JPH0193525A - 抗真菌剤組成物 - Google Patents
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は抗真菌剤組成物に係り、詳しくはカンジダ属、
アスペルギルス属または皮膚糸状菌などの微生物に起因
する真菌症の治療において優れた効果を有する抗真菌剤
組成物に関する。
アスペルギルス属または皮膚糸状菌などの微生物に起因
する真菌症の治療において優れた効果を有する抗真菌剤
組成物に関する。
[従来の技術]
細菌感染症はβ−ラクタム系抗生物質を中心として、ア
ミノグルコシド系抗生物質、マクロライド系抗生物質お
よびキノロンカルボン酸系合成剤などの優れた化学療法
剤の開発によってほとんどが制圧された。これに対して
真菌感染症、すなわち、カビ、酵母などの真菌による感
染症は皮膚、腟などの局所的感染のほか、全身的感染も
年々増加の傾向にある。
ミノグルコシド系抗生物質、マクロライド系抗生物質お
よびキノロンカルボン酸系合成剤などの優れた化学療法
剤の開発によってほとんどが制圧された。これに対して
真菌感染症、すなわち、カビ、酵母などの真菌による感
染症は皮膚、腟などの局所的感染のほか、全身的感染も
年々増加の傾向にある。
特に抗細菌性の広範囲抗生物質、ステロイドホルモンの
多用、免疫抑制剤、制ガン剤の使用により免疫能が低下
した場合に深部真菌症などの全身性感染が多い。しかし
、有効な抗真菌剤の開発は遅れている。これは、真菌は
前核生物である細菌とは異なって、高等動物と同様の真
核生物に属する関係上、真菌に選択的な毒性を有する物
質を得ることが難しいためである。
多用、免疫抑制剤、制ガン剤の使用により免疫能が低下
した場合に深部真菌症などの全身性感染が多い。しかし
、有効な抗真菌剤の開発は遅れている。これは、真菌は
前核生物である細菌とは異なって、高等動物と同様の真
核生物に属する関係上、真菌に選択的な毒性を有する物
質を得ることが難しいためである。
現在、抗真菌剤として用いられているものには、アンホ
テリシンB、ナイスタチンなどのポリエン系抗生物質、
クロトリマゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾール
などのアゾール系抗真菌剤、その他グリセオフルビン、
5−フルオロシトシンなどがあるが有効性、毒性などの
点で不十分である。
テリシンB、ナイスタチンなどのポリエン系抗生物質、
クロトリマゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾール
などのアゾール系抗真菌剤、その他グリセオフルビン、
5−フルオロシトシンなどがあるが有効性、毒性などの
点で不十分である。
また免疫能の低下した患者においては、薬剤は静菌的な
作用を有するのみでは不十分であり、殺菌的作用も有す
る必要がある。しかし、現在用いられている抗真菌剤の
多くは、殺菌的効果が弱く、満足すべき効果が得られて
いない。従来、タロトリマゾールやミコナゾールなどの
アゾール系抗真菌剤は白画やカンジダ症に対し、外用剤
として局所治療のために使用されてきたが、最近ミコナ
ゾール(静脈内投与)、ケトコナゾール(経口投与〉な
どは、カンジダ症などの全身的感染に対して使用され、
効果をあげている。そして、現在アゾール系抗真菌剤の
開発が世界各国で活発に進められており、今後アゾール
系薬剤が抗真菌剤としてますまず重要な位置を占めると
思われる。
作用を有するのみでは不十分であり、殺菌的作用も有す
る必要がある。しかし、現在用いられている抗真菌剤の
多くは、殺菌的効果が弱く、満足すべき効果が得られて
いない。従来、タロトリマゾールやミコナゾールなどの
アゾール系抗真菌剤は白画やカンジダ症に対し、外用剤
として局所治療のために使用されてきたが、最近ミコナ
ゾール(静脈内投与)、ケトコナゾール(経口投与〉な
どは、カンジダ症などの全身的感染に対して使用され、
効果をあげている。そして、現在アゾール系抗真菌剤の
開発が世界各国で活発に進められており、今後アゾール
系薬剤が抗真菌剤としてますまず重要な位置を占めると
思われる。
しかし、アゾール系抗真菌剤の作用は、実際使用されて
いる濃度では静菌的な作用であるため、殺菌効果の要求
される感染症、特に免疫能の低下している場合、満足す
べき効果は得られない。−方、殺菌的効果を現わすため
には、薬剤の多量投与が必要となり副作用、毒性が問題
となる。
いる濃度では静菌的な作用であるため、殺菌効果の要求
される感染症、特に免疫能の低下している場合、満足す
べき効果は得られない。−方、殺菌的効果を現わすため
には、薬剤の多量投与が必要となり副作用、毒性が問題
となる。
従って本発明の目的は、従来用いられている抗真菌剤、
特にアゾール系抗真菌剤の上記の欠点を解消し、実用的
な濃度で優れた効果を有する新規な抗真菌剤組成物を提
供することにある。
特にアゾール系抗真菌剤の上記の欠点を解消し、実用的
な濃度で優れた効果を有する新規な抗真菌剤組成物を提
供することにある。
[問題点を解決するための手段]
上述の目的を達成すべ〈従来の各社抗真菌剤を併用した
組成物を調製して検討を加えた結果、アゾール系抗真菌
剤とアリールメチルアミン系抗真菌剤とを併用した組成
物が併用に基づく顕著な相乗効果を発揮し、低用量で静
菌的作用のみならず殺菌的作用を6奏することを見い出
した。
組成物を調製して検討を加えた結果、アゾール系抗真菌
剤とアリールメチルアミン系抗真菌剤とを併用した組成
物が併用に基づく顕著な相乗効果を発揮し、低用量で静
菌的作用のみならず殺菌的作用を6奏することを見い出
した。
従って本発明は、アゾール系抗真菌剤とアリールメチル
アミン系抗真菌剤とを含むことを特徴とする抗真菌剤組
成物である。
アミン系抗真菌剤とを含むことを特徴とする抗真菌剤組
成物である。
以下、本発明の詳細な説明する。
本発明において用いられるアゾール系抗真菌剤は、公知
であり、イミダゾール系抗真菌剤とトリアゾール系抗真
菌剤とに大別される。
であり、イミダゾール系抗真菌剤とトリアゾール系抗真
菌剤とに大別される。
イミダゾール系抗真菌剤の好ましいものとして以下のも
のがあげられる。
のがあげられる。
タロトリマゾール「アルツナイミッテル ホルシュルン
グ(Ar2110im、−FOrSh、 ) 22巻1
280頁(1972年)]、ミコナゾール[アルツナイ
ミッテル ホルシュルング(Arzneim、 −Fo
rsh、 >21巻256頁(1971年)]、エコナ
ゾール「アルツナイミッテル ホルシュルング(Arz
neim、−Forsh、 ) 25巻224頁(19
75年)コ、イソコナゾール[アルツナイミッテルホル
シュルング(Arzneim、−Forsh、 )
29巻]344頁(1979年)]、チオコナゾール[
アンチミクロバイアル エージェント クモトラピー(
antimicrobial AQents Chem
otherapY ) 15巻597〜602頁(19
79年)コ、スルコナゾール「「真菌と真菌症」23巻
314〜317頁<1982年)コ、オキシコナゾール
「アルツナイミッテル ホルシュルング(Arznei
m、 −Forsh、 )32巻17〜24頁(198
2年)コ、タロコナゾール[ジャーナル オブ メデイ
シナル ケミストリー(J、 Hed、 Chem、
> 26巻768〜770頁(1983年)]、ビホナ
ゾール[アルツナイミッテル ホルシュルング(Arz
neim、 −Forsh、 )33巻517〜524
頁(1983年)]、ブトコナゾール「ジャーナル オ
ブ メデイシナルケミストリー(J、 Hed、 Cb
em、 > 21巻840頁(1978年)]、フェン
チコナゾール[アルツナイミッテル ホルシュルング(
Arzneim。
グ(Ar2110im、−FOrSh、 ) 22巻1
280頁(1972年)]、ミコナゾール[アルツナイ
ミッテル ホルシュルング(Arzneim、 −Fo
rsh、 >21巻256頁(1971年)]、エコナ
ゾール「アルツナイミッテル ホルシュルング(Arz
neim、−Forsh、 ) 25巻224頁(19
75年)コ、イソコナゾール[アルツナイミッテルホル
シュルング(Arzneim、−Forsh、 )
29巻]344頁(1979年)]、チオコナゾール[
アンチミクロバイアル エージェント クモトラピー(
antimicrobial AQents Chem
otherapY ) 15巻597〜602頁(19
79年)コ、スルコナゾール「「真菌と真菌症」23巻
314〜317頁<1982年)コ、オキシコナゾール
「アルツナイミッテル ホルシュルング(Arznei
m、 −Forsh、 )32巻17〜24頁(198
2年)コ、タロコナゾール[ジャーナル オブ メデイ
シナル ケミストリー(J、 Hed、 Chem、
> 26巻768〜770頁(1983年)]、ビホナ
ゾール[アルツナイミッテル ホルシュルング(Arz
neim、 −Forsh、 )33巻517〜524
頁(1983年)]、ブトコナゾール「ジャーナル オ
ブ メデイシナルケミストリー(J、 Hed、 Cb
em、 > 21巻840頁(1978年)]、フェン
チコナゾール[アルツナイミッテル ホルシュルング(
Arzneim。
−Forsh、 ) 31巻2127頁(1981年〉
コ、ジノコナゾール「ジャーナル オブ メディシナル
ケミストリー(J、 )led、 Chem、 ) 2
6巻442−445頁(1983年)]、ケトコナゾー
ル[ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー
(J、 Hed、 Chem、 > 22巻1003〜
1005頁(1979年)コなと またトリアゾール系抗真菌剤の好ましいものとして以下
のものが挙げられる。
コ、ジノコナゾール「ジャーナル オブ メディシナル
ケミストリー(J、 )led、 Chem、 ) 2
6巻442−445頁(1983年)]、ケトコナゾー
ル[ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー
(J、 Hed、 Chem、 > 22巻1003〜
1005頁(1979年)コなと またトリアゾール系抗真菌剤の好ましいものとして以下
のものが挙げられる。
ターコナゾール「ジャーナル オブ メデイシナル
ケミストリー(J、 Hed、 Chem、 ) 2
6巻611〜613頁(1983年)]、イイソコナゾ
ールアンチミクロバイアル エージェント アンド ク
モトラピー(Antimicrobial Agent
s andChemotherapy ) 26巻5〜
9頁(1984年)]、ビブナゾール[アルツナイミッ
テル ホルシュルング(Arzneim、 −Fors
ch、 ) 33巻546頁(1983年〉]、フルコ
ナゾール[アンチミクロバイアル エージェント アン
ド ケモトラピー(Antimicrobial Ag
ents and Cbemotherapy ) 2
7巻815〜818頁(1985年)コなど本発明の抗
真菌剤組成物は、上述のアゾール系抗真菌剤にアリール
メチルアミン系抗真菌剤を添加してなるものである。
ケミストリー(J、 Hed、 Chem、 ) 2
6巻611〜613頁(1983年)]、イイソコナゾ
ールアンチミクロバイアル エージェント アンド ク
モトラピー(Antimicrobial Agent
s andChemotherapy ) 26巻5〜
9頁(1984年)]、ビブナゾール[アルツナイミッ
テル ホルシュルング(Arzneim、 −Fors
ch、 ) 33巻546頁(1983年〉]、フルコ
ナゾール[アンチミクロバイアル エージェント アン
ド ケモトラピー(Antimicrobial Ag
ents and Cbemotherapy ) 2
7巻815〜818頁(1985年)コなど本発明の抗
真菌剤組成物は、上述のアゾール系抗真菌剤にアリール
メチルアミン系抗真菌剤を添加してなるものである。
このアリールメチルアミン系抗真菌剤も特開昭61−4
5号、特開昭61−282348号、特開昭52−13
1564号、特開昭54−41855号、特開昭56−
32440号、特開昭62−70335号、特開昭62
−201849号、特開昭62−201850号等の公
報に開示されていて公知であり、下記一般式の化合物が
挙げられる。
5号、特開昭61−282348号、特開昭52−13
1564号、特開昭54−41855号、特開昭56−
32440号、特開昭62−70335号、特開昭62
−201849号、特開昭62−201850号等の公
報に開示されていて公知であり、下記一般式の化合物が
挙げられる。
R9
[一般式(I>、(II)、(I)、(ff>、(V’
)においてR1は水素、水酸基、アルコキシ基、ニトロ
基、アルキル基及びハロゲン原子からなる群から選ばれ
る一員であり、R2は水素又はアルキル基であり、R3
は水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ニトロ基
及びアラルキル基からなる群から選ばれる一員である] これら一般式<1)〜(V>の化合物の代表例を挙げる
と以下の通りである。
)においてR1は水素、水酸基、アルコキシ基、ニトロ
基、アルキル基及びハロゲン原子からなる群から選ばれ
る一員であり、R2は水素又はアルキル基であり、R3
は水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ニトロ基
及びアラルキル基からなる群から選ばれる一員である] これら一般式<1)〜(V>の化合物の代表例を挙げる
と以下の通りである。
−J′ の4
(1) N−4−tart−ブチルベンジル−N−メ
チル−1−ナフタレンメチルアミン(後掲の化合物1に
相当) (2) N−4−tert−ブチルベンジル−N−メ
チル−4−フルオロ−1−ナフタレンメチルアミンく後
掲の化合物3に相当) (3) N−4−tert−ブチルベンジル−N−エ
チル−4−フルオロ−1−ナフタレンメチルアミン(4
) N−4−tart−ブチルベンジル−N−メチル
−4−クロロ−1−ナフタレンメチルアミン(5)
N−4−tert−ブチルベンジル−N−メチル−4−
ブロモ−1−ナフタレンメチルアミン(6) N−4
−jert−ブチルベンジル−N−メチル−4−ヨード
−1−ナフタレンメチルアミン(7) N−4−te
rt−ブチルベンジル−N−メチル−2−メチル−1−
ナフタレンメチルアミン(8) N−4−tert−
ブチルベンジル−N−メfルー4−メチルー1−ナフタ
レンメチルアミン(9) N−4−tert−ブチル
ベンジル−N−メチル−2−ヒドロキシ−1−ナフタレ
ンメチルアミン (10) N−4−tert−ブチルベンジル−N−
メチル−2−メトキシ−1−ナフタレンメチルアミン(
11) N−4−tert−ブチルベンジル−N−メ
チル−4−メトキシ−1−ナフタレンメチルアミン(1
2) N−4−tert−ブチルベンジル−N−メチ
ル−5−二トロー1−ナフタレンメチルアミン<13)
N−4−tert−ブチルベンジル−1−ナフタレ
ンメチルアミン (14) N−4−tort−ブチルベンジル−N
−mチル−1−ナフタレンメチルアミン (15) N−メチル−N −4−tert−ペンチ
ルベンジル−1−ナフタレンメチルアミン(後掲の化合
物2に相当) (16) N −x、チル−N −4−tert−ペ
ンチルベンジル−1−ナフタレンメチルアミン (17) N−4−tert−ブチルベンジル−N−
プロピル−1−ナフタレンメチルアミン (18) N−ブチル−N −4−tert−ブチル
ベンジル−1−ナフタレンメチルアミン (19) N−メチル−N−2−メチルベンジル−1
−ナフタレンメチルアミン (20) N−メチル−N−3−メチルベンジル−1
−ナフタレンメチルアミン (21) N−メチル−N−3−トリフルオロメチル
ベンジル−]−ナフタレンメチルアミン(22) N
−メチル−N−4−メチルベンジル−1−ナフタレンメ
チルアミン (23) N−4−エチルベンジル−N−メチル−1
−ナフタレンメチルアミン (24) N−メチル−N−4−プロピルベンジル−
1−ナフタレンメチルアミン (25) N−4−イソプロピル−N−メチル−1−
ナフタレンメチルアミン (26) N−4−ブチルベンジル−N−メチル−1
−ナフタレンメチルアミン (27) N−2−tert−ブチルベンジル−N−
メチル−1−ナフタレンメチルアミン (28) N−3−Lert−ブチルベンジル−N−
メチル−1−ナフタレンメチルアミン (29) N−4−sec−ブチルベンジル−N−メ
チル−1−ナフタレンメチルアミン (30) N−4−イソブチルベンジル−N−メチル
−1−ナフタレンメチルアミン (31) N−メチル−4−ペンチルベンジル−1−
ナフタレンメチルアミン (32) N−メチル−N −4−tert−ペンチ
ルベンジル−1−ナフタレンメチルアミン (33) N−4−シクロへキシルベンジル−N−メ
チル−1−ナフタレンメチルアミン (34) N−4−フルオロベンジル−N−メチル−
1−ナフタレンメチルアミン (35) N−4−ブロモベンジル−N−メチル−1
−ナフタレンメチルアミン (36) N−4−ヨードベンジル−N−メチル−1
−ナフタレンメチルアミン (37) N−メチル−N−4−二トロベンジル−1
−ナフタレンメチルアミン (38) N−4−(α、α−ジメチルベンジル)ベ
ンジル−N−メチル−1−ナフタレンメチルアミン ーエ’−(II のへ少 (39) N−メチル−N−(1−ナフタレンメチル
〉−5−tert−ブチル−2−チオフェンメチルアミ
ン(後掲の化合物5に相当) −L5゛(■の4 (40) N−4−tert−ブチルベンジル−N−
メチル−3−ベンゾ[b]チオフェンメチルアミン(後
掲の化合物4に相当) (41) N−4−terL−ブチルベンジル−N−
エチル・−3−ベンゾ[b]チオフェンメチルアミン(
42) N−4−tert−ブチルベンジル−N−メ
チル−7−メチル−3−ベンゾ[b]チオフェンメチル
アミン (43) N−4−1ert−ブチルベンジル−N−
メチル−4−ベンゾ[b]チオフェンメチルアミンr
の′ム (44) (E)−N−シンナミル−N−メチル−1
−ナフタレンメチルアミン(後掲の化合eJ6に相当) 二肱県りD1訛冷] (45) (E)−N−(6,6−シメチルー2−ヘ
プテン−4−インイル)−N−メチル−1−ナフタレン
メチルアミン(後掲の化合物7に相当)本発明の抗真菌
剤組成物において、アゾール系抗真菌剤とアリールメチ
ルアミン系抗真菌剤との重量比は、広い範囲で変動させ
ることができるが、好ましくは100/1〜11500
、さらに好ましくは25/1〜1/125の範囲であり
、上記範囲の重量比にアゾール系抗真菌剤とアリールメ
チルアミン系抗真菌剤とを混合することにより、真菌症
治療において優れた相乗効果が得られる。
チル−1−ナフタレンメチルアミン(後掲の化合物1に
相当) (2) N−4−tert−ブチルベンジル−N−メ
チル−4−フルオロ−1−ナフタレンメチルアミンく後
掲の化合物3に相当) (3) N−4−tert−ブチルベンジル−N−エ
チル−4−フルオロ−1−ナフタレンメチルアミン(4
) N−4−tart−ブチルベンジル−N−メチル
−4−クロロ−1−ナフタレンメチルアミン(5)
N−4−tert−ブチルベンジル−N−メチル−4−
ブロモ−1−ナフタレンメチルアミン(6) N−4
−jert−ブチルベンジル−N−メチル−4−ヨード
−1−ナフタレンメチルアミン(7) N−4−te
rt−ブチルベンジル−N−メチル−2−メチル−1−
ナフタレンメチルアミン(8) N−4−tert−
ブチルベンジル−N−メfルー4−メチルー1−ナフタ
レンメチルアミン(9) N−4−tert−ブチル
ベンジル−N−メチル−2−ヒドロキシ−1−ナフタレ
ンメチルアミン (10) N−4−tert−ブチルベンジル−N−
メチル−2−メトキシ−1−ナフタレンメチルアミン(
11) N−4−tert−ブチルベンジル−N−メ
チル−4−メトキシ−1−ナフタレンメチルアミン(1
2) N−4−tert−ブチルベンジル−N−メチ
ル−5−二トロー1−ナフタレンメチルアミン<13)
N−4−tert−ブチルベンジル−1−ナフタレ
ンメチルアミン (14) N−4−tort−ブチルベンジル−N
−mチル−1−ナフタレンメチルアミン (15) N−メチル−N −4−tert−ペンチ
ルベンジル−1−ナフタレンメチルアミン(後掲の化合
物2に相当) (16) N −x、チル−N −4−tert−ペ
ンチルベンジル−1−ナフタレンメチルアミン (17) N−4−tert−ブチルベンジル−N−
プロピル−1−ナフタレンメチルアミン (18) N−ブチル−N −4−tert−ブチル
ベンジル−1−ナフタレンメチルアミン (19) N−メチル−N−2−メチルベンジル−1
−ナフタレンメチルアミン (20) N−メチル−N−3−メチルベンジル−1
−ナフタレンメチルアミン (21) N−メチル−N−3−トリフルオロメチル
ベンジル−]−ナフタレンメチルアミン(22) N
−メチル−N−4−メチルベンジル−1−ナフタレンメ
チルアミン (23) N−4−エチルベンジル−N−メチル−1
−ナフタレンメチルアミン (24) N−メチル−N−4−プロピルベンジル−
1−ナフタレンメチルアミン (25) N−4−イソプロピル−N−メチル−1−
ナフタレンメチルアミン (26) N−4−ブチルベンジル−N−メチル−1
−ナフタレンメチルアミン (27) N−2−tert−ブチルベンジル−N−
メチル−1−ナフタレンメチルアミン (28) N−3−Lert−ブチルベンジル−N−
メチル−1−ナフタレンメチルアミン (29) N−4−sec−ブチルベンジル−N−メ
チル−1−ナフタレンメチルアミン (30) N−4−イソブチルベンジル−N−メチル
−1−ナフタレンメチルアミン (31) N−メチル−4−ペンチルベンジル−1−
ナフタレンメチルアミン (32) N−メチル−N −4−tert−ペンチ
ルベンジル−1−ナフタレンメチルアミン (33) N−4−シクロへキシルベンジル−N−メ
チル−1−ナフタレンメチルアミン (34) N−4−フルオロベンジル−N−メチル−
1−ナフタレンメチルアミン (35) N−4−ブロモベンジル−N−メチル−1
−ナフタレンメチルアミン (36) N−4−ヨードベンジル−N−メチル−1
−ナフタレンメチルアミン (37) N−メチル−N−4−二トロベンジル−1
−ナフタレンメチルアミン (38) N−4−(α、α−ジメチルベンジル)ベ
ンジル−N−メチル−1−ナフタレンメチルアミン ーエ’−(II のへ少 (39) N−メチル−N−(1−ナフタレンメチル
〉−5−tert−ブチル−2−チオフェンメチルアミ
ン(後掲の化合物5に相当) −L5゛(■の4 (40) N−4−tert−ブチルベンジル−N−
メチル−3−ベンゾ[b]チオフェンメチルアミン(後
掲の化合物4に相当) (41) N−4−terL−ブチルベンジル−N−
エチル・−3−ベンゾ[b]チオフェンメチルアミン(
42) N−4−tert−ブチルベンジル−N−メ
チル−7−メチル−3−ベンゾ[b]チオフェンメチル
アミン (43) N−4−1ert−ブチルベンジル−N−
メチル−4−ベンゾ[b]チオフェンメチルアミンr
の′ム (44) (E)−N−シンナミル−N−メチル−1
−ナフタレンメチルアミン(後掲の化合eJ6に相当) 二肱県りD1訛冷] (45) (E)−N−(6,6−シメチルー2−ヘ
プテン−4−インイル)−N−メチル−1−ナフタレン
メチルアミン(後掲の化合物7に相当)本発明の抗真菌
剤組成物において、アゾール系抗真菌剤とアリールメチ
ルアミン系抗真菌剤との重量比は、広い範囲で変動させ
ることができるが、好ましくは100/1〜11500
、さらに好ましくは25/1〜1/125の範囲であり
、上記範囲の重量比にアゾール系抗真菌剤とアリールメ
チルアミン系抗真菌剤とを混合することにより、真菌症
治療において優れた相乗効果が得られる。
本発明の組成物において、毒性が強く大量投与が不可能
とされているアゾール系抗真菌剤の割合を少なくし、低
毒性のアリールメチルアミン系抗真菌剤の割合を多くす
ると、上記の相乗効果が得られるとともに、薬剤の毒性
を低減できるので特に優れている。
とされているアゾール系抗真菌剤の割合を少なくし、低
毒性のアリールメチルアミン系抗真菌剤の割合を多くす
ると、上記の相乗効果が得られるとともに、薬剤の毒性
を低減できるので特に優れている。
本発明の組成物は黄病、白画、頑病、鵞口癒、皮膚カン
ジダ症などの表在性真菌症、膣および尿道のカンジダ症
、全身性のカンジダ症の治療に特に有用である。中でも
カンジダ アルビカンスに対して活性が高いことからカ
ンジダ症に対して高い効果が得られる。
ジダ症などの表在性真菌症、膣および尿道のカンジダ症
、全身性のカンジダ症の治療に特に有用である。中でも
カンジダ アルビカンスに対して活性が高いことからカ
ンジダ症に対して高い効果が得られる。
本発明の組成物は局所投与用に指向することができ、通
常の薬学゛的坦体中に広範な濃度範囲(通常、全組成物
の約0.1〜10.0重量%)で配合し7、製剤するこ
とができる。外用剤としては、クリーム剤、軟膏、また
膣内使用のために廃剤あるいは液状としてタンポン上に
含有させて本発明の組成物を製剤することができる。
常の薬学゛的坦体中に広範な濃度範囲(通常、全組成物
の約0.1〜10.0重量%)で配合し7、製剤するこ
とができる。外用剤としては、クリーム剤、軟膏、また
膣内使用のために廃剤あるいは液状としてタンポン上に
含有させて本発明の組成物を製剤することができる。
さらに、本発明の組成物は、経口的に錠剤、カプセル剤
または液剤として使用され、非経口的には例えば皮下、
筋肉内または静脈内注射にも用いられる。
または液剤として使用され、非経口的には例えば皮下、
筋肉内または静脈内注射にも用いられる。
[実施例]
以下、実施例により本発明を更に説明するが、本発明は
これらの実施例に限定されるものではない。
これらの実施例に限定されるものではない。
実施皿上
アゾール系抗真菌剤として各種イミダゾール系抗真菌剤
を、そしてアリールアミン系抗真菌剤として、式 を有し、上記一般式(I)に含まれる化合物(以下化合
物1という)を用いて調製し逅抗真菌剤組成物について
下記(1) 、 (2)及び(3)の試験を行なった。
を、そしてアリールアミン系抗真菌剤として、式 を有し、上記一般式(I)に含まれる化合物(以下化合
物1という)を用いて調製し逅抗真菌剤組成物について
下記(1) 、 (2)及び(3)の試験を行なった。
(1)カンジダ アルビカンス(Candida al
bicans)MTU12021株に対する化合物1と
各種イミダゾール系抗真菌剤との併用効果を以下のよう
にして調べた。すなわち、化合物1と各種イミダゾール
系抗真菌剤とからなる薬剤をジメチルスルホキシド(D
MSO)に濃度10■/ mlになるように溶解し、さ
らにDMSOで2倍希釈を行なった後、0.1%ツイー
ン80加蒸溜水を加え、1000〜1μQ/mlの薬液
を調製した。
bicans)MTU12021株に対する化合物1と
各種イミダゾール系抗真菌剤との併用効果を以下のよう
にして調べた。すなわち、化合物1と各種イミダゾール
系抗真菌剤とからなる薬剤をジメチルスルホキシド(D
MSO)に濃度10■/ mlになるように溶解し、さ
らにDMSOで2倍希釈を行なった後、0.1%ツイー
ン80加蒸溜水を加え、1000〜1μQ/mlの薬液
を調製した。
2倍希釈した各薬液1mlを滅菌シャーレにそれぞれ分
注した後、サブロー寒天培地8mlを加え、各種濃度の
組合せを持つ寒天平板系列を作製した。
注した後、サブロー寒天培地8mlを加え、各種濃度の
組合せを持つ寒天平板系列を作製した。
サブロー寒天斜面培地で24時間培養したカンジダ ア
ルビカンスMT012021株を釣菌し、生理食塩水に
浮遊させ、血球計算板を用い胞子数を数え、2X106
胞子/ mlの菌液を作製し、その50μmをミクロプ
ランタ−(佐久間製作所製)を用い上記培地上に接種し
、37℃48時間培養後の菌の生育の有無について検討
した。表1に化合物1と各種イミダゾール系抗真菌剤と
の併用効果を示す。
ルビカンスMT012021株を釣菌し、生理食塩水に
浮遊させ、血球計算板を用い胞子数を数え、2X106
胞子/ mlの菌液を作製し、その50μmをミクロプ
ランタ−(佐久間製作所製)を用い上記培地上に接種し
、37℃48時間培養後の菌の生育の有無について検討
した。表1に化合物1と各種イミダゾール系抗真菌剤と
の併用効果を示す。
表1から明らかなように、化合物1をミコナゾール、エ
コナゾール、インコナゾール、オキシコナゾール及びク
ロトリマゾールなどのイミダゾール系抗真菌剤と併用す
ると顕著な相乗効果がみられ、最小阻止濃度が各種イミ
ダゾール系抗真菌剤単独の場合に比べ1/4〜1/16
に低下し抗菌力の増強がみられた。さらに化合物1とミ
コナゾールとの併用効果及び化合物1とケトコナゾール
との併用効果をチエッカ−ボード法を用いて検討した結
果を表2及び表3に示す。化合物1とミコナゾールスは
ケトコナゾールとの間には併用による顕著な相乗効果が
認められている。
コナゾール、インコナゾール、オキシコナゾール及びク
ロトリマゾールなどのイミダゾール系抗真菌剤と併用す
ると顕著な相乗効果がみられ、最小阻止濃度が各種イミ
ダゾール系抗真菌剤単独の場合に比べ1/4〜1/16
に低下し抗菌力の増強がみられた。さらに化合物1とミ
コナゾールとの併用効果及び化合物1とケトコナゾール
との併用効果をチエッカ−ボード法を用いて検討した結
果を表2及び表3に示す。化合物1とミコナゾールスは
ケトコナゾールとの間には併用による顕著な相乗効果が
認められている。
(以下余白)
なお比較のため、アゾール系抗真菌剤以外の丁巳の抗真
菌剤(非アゾール系抗真菌剤)と化合物1とを用いて同
様の試験を行なった。
菌剤(非アゾール系抗真菌剤)と化合物1とを用いて同
様の試験を行なった。
′ム 1 された°アゝ−ル
シツカニン
へロブロジン
l
I
ピロールニトリン
アンホテリシンB
CH3
−K P 4249
得られた結果は表4に示すように、化合物1と非アゾー
ル系抗真菌剤との併用による相乗効果はI忍められなか
りた。
ル系抗真菌剤との併用による相乗効果はI忍められなか
りた。
(以下余白)
(2)化合物1とイミダゾール系抗真菌剤ミコナゾール
とを併用した時の増殖曲線に及ぼす影響について検討し
な。
とを併用した時の増殖曲線に及ぼす影響について検討し
な。
カンジダ アルビカンスMTU12021株を 1サ
ブロ一液体培地内に約2X10’胞子/ mlにな
□るように接種し、化合物1及びミコナゾールを単独又
は両者を加え、37℃で振盪培養した。培養24時間及
び48時間後に培養液からその0.1mlを採取し、0
.5%酵母エキス添加サすロー寒 :太平板上にコン
ラージ棒を用い塗布し、37℃48時間培養後に生じる
コロニー数から生菌数を算定した。
ブロ一液体培地内に約2X10’胞子/ mlにな
□るように接種し、化合物1及びミコナゾールを単独又
は両者を加え、37℃で振盪培養した。培養24時間及
び48時間後に培養液からその0.1mlを採取し、0
.5%酵母エキス添加サすロー寒 :太平板上にコン
ラージ棒を用い塗布し、37℃48時間培養後に生じる
コロニー数から生菌数を算定した。
その結果は第1図に示すように化合物1とミコナゾール
を併用することによりミコナゾールの静菌的又は殺菌的
効果が化合物1により増強されることが確認された。
を併用することによりミコナゾールの静菌的又は殺菌的
効果が化合物1により増強されることが確認された。
(3)ディスク法による化合物1とミコナゾール又はケ
トコナゾールとの併用効果について検討した。
トコナゾールとの併用効果について検討した。
カンジダ アルビカンスMTtJ 12021株をサブ
ロー寒天培地内に5X10’胞子/ mlになるように
混和し、その10m1を滅菌シャーレに分注し、菌子板
を作製した。化合物1、ミコナゾール及びケトコナゾー
ル50μQをディスク(東洋r紙8m径)にしみこませ
た後、菌子板上にのせ、37’C96時間培養し、出現
した発育阻止内から相乗作用を判定した。
ロー寒天培地内に5X10’胞子/ mlになるように
混和し、その10m1を滅菌シャーレに分注し、菌子板
を作製した。化合物1、ミコナゾール及びケトコナゾー
ル50μQをディスク(東洋r紙8m径)にしみこませ
た後、菌子板上にのせ、37’C96時間培養し、出現
した発育阻止内から相乗作用を判定した。
第2図は、このディスク法に基づく化合物1とミコナゾ
ールとの併用効果を示す写真であり、同図において、左
及び中間に配置されたディスクが化合物丁ディスク、右
に配置されたディスクがミコナゾールディスクであって
、右のミコナゾールディスクの周辺には、小径の完全阻
止円と大径の不完全阻止円が観察され、該不完全阻止円
のほぼ周上に配置された、中間の化合物1デイスクによ
って、不完全阻止円の部分が完全阻止化され、前記の小
径の完全阻止円と融合しており、このことは化合物1と
ミコナゾールとの顕著な併用効果を示すものである。
ールとの併用効果を示す写真であり、同図において、左
及び中間に配置されたディスクが化合物丁ディスク、右
に配置されたディスクがミコナゾールディスクであって
、右のミコナゾールディスクの周辺には、小径の完全阻
止円と大径の不完全阻止円が観察され、該不完全阻止円
のほぼ周上に配置された、中間の化合物1デイスクによ
って、不完全阻止円の部分が完全阻止化され、前記の小
径の完全阻止円と融合しており、このことは化合物1と
ミコナゾールとの顕著な併用効果を示すものである。
第3図はディスク法に基づく化合物1とケトコナゾール
との併用効果を示す、第2図と同様の写真であり、化合
物1とケトコナゾールの場合も、化合物]とミコナゾー
ルの場合と同様の顕著な併用効果が認められた。
との併用効果を示す、第2図と同様の写真であり、化合
物1とケトコナゾールの場合も、化合物]とミコナゾー
ルの場合と同様の顕著な併用効果が認められた。
X旌医ニ
アリールメチルアミン系抗真菌剤として下記の化合物2
〜7を、そしてイミダゾール系抗真菌剤としてミコナゾ
ール及びケトコナゾールを用いて調製した各種抗真菌剤
組成物について、後述の(1) 、 (2)の試験を行
なった。
〜7を、そしてイミダゾール系抗真菌剤としてミコナゾ
ール及びケトコナゾールを用いて調製した各種抗真菌剤
組成物について、後述の(1) 、 (2)の試験を行
なった。
化合物2(一般式(I>の化合物に包含される)化合物
3(一般式(I)の化合物に包含される)化合物4(一
般式(I)の化合物に包含される)化合物5(一般式(
Ir)の化合物に包含される)化合物6(一般式(TV
)の化合物に包含される〉化合物7(一般式(V)の化
合物に包含される)(1)実施例1の(1)と同様の方
法で化合物2〜7の濃度100μg/mlにおけるミコ
ナゾールの最小阻止濃度(MIC・・・単位μq/ml
>を測定した。
3(一般式(I)の化合物に包含される)化合物4(一
般式(I)の化合物に包含される)化合物5(一般式(
Ir)の化合物に包含される)化合物6(一般式(TV
)の化合物に包含される〉化合物7(一般式(V)の化
合物に包含される)(1)実施例1の(1)と同様の方
法で化合物2〜7の濃度100μg/mlにおけるミコ
ナゾールの最小阻止濃度(MIC・・・単位μq/ml
>を測定した。
結果は表5に示すように、実施例1と同様の併用による
相乗効果が認められた。
相乗効果が認められた。
(以下余白)
表5
(2)実施例1の(3)と同様のディスク法により化合
物6又は7とミコナゾール又はケトコナゾールとの併用
効果を検討したところ、図示しないが、第2図及び第3
図と同様の結果が得られ、併用による顕著な相乗効果が
認められた。
物6又は7とミコナゾール又はケトコナゾールとの併用
効果を検討したところ、図示しないが、第2図及び第3
図と同様の結果が得られ、併用による顕著な相乗効果が
認められた。
丈施何旦
本発明の組成物に用いられるアリールメチルアミン系抗
真菌剤の急性毒性を調べるため、化合物1及び2を選び
、これらを各々0.5%メチルセルローズで懸濁し、5
週令(体重26〜28g)のICR系雄性マウスに体重
相応量経口投与した。
真菌剤の急性毒性を調べるため、化合物1及び2を選び
、これらを各々0.5%メチルセルローズで懸濁し、5
週令(体重26〜28g)のICR系雄性マウスに体重
相応量経口投与した。
各化合物を5,000■/ kgまで投与したが死亡例
は無く、また投与後の一般症状においても何部変化は認
めらなかった。
は無く、また投与後の一般症状においても何部変化は認
めらなかった。
このことからアリールメチルアミン系抗真菌剤は低毒性
であることが明らかであり、これをアゾール系抗真菌剤
と併用した場合に、併用による相乗効果により、毒性が
強く大量投与が不可能とされているアゾール系抗真菌剤
の含有量を著るしく低減できる点でその意義は大きい。
であることが明らかであり、これをアゾール系抗真菌剤
と併用した場合に、併用による相乗効果により、毒性が
強く大量投与が不可能とされているアゾール系抗真菌剤
の含有量を著るしく低減できる点でその意義は大きい。
[発明の効果]
以上詳述の通り、アゾール系抗真菌剤とアリールメチル
アミン系抗真菌剤とを併用した本発明の組成物は、併用
による顕著な相乗効果を示し、低用量で静菌作用及び殺
菌作用を有する優れた抗真菌剤である。
アミン系抗真菌剤とを併用した本発明の組成物は、併用
による顕著な相乗効果を示し、低用量で静菌作用及び殺
菌作用を有する優れた抗真菌剤である。
第1図は、アリールメチルアミン系抗真菌剤である化合
′!IJIとイミダゾール系抗真菌剤であるミコナゾー
ルとを併用した時の菌の増殖曲線に及ぼす影響を示す図
であり、第2図及び第3図は、アリールメチルアミン系
抗真菌剤(化合′!1J1)とアゾール系抗真菌剤(ミ
コナゾール又はケトコナゾール)との併用効果を確認す
るためのディスク法試験においてディスク周辺の菌の形
態を示す写真である。
′!IJIとイミダゾール系抗真菌剤であるミコナゾー
ルとを併用した時の菌の増殖曲線に及ぼす影響を示す図
であり、第2図及び第3図は、アリールメチルアミン系
抗真菌剤(化合′!1J1)とアゾール系抗真菌剤(ミ
コナゾール又はケトコナゾール)との併用効果を確認す
るためのディスク法試験においてディスク周辺の菌の形
態を示す写真である。
Claims (1)
- (1)アゾール系抗真菌剤とアリールメチルアミン系抗
真菌剤とを含むことを特徴とする抗真菌剤組成物。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62249390A JP2581707B2 (ja) | 1987-10-02 | 1987-10-02 | 抗真菌剤組成物 |
EP88116215A EP0310122B1 (en) | 1987-10-02 | 1988-09-30 | Antifungal composition |
DE8888116215T DE3863884D1 (de) | 1987-10-02 | 1988-09-30 | Pilzabweisende zusammensetzung. |
US07/774,160 US5120735A (en) | 1987-10-02 | 1991-10-15 | Antifungal composition |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62249390A JP2581707B2 (ja) | 1987-10-02 | 1987-10-02 | 抗真菌剤組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0193525A true JPH0193525A (ja) | 1989-04-12 |
JP2581707B2 JP2581707B2 (ja) | 1997-02-12 |
Family
ID=17192285
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