 슈도모나스 니코설푸로네덴스 (Pseudomonas nicosulfuronedens), 슈도모나스 니트로리듀덴스 (Pseudomonas nitroreducens), 슈도모나스 파니파텐시스 (Pseudomonas panipatensis)로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 예에서, 상기 슈도모나스 속 세균은 슈도모나스 에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 일 수 있다. 상기 아시네토박터 속 세균은 아시네토박터 알벤시스 (Acinetobacter albensis), 아시네토박터 아피스 (Acinetobacter apis), 아시네토박터 바우만니 (Acinetobacter baumannii), 아시네토박터 베이일리 (Acinetobacter baylyi), 아시네토박터 베이예린키 (Acinetobacter beijerinckii), 아시네토박터 베레지니아에 (Acinetobacter bereziniae), 아시네토박터 보헤미쿠스 (Acinetobacter bohemicus), 아시네토박터 보이시에리 (Acinetobacter boissieri), 아시네토박터 부베티 (Acinetobacter bouvetii), 아시네토박터 브리수이 (Acinetobacter brisouii), 아시네토박터 칼코아세티쿠스 (Acinetobacter calcoaceticus), 아시네토박터 셀티쿠스 (Acinetobacter celticus), 아시네토박터 청두엔시스 (Acinetobacter chengduensis), 아시네토박터 콜리스티니레시스텐스 (Acinetobacter colistiniresistens), 아시네토박터 쿠발리니 (Acinetobacter courvalinii), 아시네토박터 쿠뮬란스 (Acinetobacter cumulans), 아시네토박터 데플루비이 (Acinetobacter defluvii), 아시네토박터 디스퍼서스 (Acinetobacter dispersus), 아시네토박터 디크쇼오르네 (Acinetobacter dijkshoorniae), 아시네토박터 에퀴 (Acinetobacter equi), 아시네토박터 간덴시스 (Acinetobacter gandensis), 아시네토박터 게르네리 (Acinetobacter gerneri), 아시네토박터 광동엔시스 (Acinetobacter guangdongensis), 아시네토박터 구래 (Acinetobacter guerrae), 아시네토박터 길루이애 (Acinetobacter guillouiae), 아시네토박터 질렌버그이 (Acinetobacter gyllenbergii), 아시네토박터 헤몰리티쿠스 (Acinetobacter haemolyticus), 아시네토박터 하비넨시스 (Acinetobacter harbinensis), 아시네토박터 인디커스 (Acinetobacter indicus), 아시네토박터 주니 (Acinetobacter junii), 아시네토박터 쿠키 (Acinetobacter kookii), 아시네토박터 락투카에 (Acinetobacter lactucae), 아시네토박터 라니이 (Acinetobacter lanii), 아시네토박터 애벌레 (Acinetobacter larvae), 아시네토박터 로우피 (Acinetobacter lwoffii), 아시네토박터 모데스투스 (Acinetobacter modestus), 아시네토박터 넥타리스 (Acinetobacter nectaris), 아시네토박터 노소코미알리스 (Acinetobacter nosocomialis), 아시네토박터 오리제 (Acinetobacter oryzae), 아시네토박터 파르부스 (Acinetobacter parvus), 아시네토박터 파키스탄엔시스 (Acinetobacter pakistanensis), 아시네토박터 포풀리 (Acinetobacter populi), 아시네토박터 포르텐시스 (Acinetobacter portensis), 아시네토박터 프로테아티쿠스 (Acinetobacter proteolyticus), 아시네토박터 피티 (Acinetobacter pittii), 아시네토박터 피시콜라 (Acinetobacter piscicola), 아시네토박터 프라젠시스 (Acinetobacter pragensis), 아시네토박터 프로테아티쿠스 (Acinetobacter proteolyticus), 아시네토박터 슈돌워피 (Acinetobacter pseudolwoffii), 아시네토박터 풀리카르니스 (Acinetobacter pullicarnis), 아시네토박터 풀로룸 (Acinetobacter pullorum), 아시네토박터 푸양엔시스 (Acinetobacter puyangensis), 아시네토박터 칭펑엔시스 (Acinetobacter qingfengensis), 아시네토박터 라디오레시스텐스 (Acinetobacter radioresistens), 아시네토박터 루디스 (Acinetobacter rudis), 아시네토박터 쉰들러리 (Acinetobacter schindleri), 아시네토박터 세이퍼티 (Acinetobacter seifertii), 아시네토박터 샤오이밍기 (Acinetobacter shaoyimingii), 아시네토박터 솔리 (Acinetobacter soli), 아시네토박터 스테르코리스 (Acinetobacter stercoris), 아시네토박터 탄도이 (Acinetobacter tandoii), 아시네토박터 터른베르기애 (Acinetobacter tjernbergiae), 아시네토박터 타운리 (Acinetobacter towneri), 아시네토박터 우링기 (Acinetobacter ursingii), 아시네토박터 바리바빌리스 (Acinetobacter variabilis), 아시네토박터 베네티아누스 (Acinetobacter venetianus), 아시네토박터 비비아니 (Acinetobacter vivianii), 아시네토박터 왕후애 (Acinetobacter wanghuae), 아시네토박터 우후엔시스 (Acinetobacter wuhouensis)로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 예에서, 상기 아시네토박터 속 세균은 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)일 수 있다.
상기 엔테로박터 속 세균은 엔테로박터 에어로지너스(Enterobacter aerogenes; 또는 Klebsiella aerogenes로도 알려짐) 또는 엔테로박터 클로아카(Enterobacter cloacae)일 수 있고, 상기 클렙시엘라 속 세균은 클렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae)일 수 있고, 상기 포르피로모나스 속 세균은 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis), 포르피로모나스 엔도돈탈리스 (Porphyromonas endodontalis)일 수 있고, 상기 퓨조박테리아 속 세균은 퓨조박테리아 뉴클레아툼(Fusobacterium nucleatum)일 수 있고, 상기 타네렐라 속 세균은 타네렐라 포르시시아(Tannerella forsythia)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 제공되는 항생제는 앞서 설명한 화합물에 더하여, 다른 항생제 (제2 항생제)와 병용하여 사용될 수 있다.
이에 다른 양상은 상기 항생제 및 제2 항생제를 포함하는 병용 항생제를 제공한다.
상기 병용 항생제는 그람음성균에 대하여 항생효과를 갖는 것일 수 있다. 상기 그람음성균은 앞에서 설명한 바와 같다.
상기 제2 항생제는 통상적으로 사용되는 항생제, 예를 들어 그람음성균에 대하여 항생 활성을 갖는 항생제 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 제2 항생제는 베타락탐계 항생제;
폴리믹신(polymicin) 암포테리신 B (Amphotericin B), 케토코나졸 (ketoconazole), 플루코나졸 (fluconazole), 및 이트라코나졸 (itraconazole) 등으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 세균 세포막 투과 억제제;
아미노글리코사이드 (Aminoglycoside), 테트라시클린 (tetracycline), 마크롤라이드 (macrolide), 린코사마이드(lincosamide), 클로람페니콜 (chloramphenicol) 등으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 세균 리보솜 억제제;
퀴놀론(quinolone), 플루오로퀴놀론 (fluoroquinolone), 리팜피신 (rifampicin) 등으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 세균 핵산 합성 억제제; 및
술폰아미드 (Sulfonamide), 트리메소프림 (trimethoprim) 등으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 세균 엽산 합성 억제제; 등으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 베타락탐계 항생제는 페니실린 G (penicilln G), 메티실린(meticillin), 옥사실린(oxacillin), 플루클록사실린 (flucloxacillin), 아목시실린 (amoxicillin), 암피실린 (ampicillin), 암피실린/설박탐(ampicillin/sulbactam) 피페라실린 (piperacillin), 피페라실린/타조박탐(piperacillin/tazobactam), 티가실린(ticarcillin), 아즐로실린(Azlocillin). 카르베니실린(Carbenicillin) 및 아목시실린/클라불란산(amoxicillin/clavulanic acid) 등으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 페니실린 항생제;
세파졸린(cefazolin), 세팔렉신(cephalexin), 세팔로틴(cephalothin), 세프테졸(ceftezol), 세파제돈(cefazedone), 세파클러(cefaclor), 세파만돌(cefamandole), 세프메타졸(cefmetazole), 세포티암(cefotiam), 세푸록심(cefuroxime), 세포탁심(cefotaxime), 세프트리악손(ceftriaxone), 세프타지딤(ceftazidime) 및 세페핌(cefepime) 등으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 세팔로스포린계 항생제;
아즈트레오남 (aztreonam) 등으로 이루어지는 모노박탐계 항생제; 또는
이미페넴(imipenem), 이미페넴/실라스타틴(imipenem/cilastatin), 파로페넴(faropenem), 메로페넴(meropenem), 도리페넴(doripenem), 및 에르타페넴(artapenem)로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 카바페넴계 항생제일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 제2 항생제는 클라불란산(clavulanic acid), 설박탐(sulbactam), 타조박탐(tazobactam) 등의 베타락탐 분해효소 억제제나, 실라스타틴과 조합하여 사용 시 향상된 항생 활성을 가질 수 있다.
일 예에서, 상기 제2 항생제는 클라불란산(clavulanic acid), 설박탐(sulbactam), 타조박탐(tazobactam), 실라스타틴(cilastatin) 등의 물질과 조합하여 사용될 수 있으며, 예컨대 아목시실린/클라불린산 (amoxicillin/clavulanic acid), 암피실린/설박탐 (ampicillin/sulbactam), 피페라실린/타조박탐 (piperacillin/tazobactam), 이미페넴/실라스타틴 (imipenem/cilastatin) 등의 조합으로 사용될 수 있다. 이 때 상기 제2 항생제와 클라불란산(clavulanic acid), 설박탐(sulbactam), 타조박탐(tazobactam), 실라스타틴(cilastatin) 등은 중량 기준으로 1: 10 내지 0.1, 1: 9 내지 0.1, 1: 8 내지 0.1, 1: 7 내지 0.1, 1: 6 내지 0.1, 1: 5 내지 0.1, 1: 4 내지 0.1, 1: 3 내지 0.1, 1: 2 내지 0.1, 1: 10 내지 0.2, 1: 9 내지 0.2, 1: 8 내지 0.2, 1: 7 내지 0.2, 1: 6 내지 0.2, 1: 5 내지 0.2, 1: 4 내지 0.2, 1: 3 내지 0.2, 1: 2 내지 0.2, 1: 10 내지 0.5, 1: 9 내지 0.5, 1: 8 내지 0.5, 1: 7 내지 0.5, 1: 6 내지 0.5, 1: 5 내지 0.5, 1: 4 내지 0.5, 1: 3 내지 0.5, 1: 2 내지 0.5, 1: 10 내지 0.75, 1: 9 내지 0.75, 1: 8 내지 0.75, 1: 7 내지 0.75, 1: 6 내지 0.75, 1: 5 내지 0.75, 1: 4 내지 0.75, 1: 3 내지 0.75, 1: 2 내지 0.75, 1: 2, 1: 0.5 등 다양한 비율로 조합되어 사용될 수 있다.
또한 상기 제2 항생제는 2종 이상의 제2 항생제를 조합하여 사용될 수 있으며, 상기 제2 항생제가 2종 이상 조합되어 사용되는 경우, 각 제2 항생제의 조합 비율은 중량 기준으로 1: 10 내지 0.1, 1: 9 내지 0.1, 1: 8 내지 0.1, 1: 7 내지 0.1, 1: 6 내지 0.1, 1: 5 내지 0.1, 1: 4 내지 0.1, 1: 3 내지 0.1, 1: 2 내지 0.1, 1: 10 내지 0.2, 1: 9 내지 0.2, 1: 8 내지 0.2, 1: 7 내지 0.2, 1: 6 내지 0.2, 1: 5 내지 0.2, 1: 4 내지 0.2, 1: 3 내지 0.2, 1: 2 내지 0.2, 1: 10 내지 0.5, 1: 9 내지 0.5, 1: 8 내지 0.5, 1: 7 내지 0.5, 1: 6 내지 0.5, 1: 5 내지 0.5, 1: 4 내지 0.5, 1: 3 내지 0.5, 1: 2 내지 0.5, 1: 10 내지 0.75, 1: 9 내지 0.75, 1: 8 내지 0.75, 1: 7 내지 0.75, 1: 6 내지 0.75, 1: 5 내지 0.75, 1: 4 내지 0.75, 1: 3 내지 0.75, 1: 2 내지 0.75, 1: 2, 1: 0.5 등 다양한 비율로 조합되어 사용될 수 있다.
이와 같이, 항생제 (제1 항생제)를 다른 항생제 (제2 항생제)와 함께 병용함으로써, 세균의 항생제 감수성 증가 효과, 제1 항생제 자체의 정균작용에 의한 제2 항생제의 살균효과 상승 및 낮은 농도의 제2 항생제로도 우수한 항생 효과를 발휘할 수 있도록 하는 이점을 갖는다. 또는, 제1 항생제가 가지는 그람음성균의 쿼럼센싱 억제 및/또는 생물막 형성 억제 및/또는 병독력 약화 효과로 인하여 제1 항생제와 제2 항생제의 병용 시 그람음성균에 대하여 항생 효과를 갖는 제2 항생제를 낮은 농도로도 우수한 항생 효과를 발휘할 수 있도록 하는 장점을 갖는다. 이로 인하여, 높은 농도의 항생제 사용에 의한 독성 (예컨대, 신장 독성, 간 독성 등) 등의 부작용을 감소시킬 수 있다. 또한, 다른 기전의 항생제 병용을 통한 항생제 내성균의 출현을 억제할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "항생제"는 그람음성균에 대하여 성장 저해능(예컨대, 쿼럼센싱 억제능, 생물막 형성 억제능, 및/또는 병독력 약화능) 및/또는 사멸능을 갖는 모든 형태의 제제를 포괄하는 것으로, 특별한 언급이 없는 한, 항균제, 방부제, 살균제 등과 호환적으로 사용될 수 있다.
약학적 조성물
다른 예는 상기 화합물, 상기 항생제, 또는 상기 병용 항생제를 유효성분으로 포함하는 그람음성균의 감염 또는 그람음성균에 의하여 유발되는 질병의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
다른 예는 상기 화합물, 상기 항생제, 또는 상기 병용 항생제를 그람음성균의 감염 또는 그람음성균에 의하여 유발되는 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
다른 예는 상기 화합물, 상기 항생제, 또는 상기 병용 항생제를 그람음성균의 감염 또는 그람음성균에 의하여 유발되는 질병의 예방 및/또는 치료용 조성물의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
다른 예는 상기 화합물, 상기 항생제, 또는 상기 병용 항생제의 약학적 유효량을 그람음성균의 감염 또는 그람음성균에 의하여 유발되는 질병의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 그람음성균의 감염 또는 그람음성균에 의하여 유발되는 질병의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 상기 예방 또는 치료 방법은, 상기 투여하는 단계 이전에, 그람음성균의 감염 또는 그람음성균에 의하여 유발되는 질병의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상을 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 그람음성균은 앞서 설명한 바와 같다.
본 명세서에서, "예방"이란 일 예에 따른 조성물의 투여에 의해 질병(질환)의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 일 예에 따른 조성물의 투여에 의해 질병의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, "개선"이란, 일 예에 따른 조성물의 투여로 질병이 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미할 수 있다. 상기 질병은 그람음성균의 감염 또는 그람음성균에 의하여 유발되는 질병일 수 있다.
상기 그람음성균에 의하여 유발되는 질병은 그람음성균의 감염이 원인이 되는 모든 질병들 중에서 선택될 수 있으며, 예컨대, 장염, 크론병, 궤양성 대장염, 세균성이질, 요로감염증, 피부감염, 균혈증, 패혈증 등과 같은 에스케리챠 속 세균에 의하여 유발되는 질병; 피부감염, 욕창, 폐렴, 균혈증, 패혈증, 심내막염, 수막염, 외이도염, 중이염, 각막염, 골수염, 장염, 복막염, 낭포성섬유증 등과 같은 슈도모나스 속 세균에 의하여 유발되는 질병; 피부감염, 폐렴, 균혈증, 패혈증 등과 같은 아시네토박터 속 세균에 의하여 유발되는 질병; 치은염, 치주염 등과 같은 포르피로모나스 속 세균, 퓨조박테리움 속 세균 또는 타네렐라 속 세균에 의하여 유발되는 질병 등으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 바로서, 약학적 유효량은 소망하는 효과를 얻을 수 있는 유효성분의 함유량 또는 투여량을 의미한다. 상기 약학 조성물 내의 유효 성분의 함유량 또는 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 간격, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 예컨대, 상기 유효성분이 폴리펩타이드인 경우, 1회 투여량은 0.001 내지 1000 mg/kg, 0.01 내지 100 mg/kg, 0.01 내지 50 mg/kg, 0.01 내지 20 mg/kg, 0.01 내지 10mg/kg, 0.01 내지 5mg/kg, 0.1 내지 100 mg/kg, 0.1 내지 50 mg/kg, 0.1 내지 20 mg/kg, 0.1 내지 10mg/kg, 0.1 내지 5mg/kg, 1 내지 100 mg/kg, 1 내지 50 mg/kg, 1 내지 20 mg/kg, 1 내지 10mg/kg, 또는 1 내지 5mg/kg 범위일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 예에서, 약학 조성물 내 유효 성분의 함량은, 전체 약학 조성물 중량 기준으로, 0.01중량% 내지 99.9중량%, 0.01중량% 내지 90중량%, 0.01중량% 내지 80중량%, 0.01중량% 내지 70중량%, 0.01중량% 내지 60중량%, 0.01중량% 내지 50중량%, 0.01중량% 내지 40중량%, 0.01중량% 내지 30중량%, 1중량% 내지 99.9중량%, 1중량% 내지 90중량%, 1중량% 내지 80중량%, 1중량% 내지 70중량%, 1중량% 내지 60중량%, 1중량% 내지 50중량%, 1중량% 내지 40중량%, 1중량% 내지 30중량%, 5중량% 내지 99.9중량%, 5중량% 내지 90중량%, 5중량% 내지 80중량%, 5중량% 내지 70중량%, 5중량% 내지 60중량%, 5중량% 내지 50중량%, 5중량% 내지 40중량%, 5중량% 내지 30중량%, 10중량% 내지 99.9중량%, 10중량% 내지 90중량%, 10중량% 내지 80중량%, 10중량% 내지 70중량%, 10중량% 내지 60중량%, 10중량% 내지 50중량%, 10중량% 내지 40중량%, 또는 10중량% 내지 30중량%일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 약학 조성물은, 상기 유효 성분 이외에, 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 단백질, 핵산, 또는 세포를 포함하는 약물의 제제화에 통상적으로 이용되는 것으로서, 생물체를 자극하지 않고 유효성분의 생물학적 활성 및/또는 특성을 저해하지 않는 담체를 의미할 수 있다. 일 예에서, 상기 담체는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 약학 조성물은 또한 약학 조성물 제조에 통상적으로 사용되는 희석제, 부형제, 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물의 투여 대상은 인간, 원숭이 등의 영장류, 마우스, 래트 등의 설치류, 개, 고양이, 돼지, 소, 말, 양, 염소, 등의 가축류, 닭, 오리, 거위, 꿩, 메추리, 칠면조 등의 가금류 등을 포함하는 포유류에서 선택된 1종 이상, 또는 이들로부터 유래하는 세포, 조직, 또는 이들의 배양물일 수 있다.
상기 약학 조성물은 경구 투여 또는 비경구적 투여에 의하여 투여되거나, 세포, 조직, 또는 체액에 접촉시킴으로써 투여되는 것일 수 있다. 구체적으로, 비경구 투여인 경우에는 피하 주입, 근육 주입, 정맥내 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여 및 직장내 투여 등으로 투여할 수 있다. 경구 투여시, 단백질 또는 펩타이드는 소화가 되기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화 되어야 한다. 비내 투여시, 상기 약학 조성물을 희석하여 분무기나 분무 시스템을 통해 비강으로 흡수되도록 하는 비강 분무를 통하여 투여될 수 있으며, 상기 비강 분무를 위한 비강 분무제 또는 호흡기용 제형으로는 에어로졸제 등을 들 수 있다.
또한 상기 약학 조성물은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 주사제, 현탁액, 시럽제, 유화액 형태, 도포제, 패치, 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제, 캅셀제, 에어로졸제 등의 형태로 제형화될 수 있으며, 제형화를 위하여 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
다른 예는 상기 화합물, 상기 항생제 또는 병용 항생제를 유효성분으로 포함하는 사료 첨가제(사료 첨가용 조성물)를 제공한다.
다른 예는 상기 사료 첨가제를 포함하는 사료를 제공한다.
상기 사료는 상기 항생제 또는 병용 항생제를 사료 첨가제 형태로 따로 제조하여 사료에 혼합하거나, 사료 제조 시 직접 첨가하여 제조할 수 있다.
상기 사료 내 상기 화합물, 항생제 또는 병용 항생제는 액상 또는 건조 상태일 수 있으며, 예컨대, 건조된 분말형태일 수 있다. 상기 항생제는 전체 사료 중량의 0.005 내지 10 중량%, 0.05 내지 10 중량%, 0.1 내지 10 중량%, 0.005 내지 5 중량%, 0.05 내지 5 중량%, 0.1 내지 5 중량%, 0.005 내지 2 중량%, 0.05 내지 2 중량%, 또는 0.1 내지 2 중량%의 양으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 사료는 상기 화합물, 항생제 또는 병용 항생제 외에 사료의 보존성을 높일 수 있는 통상의 첨가제들을 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서에서, 상기 화합물, 항생제 또는 병용 항생제가 첨가될 수 있는 사료는 시판되는 사료, 또는 곡물류, 근과류, 식품가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류, 곡물부산물류, 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 단세포 단백질, 동물성 플랑크톤류, 남은 음식물 등으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 예는 상기 화합물, 항생제 또는 병용 항생제를 유효성분으로 포함하는 식품 첨가제 또는 음용수 첨가제를 제공한다. 상기 화합물, 항생제 또는 병용 항생제를 음용수에 혼합하여 공급함으로써, 음용수 내의 그람음성균의 숫자를 감소시킬 수 있다. 상기 그람음성균은 앞서 설명한 바와 같다.
다른 예는 상기 화합물, 항생제 또는 병용 항생제를 유효성분으로 포함하는 소독제를 제공한다. 다른 예는 상기 화합물, 항생제 또는 병용 항생제를 소독이 필요한 대상에 적용하는 단계를 포함하는, 소독 방법을 제공한다. 상기 소독제는 병원균 감염을 막기 위한 제제를 총칭하는 것으로, 일반 생활 소독제, 식품 및 조리 장소 및 설비의 소독제, 양계장, 축사 등의 건물, 축체, 음수, 깔짚, 난좌, 운반차량, 식기 등의 각종 생육 용품의 소독 등에 사용될 수 있다.
다른 예는 상기 화합물, 항생제 또는 병용 항생제를 유효성분으로 포함하는 세척제를 제공한다. 다른 예는 상기 화합물, 항생제 또는 병용 항생제를 세척이 필요한 대상에 적용하는 단계를 포함하는, 세척 방법을 제공한다. 상기 항생제가 그람음성균에 대하여 항생 효과를 가지므로, 그람음성균에 노출되었거나 노출될 가능성이 있는 개체의 피부 표면 또는 신체 각 부위 등을 세척(세정)하는 용도로 적용될 수 있다. 상기 그람음성균은 앞서 설명한 바와 같다.
본 출원은 신규 화합물 및 이의 그람음성균에 대한 항생 용도를 제공하며, 그람음성균의 쿼럼센싱 억제 및/또는 그람음성균의 세균막 형성을 억제하여 표준 치료 항생제와 함께 사용할 때 상승된 항생 활성을 나타낸다.
도 1 및 도 2는 실시예 1-1 내지 실시예 1-3의 화합물을 각각 진지발리스균(P. gingivalis)을 배양한 배지에 농도별로(2 μM, 0.2 μM, 0.02 μM, 0.002 μM) 처리하고 진지발리스균의 생물막 형성의 정도(O.D590nm)를 확인하여 그래프로 나타낸 것이다. "NT"는 아무 것도 처리하지 않는 군, "DPD"는 배양배지에 화합물 DPD를 처리하고 진지발리스균을 배양한 군, "CT"는 배양배지에 DPD 대신 PBS를 처리하고 진지발리스균을 배양한 군, DPD+실시예 1-1, DPD+실시예 1-2, DPD+실시예 1-3은 DPD 및 실시예 화합물을 함께 처리한 군이다.
도 3a 내지 도 3e는 실시예 1-2의 화합물과 비교예 화합물을 각각 진지발리스균(P. gingivalis)을 배양한 배지에 농도별로(2 μM, 0.2 μM, 0.02 μM, 0.002 μM) 처리하고 진지발리스균의 생물막 형성의 정도(O.D590nm)를 확인하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 4a 내지 도 4d는 실시예 1-2의 화합물과 비교예 화합물의 인간 혈장 및 래트 혈장에서의 안정성을 나타내는 그래프이다.
도 5a 내지 도 5c는 진지발리스균을 배양한 배지에 실시예 1-1 내지 1-3의 화합물을 각각 처리하고 진지발리스균이 생성하는 주요 병독력 인자이자 단백질 분해효소인 3가지 진지페인(gingipain) 단백질((Lysine-gingipain (Kgp), Arginine-gingipain A (RgpA), 및 Arginine-gingipain B (RgpB)))의 발현의 정도를 그래프로 나타낸 것이다. 진지페인 유전자의 발현 수준을 정규화(normaliztion)하기 위해 16s rRNA 유전자를 사용하였다. "control"은 아무 것도 처리하지 않은 군, "DPD"는 배양배지에 화합물 DPD를 처리하고 진지발리스균을 배양한 군, DPD+실시예 1-1, DPD+실시예 1-2는 DPD 및 실시예 화합물을 함께 처리한 군이다.
도 6a및 도 6b는 대장균 (E. coli)에 실시예 화합물을 처리한 결과 실시예 화합물을 처리하지 않은 대조군(CT)와 비교하여 대장균의 생물막이 유의하게 억제됨을 나타낸다.
도 7은 녹농균 (P. aeruginosa)에 실시예 화합물을 처리한 결과 실시예 화합물을 처리하지 않은 대조군(CT)와 비교하여 대장균의 생물막이 유의하게 억제됨을 나타낸다.
도 8은 아시네토박터균 (A. baumannii)에 실시예 화합물을 처리한 결과 실시예 화합물을 처리하지 않은 대조군(CT)와 비교하여 대장균의 생물막이 유의하게 억제됨을 나타낸다.
도 9는 대장균에 실시예 화합물과 항생제 (IPM (Imipenem, 이미페넴), MEM (Meropenem, 메로페넴), CRO (Ceftriaxone, 세프트리악손))를 병용 처리한 결과 항생제를 단독 처리한 경우와 비교하여 항생제의 최소 생육 저해 농도가 현저하게 감소하였음을 나타낸다.
도 10및 도 11은 본원 화합물이 그람 음성균의 생물막을 억제하는 모식도를 나타낸다.
도 3a 내지 도 3e는 실시예 1-2의 화합물과 비교예 화합물을 각각 진지발리스균(P. gingivalis)을 배양한 배지에 농도별로(2 μM, 0.2 μM, 0.02 μM, 0.002 μM) 처리하고 진지발리스균의 생물막 형성의 정도(O.D590nm)를 확인하여 그래프로 나타낸 것이다.
도 4a 내지 도 4d는 실시예 1-2의 화합물과 비교예 화합물의 인간 혈장 및 래트 혈장에서의 안정성을 나타내는 그래프이다.
도 5a 내지 도 5c는 진지발리스균을 배양한 배지에 실시예 1-1 내지 1-3의 화합물을 각각 처리하고 진지발리스균이 생성하는 주요 병독력 인자이자 단백질 분해효소인 3가지 진지페인(gingipain) 단백질((Lysine-gingipain (Kgp), Arginine-gingipain A (RgpA), 및 Arginine-gingipain B (RgpB)))의 발현의 정도를 그래프로 나타낸 것이다. 진지페인 유전자의 발현 수준을 정규화(normaliztion)하기 위해 16s rRNA 유전자를 사용하였다. "control"은 아무 것도 처리하지 않은 군, "DPD"는 배양배지에 화합물 DPD를 처리하고 진지발리스균을 배양한 군, DPD+실시예 1-1, DPD+실시예 1-2는 DPD 및 실시예 화합물을 함께 처리한 군이다.
도 6a및 도 6b는 대장균 (E. coli)에 실시예 화합물을 처리한 결과 실시예 화합물을 처리하지 않은 대조군(CT)와 비교하여 대장균의 생물막이 유의하게 억제됨을 나타낸다.
도 7은 녹농균 (P. aeruginosa)에 실시예 화합물을 처리한 결과 실시예 화합물을 처리하지 않은 대조군(CT)와 비교하여 대장균의 생물막이 유의하게 억제됨을 나타낸다.
도 8은 아시네토박터균 (A. baumannii)에 실시예 화합물을 처리한 결과 실시예 화합물을 처리하지 않은 대조군(CT)와 비교하여 대장균의 생물막이 유의하게 억제됨을 나타낸다.
도 9는 대장균에 실시예 화합물과 항생제 (IPM (Imipenem, 이미페넴), MEM (Meropenem, 메로페넴), CRO (Ceftriaxone, 세프트리악손))를 병용 처리한 결과 항생제를 단독 처리한 경우와 비교하여 항생제의 최소 생육 저해 농도가 현저하게 감소하였음을 나타낸다.
도 10및 도 11은 본원 화합물이 그람 음성균의 생물막을 억제하는 모식도를 나타낸다.
이하 본 발명을 다음의 실시예에 의하여 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 이들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 화합물의 제조.
실시예 1-1. 3-(디페닐메틸렌)-2-메틸이소인돌린-1-온의 제조
실시예 1-1의 화합물 (3-(디페닐메틸렌)-2-메틸이소인돌린-1-온{3-(diphenylmethylene)-2-methylisoindolin-1-one} (CAS No. 92172-54-8))은 아래 단계를 수행하여 제조하였다.
단계 1: 화합물 A의 제조
[반응식 1]
Zn 분진 (Cas No. 7440-66-6, sigma aldrich) (490 mg, 7.50 mmol)을 함유하는 10 mL의 THF (Cas No. 109-99-9, sigma aldrich) 중에 트리이소프로필포스파이트 (P(i-PrO)3, Triisopropylphosphite, Cas No. 116-17-6, sigma aldrich) (2.7 ml, 11.00 mmol)를 Ar (Cas No. 7440-37-1, 성광특수가스) 하에서 0 ℃로 냉각시켰다. THF 중 CBr4 (Cas No. 558-13-4, TCI) (2.49 g, 7.50 mmol)의 용액을 P(i-PrO)3의 용액에 천천히 첨가하고, 반응물을 색이 황색으로 변할 때까지 교반하였다. 이어서, THF 중 N-메틸프탈이미드 무수물 (N-Methylphthalimide, Cas No. 550-44-7, sigma aldrich) (806 mg, 5.00 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. sat. aq NaHCO3 용액 (Cas No. 144-55-8, 삼전화학) (2.5 mL)을 첨가하여 퀀칭시킨 후, 이어서 상을 분리시키고, 에테르로 조 생성물을 수성층으로부터 추출하였다. 잔류물을 에테르에 용해시키고 셀라이트 패드로 여과시켰다. 생성된 여액을 회전 증발에 의해 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 50 % DCM(dichloromethane))로 정제하여, 화합물 A를 수득하였다.
단계 2: 실시예 1-1의 화합물 제조
아르곤 대기하에, 상기 단계 1에서 제조한 화합물 A (158 mg, 0.5 mmol), Na2CO3 (212 mg, 2 mmol), Pd(OAC)2 (Cas No. 3375-31-3, TCI) (22 mg, 0.1 mmol), PPh3 (Cas No. 603-35-0, TCI) (52 mg, 0.2 mmol), H2O (2 ml) 및 THF (8 ml)를 쉬링크(Schlenk) 튜브에 첨가하였다. 페닐보론산 (phenylboronic acid, Cas No. 98-80-6, TCI) (1.2 mmol)을 교반 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (Cas No. 75-09-2, sigma aldrich) (10 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 (Cas No. 10034-99-8, 삼전화학)로 건조시키고, 여과시켰다. 조 생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 실시예 1-1의 화합물을 수득하였다.
[실시예 1-1의 화합물]
실시예 1-2. 3-(디-p-톨릴메틸렌)-2-메틸이소인돌린-1-온의 제조
실시예 1-2의 화합물 (3-(디-p-톨릴메틸렌)-2-메틸이소인돌린-1-온{3-(di-p-tolylmethylene)-2-methylisoindolin-1-one})은 아래 단계를 수행하여 제조하였다.
단계 1: 화합물 A의 제조
상기 실시예 1-1의 단계 1과 동일하게 수행하여 화합물 A를 제조하였다.
단계 2: 실시예 1-2의 화합물 제조
아르곤 대기하에, 상기 단계 1에서 제조한 화합물 A (158 mg, 0.5 mmol), Na2CO3 (212 mg, 2 mmol), Pd(OAC)2 (22mg, 0.1 mmol), PPh3 (52 mg, 0.2 mmol), H2O (2ml) 및 THF (8 ml)를 쉬링크(Schlenk) 튜브에 첨가하였다. 4-메틸페닐보론산 (4-Methylphenylboronic Acid 또는 p-Tolylboronic acid, Cas No. 5720-05-8, TCI) (1.2 mmol)을 교반 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시켰다. 조 생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 실시예 1-2의 화합물을 수득하였다.
[실시예 1-2의 화합물]
실시예 1-3. 3-(비스(4-메톡시페닐)메틸렌)-2-메틸이소인돌린-1-온의 제조
실시예 1-3의 화합물 (3-(비스(4-메톡시페닐)메틸렌)-2-메틸이소인돌린-1-온{3-(bis(4-methoxyphenyl)methylene)-2-methylisoindolin-1-one})은 아래 단계를 수행하여 제조하였다.
단계 1: 화합물 A의 제조
상기 실시예 1-1의 단계 1과 동일하게 수행하여 화합물 A를 제조하였다.
단계 2: 실시예 1-3의 화합물 제조
아르곤 대기하에, 상기 단계 1에서 제조한 화합물 A (158 mg, 0.5 mmol), Na2CO3 (212 mg, 2 mmol), Pd(OAC)2 (22 mg, 0.1 mmol), PPh3 (52 mg, 0.2 mmol), H2O (2ml)및 THF (8 ml)를 쉬링크(Schlenk) 튜브에 첨가하였다. 4-메톡시페닐보론산 ((4-methoxyphenyl)boronic acid, Cas No. 5720-07-0, TCI) (1.2 mmol)을 교반 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시켰다. 조 생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 실시예 1-3의 화합물을 수득하였다.
[실시예 1-3의 화합물]
비교예 화합물 DPD의 제조
아래 실험예에서 사용한 화합물 DPD(4,5-dihydroxy-2,3-pentanedione, CAS NO. 142937-55-1)는 아래 단계 1 내지 단계 5를 수행하여 제조하였다 (Molecules. 2018 Oct; 23(10): 2545. 참조).
단계 1: 무수한 (t-butyldimethylsilyloxy)acetaldehyde (1.0 eq)의 THF 용액안에 0 ℃에서 1-propynylmagnesium bromide (0.5 M in THF, 1.3 eq)를 천천히 첨가하였다. 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응물 용액을 회전 증발에 의해 농축시킨 다음에 냉각한 NH4Cl 포화용액을 첨가하여 퀀칭시켰다. 이어서 반응 혼합물을 Et2O으로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시켰다. 노란색 오일형태 물질 1을 얻었다.
단계 2: 얻은 물질 1(1.0 eq)을 MeOH에 녹여서 Dowex50WX8 100-200 mesh (100 mg/1 mL)를 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생산물을 여과하여 물질 2를 얻었다.
단계 3: 얻은 물질 2(1.0 eq)에다가 cyclohexanone dimethyl ketal (3.0 eq)과 촉매 p-TSA를 참가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물 용액을 회전 증발에 의해 농축시킨 다음에 다시 Et2O에 녹여서 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여 물질 3을 얻었다.
단계 4: 얻은 물질 3은 1:1:1 의 CHCl3/ACN/H2O 용액에 넣고 NaIO4 (4.4 eq)과 RuO2_H2O (2.5% mol)를 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물 용액을 회전 증발에 의해 농축시킨 다음에 DCM로 추출하고, MgSO4로 건조시켜 물질 4를 얻었다.
단계 5: 얻은 물질 4를 MeOH에 넣어서 Dowex 50WX8 resin를 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 여과시킨 다음에 화합물 DPD를 얻었다.
실시예 2. 진지발리스균(
P. gingivalis
)의 생물막 형성 억제 효과
상기 실시예 1-1 내지 1-3의 화합물의 진지발리스균(포르피로모나스 진지발리스, Porphyromonas gingivalis)의 생물막 형성 억제 효과를 확인하였다.
진지발리스균(P. gingivalis, 한국구강미생물자원센터(KCOM)에서 분양받아 사용)을 배양한 배지에 실시예 1-1 내지 1-3의 화합물을 각각 처리하고, 진지발리스균의 생물막 형성의 정도를 확인하였다.
세포 배양 판(24 웰 플레이트)에 멸균된 커버 유리 슬립(둥근 모양, 12 mm 반지름)을 핀셋을 이용해 각 웰 바닥에 한 장씩 깔고, 진지발리스균(P. gingivalis)이 배양될 배지(BHI 배지 + 보충제)에 세균 간 신호물질 AI-2(Autoinducer-2)의 전구체인 DPD(4,5-dihydroxy-2,3-pentanedione, CAS NO. 142937-55-1) 를 10 μM 되도록 첨가하였다 (상기 배지의 성분인 BHI는 Brain Heart Infusion Medium이며, 보충제로는 헤민 (10 μg/ml)과 비타민 K (0.2 μg/ml)가 사용되었다.). 세균은 DPD를 쿼럼센싱에 이용하면서 세균의 생물막 형성이 증가되는 것으로 알려져 있다. DPD가 포함된 배지에 실시예 화합물(실시예 1-1 내지 1-3의 화합물)을 각각 희석하여, 화합물의 최종 농도가 각각 0.002 μM, 0.02 μM, 0.2 μM, 2 μM 이 되도록 제조하였다.
만들어진 배양액을 유리 슬립이 깔린 세포 배양판에 분주하고 세균을 2 x 108 cell/ml 이 되도록 접종하였다. 실시예 화합물을 처리하지 않은 양성대조군(DPD)의 경우 배지(BHI 배지 + 보충제)에 DPD를 첨가한 뒤, 동일 수의 세균을 접종하였다. 실시예 화합물과 DPD를 모두 처리하지 않은 음성대조군(CT)의 경우, 배양 배지(BHI 배지 + 보충제)에 DPD 대신 PBS(Phosphate Buffered Saline)를 동일한 양만큼 넣어주었다. 완성된 세포 배양판은 37 ℃, 혐기성 조건(10% H2, 10% CO2 및 80% N2)에서 48 시간 동안 유지시키며 세균을 배양하였다.
각 그룹별로 배양된 세균들이 유리 슬립에 형성한 생물막(Biofilm)은 1% 크리스탈 바이올렛(crystal violet) 용액으로 15분 동안 염색시킨 후, PBS(Phosphate buffered saline) 용액으로 3번 세척한 후 아세톤-알콜(20:80,vol/vol)로 탈색하였다. 크리스탈 바이올렛을 포함한 탈색용액을 그룹별로 마이크로플레이트에 200 μl 씩 담은 후 흡광 마이크로플레이트 리더기(Absorbance Microplatereader, Epoch2, Bio-Tek,USA)를 사용하여 흡광도(OD590nm)를 측정하고 그룹별로 비교 및 분석하였다. 그 결과를 도 1 및 도 2에 나타내었다.
도 1 및 도 2에 나타난 바와 같이, 진지발리스균을 배양하지 않은 배지(NT)에는 생물막 형성이 보이지 않았다. 배지에 PBS를 넣어 진지발리스균을 배양한 배지(CT)와 비교하여, 배지에 DPD를 넣어 진지발리스균을 배양한 배지(DPD)의 경우, 쿼럼센싱 작용을 통해 진지발리스균의 생물막 형성이 유의하게 증가하였다. 배지에 DPD와 실시예 화합물을 함께 넣어 진지발리스균을 배양한 배지(DPD+실시예 1-1, DPD+실시예 1-2, DPD+실시예 1-3)의 경우, DPD에 의하여 증가된 진지발리스균의 생물막이 실시예 화합물의 농도 의존적으로 억제되는 것을 확인하였다.
비교실험
상기 실시예 1-1 내지 실시예 1-3의 화합물이 비교예 화합물보다 우수한 효과가 있음을 입증하기 위하여, 아래와 같은 실험을 수행하였다. 비교예 화합물은 한국 특허공개공보 (KR 10-2019-0130983 A)의 <실시예 1>의 화합물 ((Z)-3-(브로모(페닐)메틸렌)이소벤조퓨란-1(3H)-온)을 사용하였다.
1. 진지발리스균(
P. gingivalis
)의 생물막 형성 억제 효과
실시예 1-2의 화합물과 비교예 화합물의 포르피로모나스 진지발리스 균의 생물막 형성 억제 효과를 확인하였다. 실험과정은 실험예 1과 동일한 방법으로 진행하였으며, 실험결과를 도 3a 내지 도 3e에 나타내었다.
도 3a 내지 도 3e에서 확인할 수 있는 바와 같이, 진지발리스균을 배양하지 않은 배지(NT)에는 생물막 형성이 보이지 않았다. 배지에 PBS를 넣어 진지발리스균을 배양한 배지(CT)와 비교했을 때, 배지에 DPD를 넣어 진지발리스균을 배양한 배지(DPD)의 경우에서 쿼럼센싱 작용을 통해 진지발리스균의 생물막 형성이 유의하게 증가하였다. 배지에 DPD와 화합물을 함께 넣어 진지발리스균을 배양한 배지(DPD+비교예, DPD+실시예 1-2)의 경우, DPD에 의하여 증가된 진지발리스균의 생물막이 화합물의 농도 의존적으로 억제되는 것을 확인하였으며, 동일 농도에서의 진지발리스균의 생물막 형성 억제능 비교에서 비교예 화합물에 비해 실시예 1-2 화합물의 생물막 형성 억제능이 더 좋은 것을 확인하였다.
2. 혈장안정성
실시예 1-2의 화합물과 비교예 화합물의 인간 혈장 및 래트 혈장에서의 혈장안정성을 비교하였다.
1) 시료준비
실시예 1-2의 화합물 및 비교예 화합물과, 양성대조군으로 사용되는 물질(Eucatropine, Loterpresnol)을 DMSO에 녹여 10 mM 농도의 표준원액(stock solution)으로 만들었다. 그 후 각 시험물질의 표준원액을 희석하여 0.2 mM와 1 mM의 표준용액(working solution)으로 제조한 뒤 시험에 사용하였다 (비교예 화합물의 경우 70% acetonitrile, 실시예 1-2의 화합물의 경우 50% acetonitrile을 용매로 사용).
2) 시험방법
양성대조군과 시험물질 표준용액을 2종(인간, 래트)의 혈장(plasma)이 각각 1 μM, 5 μM의 농도로 포함된 튜브(tube)에 넣은 후, 37 ℃에서 시간(0, 30, 60, 120, 240 minutes)에 따라 흔들어 섞어주면서 배양하였다. 각 시간마다 혼합액 샘플을 반응 종료액(quench reagent)이 400 μl이 포함된 세포배양판(96 well plate)에 100 μl씩 분주하여 시험을 종료시키고, 원심분리(5000 x g, 10 min)한 후 상층액을 100 μl 걷어내어 200 μl의 고순도수(ultrapure water)와 섞어준 뒤 해당 용액을 LC-MS/MS 시스템에 주입하여 각 시간대의 약물을 분석함으로써 비교예와 실시예 1-2의 화합물에 대한 혈장안정성을 평가하였다.
3) 시험결과
인간 혈장에서의 안정성을 나타내는 결과를 도 4a(실시예 1-2의 화합물) 및 도 4b (비교예 화합물)에, 래트 혈장에서의 안정성을 나타내는 결과를 도 4c(실시예 1-2의 화합물) 및 도 4d(비교예 화합물)에 나타내었다.
도 4a 내지 도 4d에서 확인할 수 있는 바와 같이, 비교예 화합물은 인간 혈장 및 래트 혈장에서 시간이 흐름에 따라 혈장에 남아있는 화합물의 양이 감소하였으나 (도 4b, 도 4d), 실시예 1-2의 화합물은 혈장에 안정적으로 남아있는 것을 확인하였다 (도 4a, 도 4c).
실시예 3. 진지발리스균(
P. gingivalis
)의 진지페인 발현 억제 효과
진지발리스균을 배양한 배지에 실시예 화합물을 각각 처리하고, 진지발리스균이 생성하는 주요 병독력 인자이자 단백질 분해효소인 3가지 진지페인(gingipain) 단백질((Lysine-gingipain (Kgp), Arginine-gingipain A (RgpA), 및 Arginine-gingipain B (RgpB))의 발현의 정도를 확인하였다.
세균 간 신호물질(Autoinducer-2)의 전구체인 DPD (4,5-dihydroxy -2,3- pentane dione) 10 μM 과 실시예 화합물 2 μM을 포함하거나 또는 실시예 화합물을 포함하지 않은 배양액을 세포배양판(48 웰 플레이트)에 각 분주한 뒤, 진지발리스균(2x108 cell/ml)을 군별로 접종하였고, 세균이 접종된 배양액은 37 ℃ 혐기성 조건(10% H2, 10% CO2 및 80% N2)에서 48시간 동안 배양하였다.
48시간 후 각 배양액을 13,000 rpm에서 1분 동안 원심분리하여 상층액을 제거하고, easy-BLUETM Total RNA Extraction kit (iNtRON Biotechnology, Sungnam, Korea)를 이용하여 total RNA를 추출 후, cDNA를 합성한 뒤 real-time PCR 기법으로 진지페인 유전자의 발현을 확인하였다. cDNA는 AccuPower ® CycleScript RT PreMix dN6 (Bioneer, Daejeon, Korea)를 이용해 합성하였고, Power SYBRTM Green PCR Master Mix (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)을 이용하여 정량적 역전사 중합효소 연쇄반응(Real-time (quantitative) reverse transcription PCR, RT-qPCR)을 실시하였다.
증폭에 사용한 primer sequence는 아래 표 1에 나타내었으며 RT-qPCR 증폭 조건은 95 ℃에서 3분간 효소를 활성화(enzyme activation)한 후, 95℃에서 10초간 변성(denaturation), 60 ℃에서 30초간 프라이머 결합(annealing) 과정을 40회 반복하였고, Bio-Rad CFX Connect Real-Time PCR Detection System (Bio-Rad, Hercules, CA, USA)을 이용해 분석하였다. 진지페인 유전자의 발현 수준을 정규화(normaliztion)하기 위해 16s rRNA 유전자를 사용하였으며 Comparative Ct Method(ΔΔCt)를 이용하여 유전자 발현량을 계산하여 이를 도 5a 내지 도 5c에 나타내었다.
| 유전자 | 프라이머 시퀀스 |
| Lysine-gingipain (Kgp) | fwd: 5'-CAACCAAAGCCAAGAAGA-3' (서열번호 1)rev: 5'-CGAAGCTGAAGTAGGAAC-3' (서열번호 2) |
| Arginine-gingipain A (RgpA) | fwd: 5'-GCTCTTTCCATAAACGTAAG-3' (서열번호 3)rev: 5'-GACACTCGTGAGATGAAG-3' (서열번호 4) |
| Arginine-gingipain B (RgpB) | fwd: 5'-CTTCCACTTTCACATCCTTTA-3' (서열번호 5)rev: 5'-CTGACGATGGTGATATGG-3' (서열번호 6) |
| 16s rRNA | fwd: 5'-ACGAGTATTGCATTGAATG-3' (서열번호 7)rev: 5'-ACCCTTTAAACCCAATAAATC-3' (서열번호 8) |
도 5a 내지 도 5c에 나타난 바와 같이, 아무것도 처리하지 않은 군(control, 대조군)과 비교하여, AI-2의 전구체인 DPD를 처리한 군(DPD)의 경우 진지발리스균이 쿼럼센싱 신호분자를 인식하여 3가지 진지페인 유전자(rgpA, rgpB, kgp)의 발현량이 모두 대조군보다 증가하였다. DPD와 실시예 화합물을 각각 함께 처리한 군(DPD+실시예 1-1, DPD+실시예 1-2)의 경우, DPD에 의해 증가된 3가지 진지페인 유전자의 발현량이 감소하는 것을 확인하였다.
실시예 4. 대장균(
E.coli
)의 생물막 형성 억제 효과
실시예 1-2에서 제조한 실시예 1-2의 화합물의 대장균의 생물막 형성 억제 효과를 확인하였다.
세포 배양 판(24 웰 플레이트)에 멸균된 커버 유리 슬립(둥근 모양, 12 mm 반지름)을 핀셋을 이용해 각 웰 바닥에 한 장씩 깔고, 세균이 배양될 배지(LB배지)에 상기 실시예 1-2의 화합물을 최종 농도가 0.006 μg/ml, 0.06 μg/ml, 0.6 μg/ml, 1.2 μg/ml, 2.4 μg/ml, 4.8 μg/ml 이 되도록 희석하였다.
만들어진 배양액을 유리 슬립이 깔린 세포 배양판에 분주하고 대장균(E. coli)(KCTC 2571(ATCC 8739); 한국구강미생물자원센터(KCOM)에서 입수) 을 2x107cell/ml이 되도록 접종하였다. 상기 화합물을 처리하지 않는 양성대조군(CT)의 경우 상기 화합물이 포함되지 않은 배지(LB)에 동일한 수의 균만 접종했다. 상기 화합물과 세균을 모두 처리하지 않은 음성대조군(NT)의 경우 배지(LB 배지)만 단독으로 처리하였다. 완성된 세포 배양판은 37 ℃, 혐기성 조건(10% H2, 10% CO2 및 80% N2)에서 48 시간 동안 유지시키며 세균을 배양하였다.
각 그룹별로 배양된 세균들이 유리 슬립에 형성한 생물막(Biofilm)은 1% 크리스탈 바이올렛(crystal violet) 용액으로 15분 동안 염색시킨 후, PBS(Phosphate buffered saline) 용액으로 3번 세척한 후 아세톤-알콜(20:80,vol/vol)로 탈색하였다. 크리스탈 바이올렛을 포함한 탈색용액을 그룹별로 96 웰 마이크로플레이트에 200㎕ 씩 담은 후 흡광 마이크로플레이트 리더기(Absorbance Microplatereader, Epoch2, Bio-Tek,USA)를 이용하여 흡광도(OD590nm)를 측정하고 생물막 형성도를 비교하였으며 그 결과를 도 6a 및 도 6b에 나타내었다.
도 6a 및 도 6b에서 확인할 수 있는 바와 같이, 배양 48시간 후 대장균의 생물막(biofilm)이 대조군(CT)에서는 증가했으나 실시예 1-2의 화합물을 처리한 그룹의 경우 생물막이 농도의존적으로 유의하게 억제됨을 확인할 수 있었다.
실시예 5. 녹농균, 아시네토박터균 생물막 형성 억제 효과
실시예 1-2의 화합물의 녹농균(P. aeruginosa) (입수처: 한국구강 한국구강미생물자원센터(KCOM))와 아시네토박터균(A. baumannii) (입수처: 한국미생물보존센터(KCCM))의 생물막 형성 억제 효과를 확인하였다.
세포 배양 판(24 웰 플레이트)에 멸균된 커버 유리 슬립(둥근 모양, 12 mm 반지름)을 핀셋을 이용해 각 웰 바닥에 한 장씩 깔고, 세균이 배양될 배지(녹농균: LB배지, 아시네토박터균: NB배지)에 상기 실시예 1-2의 화합물을 최종 농도가 0.006 μg/ml, 0.06 μg/ml, 0.6 μg/ml 이 되도록 희석하였다.
만들어진 배양액을 유리 슬립이 깔린 세포 배양판에 분주하고 각 세균을 2x107cell/ml이 되도록 접종하였다. 상기 화합물을 처리하지 않는 양성대조군(CT)의 경우 상기 화합물이 포함되지 않은 배지(LB 또는 NB)에 동일한 수의 균만 접종했다. 상기 화합물과 세균을 모두 처리하지 않은 음성대조군(NT)의 경우 배지(LB 또는 NB)만 단독으로 처리하였다. 완성된 세포 배양판은 37 ℃, 혐기성 조건(10% H2, 10% CO2 및 80% N2)에서 48 시간 동안 유지시키며 세균을 배양하였다.
각 그룹별로 배양된 세균들이 유리 슬립에 형성한 생물막(Biofilm)은 1% 크리스탈 바이올렛(crystal violet) 용액으로 15분 동안 염색시킨 후, PBS(Phosphate buffered saline) 용액으로 3번 세척한 후 아세톤-알콜(20:80,vol/vol)로 탈색하였다. 크리스탈 바이올렛을 포함한 탈색용액을 그룹별로 96 웰 마이크로플레이트에 200㎕ 씩 담은 후 흡광 마이크로플레이트 리더기(Absorbance Microplatereader, Epoch2, Bio-Tek,USA)를 이용하여 흡광도(OD590nm)를 측정하고 생물막 형성도를 비교하였으며 그 결과를 도 7 및 도 8에 나타내었다.
상기 도 7 내지 도 8에서 확인할 수 있는 바와 같이, 배양 48시간 후 각 세균(녹농균, 아시네토박터균)의 생물막(biofilm)이 대조군(CT)에서는 증가했으나 실시예 1-2의 화합물을 처리한 그룹의 경우 생물막이 농도의존적으로 유의하게 억제됨을 확인할 수 있었다.
실시예 6. 대장균(
E.coli
)에 대한 항생제 병용효과
세포배양판(96 웰 플레이트)에 대장균의 배양배지(LB)를 100 μl씩 분주한 뒤, 대조군으로는 3가지 항생제 (이미페넴(Imipenem; IPM, Sigma-Aldrich), 메로페넴(Meropenem; MEM, Sigma-Aldrich), 세프트리악손(Ceftriaxone; CRO, Sigma-Aldrich))를 각각 최종 농도 0.0312 μg/ml 내지- 32 μg/ml 이 되도록 첨가하여 연속 희석해 주었다. 상기 실시예 1-2의 화합물 처리에 의해 항생제의 효능이 증가하는지 확인하기 위하여 실험군에는 각 항생제 희석액에 실시예 1-2의 화합물이 1 μg/ml 포함되도록 혼합하였다. 대조군 및 실험군의 최종 볼륨은 200μl이 되도록 하고 각 웰에 대장균을 1x105cell/ml 으로 접종한 뒤 37℃에서 24 내지 48시간동안 배양하였다. 배양이 끝난 후 흡광 마이크로플레이트 리더기(Absorbance Microplatereader, Epoch2, Bio-Tek,USA)를 이용하여 각 웰의 흡광도(OD600nm)를 측정하여 대조군과 실험군의 최소 생육 저해 농도를 비교해 그 결과를 도 9에 나타내었다.
도 9에서 확인할 수 있는 바와 같이, 대장균에 대한 3가지 항생제(Imipenem(IPM), Meropenem(MEM), Ceftriaxone(CRO)) 의 최소 생육 저해 농도가 실시예 화합물에 의해 20% 내지 50% 이상 감소하였다. 이를 통해 항생제를 단독으로 처리했을 때에 비해 본원발명의 실시예 화합물의 병용 처리시 기존 항생제의 효능이 향상되었음을 확인하였다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
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Claims (15)
- 아래 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 유효성분으로 포함하는, 항생제:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
상기 는 비치환된 C6의 아릴이고,
상기 R3는메틸기이고,
상기 R1 및 R2는 모두 페닐기, 파라메틸페닐기 또는 파라메톡시페닐기이다. - 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 아래 화합물들로 이루어지는 군에서 선택되는 것인, 항생제:
1) 3-(디페닐메틸렌)-2-메틸이소인돌린-1-온{3-(diphenylmethylene)-2-methylisoindolin-1-one},
2) 3-(디-p-톨릴메틸렌)-2-메틸이소인돌린-1-온{3-(di-p-tolylmethylene)-2-methylisoindolin-1-one}, 및
3) 3-(비스(4-메톡시페닐)메틸렌)-2-메틸이소인돌린-1-온{3-(bis(4-methoxyphenyl)methylene)-2-methylisoindolin-1-one}. - 제1항에 있어서, 그람음성균에 대하여 항생 활성을 갖는, 항생제.
- 제3항에 있어서, 상기 그람음성균은 에스케리챠 속 세균, 슈도모나스 속 세균, 아시네토박터 속 세균, 엔테로박터 속 세균, 클렙시엘라 속 세균, 포르피로모나스 속 세균, 퓨조박테리아 속 세균, 및 타네렐라 속 세균으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 항생제.
- 제1항에 있어서, 베타락탐계 항생제, 세균 세포막 투과 억제제, 세균 리보솜 억제제, 세균 핵산 합성 억제제, 및 세균 엽산 합성 억제제로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 제2 항생제를 추가로 포함하는, 병용 항생제.
- 제5항에 있어서, 상기 베타락탐계 항생제는 (1) 페니실린 G (penicilln G), 메티실린 (meticillin), 옥사실린 (oxacillin), 플루클록사실린 (flucloxacillin), 아목시실린 (amoxicillin), 암피실린 (ampicillin), 암피실린/설박탐 (ampicillin/sulbactam) 피페라실린 (piperacillin), 피페라실린/타조박탐 (piperacillin/tazobactam), 티가실린 (ticarcillin), 아즐로실린 (Azlocillin). 카르베니실린 (Carbenicillin) 및 아목시실린/클라불란산 (amoxicillin/clavulanic acid)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 페니실린 항생제;
(2) 세파졸린(cefazolin), 세팔렉신(cephalexin), 세팔로틴(cephalothin), 세프테졸(ceftezol), 세파제돈(cefazedone), 세파클러(cefaclor), 세파만돌(cefamandole), 세프메타졸(cefmetazole), 세포티암(cefotiam), 세푸록심(cefuroxime), 세포탁심(cefotaxime), 세프트리악손(ceftriaxone), 세프타지딤(ceftazidime) 및 세페핌(cefepime)으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 세팔로스포린계 항생제;
(3) 아즈트레오남 (aztreonam)으로 이루어지는 모노박탐계 항생제; 또는
(4) 이미페넴(imipenem), 이미페넴/실라스타틴(imipenem/cilastatin), 파로페넴(faropenem), 메로페넴(meropenem), 도리페넴(doripenem), 및 에르타페넴(artapenem)로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상의 카바페넴계 항생제인, 병용 항생제. - 아래 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 유효성분으로 포함하는, 그람음성균의 감염 또는 그람음성균에 의하여 유발되는 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
상기 는 비치환된 C6의 아릴이고,
상기 R3는 메틸기이고,
상기 R1 및 R2는 모두 페닐기, 파라메틸페닐기 또는 파라메톡시페닐기이다. - 제7항에 있어서,
상기 화학식 1의 화합물은 아래 화합물들로 이루어지는 군에서 선택되는 것인, 약학 조성물:
1) 3-(디페닐메틸렌)-2-메틸이소인돌린-1-온{3-(diphenylmethylene)-2-methylisoindolin-1-one},
2) 3-(디-p-톨릴메틸렌)-2-메틸이소인돌린-1-온{3-(di-p-tolylmethylene)-2-methylisoindolin-1-one}, 및
3) 3-(비스(4-메톡시페닐)메틸렌)-2-메틸이소인돌린-1-온{3-(bis(4-methoxyphenyl)methylene)-2-methylisoindolin-1-one}. - 제8항에 있어서, 상기 그람음성균은 에스케리챠 속 세균, 슈도모나스 속 세균, 아시네토박터 속 세균, 엔테로박터 속 세균, 및 클렙시엘라 속 세균으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 약학 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 그람음성균은 에스케리챠 속 세균이고,
에스케리챠 속 세균에 의하여 유발되는 질병은 장염, 크론병, 궤양성 대장염, 세균성이질, 요로감염증, 피부감염, 균혈증, 또는 패혈증인, 약학 조성물. - 제7항에 있어서, 상기 그람음성균은 슈도모나스 속 세균이고,
슈도모나스 속 세균에 의하여 유발되는 질병은 피부감염, 욕창, 폐렴, 균혈증, 패혈증, 심내막염, 수막염, 외이도염, 중이염, 각막염, 골수염, 장염, 복막염, 또는 낭포성섬유증인, 약학 조성물. - 제7항에 있어서, 상기 그람음성균은 아시네토박터 속 세균이고,
아시네토박터 속 세균에 의하여 유발되는 질병은 피부감염, 폐렴, 균혈증, 또는 패혈증인, 약학 조성물. - 제1항의 항생제를 포함하는, 사료 첨가제.
- 제1항의 항생제를 포함하는, 소독제.
- 제1항의 항생제를 포함하는, 세척제.
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