CN101578045A - 抗微生物组合物 - Google Patents

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Abstract

一种抗微生物组合物，其包括作为活性成分的协同组合的三种或更多种剂。该三种或更多种增效剂的每种可选自以下类型的化合物：掩蔽剂、碳水化合物和碳水化合物衍生物、萜烯/类萜、胺和胺衍生物、植物衍生油、磺酸盐、酚类、脂肪酸、二苯并呋喃衍生物、有机异硫氰酸酯、季铵化合物、过氧化物和过氧化物供体和多烯大环内酯。该三种或更多种增效剂的至少两种不属于同一类型的化合物。该抗微生物组合物在控制对目前使用的抗微生物剂具有耐药性的微生物时可具有强的抗微生物效力。

Description

抗微生物组合物
交叉引用
本申请要求2005年12月23号提交的美国临时申请第60/753,175号、2006年12月26号提交的美国申请11/644,900的权益，每一项申请的全部内容据此通过引用各自整体并入。
发明领域
本发明涉及抗微生物组合物。
背景
包括例如细菌、病毒和真菌的病原微生物造成大量人类疾病，从较小的病如上下呼吸道感染到潜在致命性感染如李斯特菌病。
在过去的100年，与病原微生物引起的疾病的斗争取得了重大进展，开发了可用于治疗的大量的药品和非药品剂。例如，在药剂学领域，抗生素剂可用于治疗人类的细菌感染，而基于化学品的剂可用于外部处理(例如，在坚硬的表面上)以防止污染和传播给人类，如李斯特菌在即食肉类和家禽加工厂中的情形。
虽然已经开发了通常有效地针对各种病原体的剂，但是有越来越多的证据表明，使用这种剂有值得关注的一些缺陷。具体来说，某些菌株的病原微生物已变得对一种或多种抗微生物剂越来越耐药，从而使标准疗程无效。因此，需要更高剂量的抗微生物治疗来实现效力，这可能导致对人类和环境的不良副作用和毒性。此外，许多抗微生物治疗并不旨在抗击生物膜，而生物膜是对生物(体内)和环境抗微生物耐药性发展的主要贡献者。
表格简述
表1提供所建议的实施方式的实例。
表2提供协同组合的实例-针对MRSA的MIC数据。
表3提供协同组合的实例-针对大肠杆菌(E.coli)的MIC数据。
表4提供了进一步的协同作用数据。
表5提供所选实例的比较数据。
发明概述
在一个方面，本发明特征为抗微生物组合物。该抗微生物组合物包括协同组合的三种或更多种剂，该剂可为抗微生物增效剂或可为抗微生物剂。该三种或更多种剂的每种独立地选自不同的化合物。该剂可选自以下组：掩蔽剂、碳水化合物和碳水化合物衍生物、萜烯/类萜(terpenoid)、胺和胺衍生物、植物衍生油、磺酸盐(sulfonate)、酚类(phenols)、脂肪酸、二苯并呋喃衍生物、有机异硫氰酸酯(organo isothiocyanate)、季铵化合物、过氧化物和过氧化物供体和多烯大环内酯(macrolide polyene)。该三种或更多种剂的至少两种不是来自同一组。
在另一个方面，胺和胺衍生物可进一步分为胺、胺氧化物、肽、生物碱和具有胺官能团的染料。
在另一个方面，碳水化合物和碳水化合物衍生物可进一步分为碳水化合物和脂肪酸多元醇酯。
在另一个方面，本发明特征为治疗微生物感染的方法。该方法包括施用作为活性成分的本发明的抗微生物组合物。建议的施用方法包括但不限于肠胃外、口腔、舌下、透皮、局部、鼻内、气溶胶、眼内、气管内、直肠内、阴道、基因枪、皮肤贴片(dermal patch)、滴眼液、滴耳液和漱口剂。
在另一个方面，本发明特征为制备药物组合物的方法。该方法包括混合本发明的抗微生物组合物与药物上可接受的赋形剂。
在另一个方面，本发明特征为处理创伤以预防和治疗感染的方法。该方法包括单独或与抗生素组合施用作为活性成分的本发明的抗微生物组合物。
在另一个方面，本发明特征为治疗口腔感染的方法。该方法包括单独或与抗生素组合施用作为活性成分的本发明的抗微生物组合物。
在另一个方面，本发明特征为处理微生物污染表面的方法。该方法包括将本发明的抗微生物组合物应用于表面。
在另一个方面，本发明特征为对医疗器械和设备灭菌的方法。该方法包括将本发明的抗微生物组合物应用于该器械或设备。
在另一个方面，本发明特征为保存物质的方法，所述物质包括但不限于食品和饮料产品、化妆品、个人护理产品、家庭用品、涂料和木材。该方法包括施用作为活性成分的本发明的抗微生物组合物。
在另一个方面，本发明特征为配制营养药或药妆品(cosmeceutical)的方法。该方法包括单独或与营养药或药妆品组合施用作为活性成分的本发明的抗微生物组合物。
在另一个方面，本发明特征为防止细菌生物膜形成的方法并提供在表面上以及在人体内处理细菌生物膜的方法。该方法包括单独或与抗微生物剂或抗生素组合施用作为活性成分的本发明的抗微生物组合物。
在另一个方面，本发明特征为用杀菌和抑菌成分浸渍材料的方法。该方法包括以本发明的抗微生物组合物浸渍表面。
也可包括以下特征的一个或多个。
所述抗微生物组合物可包括作为活性成分的抗菌剂、抗真菌剂或抗病毒剂。所述抗微生物组合物可包括药学上可接受的赋形剂。
有待通过所述抗微生物组合物治疗的微生物感染可包括抗药性细菌所造成的细菌感染。同样，有待通过所述抗微生物组合物处理的微生物污染的表面的微生物可包括抗药性微生物。
本发明的实施方式可有以下优点的一个或多个。
本发明的抗微生物组合物在控制对目前使用的抗微生物剂具有耐药性的微生物时可具有强的抗微生物效力。
根据本发明，抗微生物增效剂本身不必是抗微生物剂，而且可协同提高抗微生物组合物中的其它剂的效力，例如，通过损害对细胞成活力必需的细胞另一功能。这种增效剂可包括单独地在筛选试验中显示差的抗微生物活性的化合物。所述抗微生物组合物可采用(i)仅增效剂作为活性的抗微生物化合物，(ii)增效剂与抗微生物化合物以积极扭转微生物对抗微生物化合物的耐药性并使抗微生物化合物有效，或(iii)增效剂与抗微生物化合物作为针对非耐药性的微生物的有效组合。
使用本发明的组合物，可在不存在已知的抗微生物剂、使用较低浓度的抗微生物剂、或使用在不存在增效剂条件下使用时无效的抗微生物剂的情况下处理微生物。因此，使用所述抗微生物组合物的治疗方法可用作仅以高剂量水平(这会引起不良的副作用)使用抗微生物剂的治疗的替代疗法，或作为缺乏临床有效的抗微生物剂的治疗。所述治疗方法对于涉及对特定抗微生物剂易感的微生物的治疗尤其有用，以减少那些特定剂的剂量。这可降低副作用风险，而且还可减少持续高水平使用特定抗微生物剂造成的高耐药性微生物的选择效应。
根据以下描述，其它方面、特征和优势将变得明显。
实施方式的描述
本文所用的术语“抗微生物”指的是剂或组合物有益地控制或杀死病原微生物、酸败微生物、或以其它方式有害的微生物(包括但不限于细菌、真菌、病毒、原生动物、酵母菌、霉菌(mold)和霉(mildew))的能力。
本文所用的术语“增效剂”是指任何化合物，其可通过以促进或增强组合物的抗微生物特性的方式与微生物相互作用而增强抗微生物组合物作为一个整体的效力。
本文所用的术语“活性成分”是指增效剂和任选地抗微生物剂的组合，所述抗微生物剂负责抗微生物组合物的抗微生物特性。
本文所用的术语“协同”指的是两种或更多种剂相互作用使它们的组合效果大于它们单独效果的和。
在一实施方式中，抗微生物组合物可包括作为活性成分的三种或更多种增效剂的组合。
例如，抗微生物组合物的三种或更多种增效剂的至少一种可为掩蔽剂。掩蔽剂的优选实例包括但不限于，喹啉、磷酸衍生物、羧化物螯合剂、天然蛋白质螯合剂和环糊精(cyclodextric)螯合剂。掩蔽剂的尤其优选实例包括8-羟基喹啉、乙二胺四乙酸(EDTA)、1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸(HEDP)、焦磷酸钠、次磷酸钾、三聚磷酸钠、水杨酸、2-羟丙基-a-环糊精、次磷酸、柠檬酸和乳铁蛋白。
抗微生物组合物的三种或更多种增效剂的至少一种可为碳水化合物或碳水化合物衍生物。碳水化合物或碳水化合物衍生物的优选实例包括但不限于，多元醇醚和酯。碳水化合物或碳水化合物衍生物的尤其优选实例包括但不限于，多糖、低聚糖和脂肪酸多元醇酯。碳水化合物的尤其优选实例包括2-羟丙基-α-环糊精、壳聚糖、辛基葡萄糖苷和单辛酸甘油酯。
抗微生物组合物的三种或更多种增效剂的至少一种可为萜烯/类萜。优选的萜烯/类萜包含至少两个类异戊二烯亚结构单元。萜烯/类萜的尤其优选实例包括但不限于，芳樟醇、柠檬烯、橙花叔醇、陶塔酚和熊果酸。
抗微生物组合物的三种或更多种增效剂的至少一种可为胺或胺衍生物。胺或胺衍生物的实例包括但不限于，胺、肽、生物碱、具有胺官能团的染料、胺氧化物和季铵化合物。胺或胺衍生物的优选实例包括但不限于，乳链球菌素、胡椒碱、亚甲蓝、N，N-双-(3-氨丙基)十二烷基胺、西吡氯铵、月桂基二甲胺氧化物和巯氧吡啶钠(sodium pyrithione)。
抗微生物组合物的三种或更多种增效剂的至少一种可为季铵化合物。季铵化合物的优选实例包括但不限于L-肉碱和ADBAC(烷基二甲基苄基氯化铵)。
抗微生物组合物的三种或更多种增效剂的至少一种可为植物衍生油。植物衍生油的优选实例包括但不限于，异硫氰酸烯丙酯和香芹酚。
抗微生物组合物的三种或更多种增效剂的至少一种可为磺酸盐。磺酸盐的优选实例包括但不限于，萘磺酸和木质素磺酸钠。
抗微生物组合物的三种或更多种增效剂的至少一种可为酚。酚类的优选实例包括一个或多个酚官能团。酚类的尤其优选实例包括但不限于，水杨酸、单宁酸、香芹酚、激活素(activin)、没食子酸辛酯、麝香草酚和儿茶素。
抗微生物组合物的三种或更多种增效剂的至少一种可为脂肪酸。脂肪酸的优选实例包括但不限于，磷脂CDM。
抗微生物组合物的三种或更多种增效剂的至少一种可为二苯并呋喃衍生物。二苯并呋喃衍生物的优选实例包括但不限于松萝酸。
抗微生物组合物的三种或更多种增效剂的至少一种可为有机异硫氰酸酯。有机异硫氰酸酯的优选实例包括但不限于，异硫氰酸烯丙酯。
抗微生物组合物的三种或更多种增效剂的至少一种可为过氧化物或过氧化物供体。过氧化物/过氧化物供体的优选实例包括但不限于，过氧化氢和过碳酸钠(sodium carbonate peroxyhydrate)。
抗微生物组合物的三种或更多种增效剂的至少一种可为多烯大环内酯。多烯大环内酯的优选实例包括但不限于纳他霉素。
基于天然或接近天然起源以及安全性选择作为活性成分的增效剂优选组合。
如前所述，抗微生物组合物的增效剂本身不必是抗微生物剂。事实上，在某些实施方式中，三种或更多种增效剂的每种本身不是抗微生物剂。因此，某些实施方式经由任何单独的个别组分所观察不到的抗微生物活性有利地杀死或抑制微生物生长。
本发明的优选实施方式是包括单独剂的抗微生物组合，其组合可在显著低于(一般但不限于40-95％)单独地实现抗微生物效力、抗生素的协同作用或耐药性逆转所需的浓度使用。组合使用非常低浓度的单独剂以实现高水平的抗微生物效力或抗生素的协同作用的能力是本发明的主要优势。
例如，胺衍生物、碳水化合物衍生物和螯合剂的协同组合需要单独地实现同等水平的抗微生物效力所需的各组分浓度水平的5％。
此外，其中三种或更多种增效剂本身都不是抗微生物剂的实施方式可与抗微生物剂组合使用以提高抗微生物剂的效力。在这些实施方式中，三种或更多种增效剂可用来提高抗微生物剂对例如微生物的耐药菌株的效力。更一般地说，组合一种或多种抗微生物剂与三种或更多种增效剂的抗微生物组合物有利地能以低浓度的一种或多种抗微生物剂杀死或抑制微生物生长。
例如，在抗微生物组合物的一些实施方式中，三种或更多种增效剂本身都不是抗微生物剂，它们可与抗微生物剂，诸如例如，抗菌剂、抗真菌剂和抗病毒剂组合。
可与三种或更多种增效剂组合的抗菌剂的优选实例包括但不限于，β-内酰胺类、氨基糖苷类、糖肽类、氟喹诺酮类、大环内酯类、四环素类和磺胺类。β-内酰胺类的优选实例包括但不限于，青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和单环β-内酰胺类。
抗微生物组合物中可包含的其它β-内酰胺类包括但不限于，亚胺培南、美罗培南、山费培南(saneftrinem)、比阿培南、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢曲秦、头孢吡酮、头孢唑啉、头孢克肟、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替安、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松(ceftriazone)、头孢呋辛(cefurozime)、头孢唑南、头孢乙腈(cephaaceterile)、头孢氨苄、头孢甘酸、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢拉定、头孢美唑、头孢西丁、头孢替坦、阿苏胺、卡芦莫南、氟氧头孢、拉氧头孢、美西林、阿莫西林、氨苄青霉素(amiclllin)、阿洛西林、羧苄青霉素、苄青霉素、卡非西林、氯唑西林、双氯西林、methicliloin、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、哌拉西林、磺苄西林、替莫西林、替卡西林、头孢妥仑、头孢地尼、头孢布烯和头孢唑兰。
抗微生物组合物中可包含的大环内酯类包括但不限于，阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、竹桃霉素、罗他霉素、罗沙米星、罗红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素和其它酮内酯。
抗微生物组合物中可包含的喹诺酮类药物包括但不限于，氨氟沙星、西诺沙星、环丙沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氟甲喹、洛美沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、噁喹酸、培氟沙星、二氟沙星、马波沙星、罗索沙星、替马沙星、妥舒沙星、司帕沙星、克林沙星、曲伐沙星、阿拉曲沙星、格帕沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、那氟沙星和芦氟沙星。
抗微生物组合物中可包含的四环素类包括但不限于，金霉素、地美环素(demeclocyline)、强力霉素、赖甲环素、美他环素、米诺环素、土霉素和四环素。
抗微生物组合物中可包含的氨基糖苷类包括但不限于，阿米卡星、阿贝卡星、布替罗星、地贝卡星、福提米星、庆大霉素、卡那霉素、奈替米星、核糖霉素(ribostanycin)、西索米星、大观霉素、链霉素、妥布霉素、克林霉素和林可霉素。
抗微生物组合物中可包含的其它噁唑烷酮类包括但不限于利奈唑胺和依哌唑胺。
可与三种或更多种增效剂组合的抗真菌药物的优选实例包括但不限于，三唑类、咪唑类、多烯抗真菌药、烯丙胺类、棘球白素类、浅蓝菌素和灰黄霉素。
可与三种或更多种增效剂组合的抗病毒剂的优选实例包括但不限于，逆转录酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、核苷类似物逆转录酶抑制剂(NARTI)、鸟嘌呤类似物、蛋白酶抑制剂、神经氨酸酶抑制剂和核苷抗代谢药物。可与三种或更多种增效剂组合的抗病毒剂的其它实例包括但不限于，阿昔洛韦、利巴韦林(ribavarine)、齐多夫定和碘苷。
在一些实施方式中，三种或更多种增效剂的一种或多种本身是抗微生物剂。例如，乳链球菌素是一种肽(胺衍生物)，是上面提到的用于抗微生物组合物中的增效剂实例。还已知乳链球菌素本身具有抗微生物活性。
尤为突出的是，抗微生物组合物实施方式扩大对先前被认为抗微生物组合物的一种或多种抗微生物化合物对其具有有限效果的微生物的抗微生物效力的范围的能力。例如，多粘菌素的抗生素活性被认为仅限于革兰氏阴性菌，如大肠杆菌和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)。然而，抗微生物组合物的实施方式将多粘菌素的抗微生物作用扩大到革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureas)和真菌，包括酵母菌，如白色念珠菌(Candida albicans)。
在一些实施方式中，抗微生物组合物可包括作为活性成分的三种或更多种剂的组合。三种或更多种剂的每种可独立选自下列不同类型的化合物：掩蔽剂、碳水化合物和碳水化合物衍生物、萜烯/类萜、胺和胺衍生物、植物衍生油、磺酸盐、酚类、脂肪酸、二苯并呋喃衍生物、有机异硫氰酸酯、季铵化合物、过氧化物和过氧化物供体和多烯大环内酯；和抗微生物剂。
在抗微生物组合物中可与其它剂组合的抗微生物剂的其它实例包括但不限于，抗结核药物、抗麻风药、噁唑烷酮类(oxazolidelones)、双联胍、季铵化合物、二苯脲、水杨酰苯胺(salicyanilide)、羟基联苯类、有机金属防腐剂、卤素防腐剂、过氧化物(peroxygens)、胺衍生物、萜烯、类萜、酚类、生物碱、天然烷基异硫氰酸酯、有机磺酸盐、脂肪酸酯和烷基糖苷。在抗微生物组合物中可与其它剂组合的抗微生物剂的其它实例包括但不限于，乙内酰脲、3-碘-2-丙炔基-丁基-氨基甲酸酯(IPBC)、异噻唑酮、苯并异噻唑酮(BIT)、氯己定、2，2-二溴-3-次氮基-丙酰胺(DBNP)、2-溴-2-硝基丙烷-1，3-二醇、脲、乳链球菌素、巯氧吡啶、N，N-双(3-氨丙基)十二烷基胺、月桂基胺氧化物和西吡氯铵(CPC)。在抗微生物组合物中可与其它剂组合的抗微生物剂的又其它实例包括但不限于，双癸基二甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、苄索氯铵、甲苄索氯铵、羟基联苯类如双氯酚和四氯酚；有机金属和卤素防腐剂如巯氧吡啶锌、磺胺嘧啶银、尿嘧啶银和碘；过氧化物如过氧化氢、过硼酸钠、过硫酸盐和过酸类；和胺衍生物。
在某些实施方式中，三种或更多种剂的至少两种不属于同一类型的化合物。例如，在建议的抗微生物组合物中，协同组合的三种或更多种增效剂包括两种胺或胺衍生物和掩蔽剂。在替代实例中，协同组合的三种或更多种增效剂包括乳链球菌素、胡椒碱和8-羟基喹啉。
在另一建议的抗微生物组合物中，协同组合的三种或更多种增效剂包括萜烯/类萜、植物衍生油和掩蔽剂。在替代实例中，协同组合的三种或更多种增效剂包括橙花叔醇、异硫氰酸烯丙酯和1-羟基亚乙基1，1-二膦酸(HEDP)。
在另一建议的抗微生物组合物中，协同组合的三种或更多种增效剂包括萜烯/类萜、二苯并呋喃衍生物和掩蔽剂。在替代实例中，协同组合的三种或更多种增效剂包括橙花叔醇、松萝酸和2-羟丙基-α-环糊精。
在又一建议的抗微生物组合物中，协同组合的三种或更多种剂包括萜烯/类萜、胺或胺衍生物和掩蔽剂。在替代实例中，协同组合的三种或更多种剂包括柠檬烯、巯氧吡啶钠和水杨酸。
在其它建议的抗微生物组合物中，协同组合的三种或更多种剂包括胺或胺衍生物、季铵化合物和掩蔽剂。在替代实例中，协同组合的三种或更多种剂包括月桂基胺氧化物、西吡氟铵(CPC)和乙二胺四乙酸钾。
在其它建议的抗微生物组合物中，协同组合的三种或更多种剂包括胺或胺衍生物、碳水化合物或碳水化合物衍生物和掩蔽剂。在替代实例中，协同组合的三种或更多种剂包括胡椒碱、壳聚糖和1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸(HEDP)。
在其它建议的抗微生物组合物中，协同组合的三种或更多种剂包括萜烯/类萜、胺或胺衍生物和掩蔽剂。在替代实例中，协同组合的三种或更多种剂包括橙花叔醇、N，N-双-(3-氨丙基)十二烷基胺和水杨酸。
在其它建议的抗微生物组合物中，协同组合的三种或更多种剂包括两种萜烯/类萜，和掩蔽剂。在替代实例中，协同组合的三种或更多种剂包括橙花叔醇、柠檬烯和1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸(HEDP)。
在其它建议的抗微生物组合物中，协同组合的三种或更多种剂包括萜烯/类萜、碳水化合物或碳水化合物衍生物和掩蔽剂。在替代实例中，协同组合的三种或更多种剂包括橙花叔醇、辛基葡萄糖苷和水杨酸。
在其它建议的抗微生物组合物中，协同组合的三种或更多种剂包括萜烯/类萜、酚和掩蔽剂。在替代实例中，协同组合的三种或更多种剂包括橙花叔醇、麝香草酚和HEDP。
对于抗微生物组合物的某些实施方式，可基于多模态组合策略(multi-modal combination strategy)选择使用的剂。不被任何理论约束，认为组合的剂可具有非受体介导的作用模式，并可经由多种模式的作用(包括细胞破裂)来实现微生物细胞的破坏。因此，该组合不太可能诱导对具有受体介导的作用模式的活性物经常观察到的快速耐药类型。抗微生物组合物的实施方式也可有利地避免往往与治疗使用的新型蛋白质相关的某些毒理问题，尤其是过敏性反应。
对于这些实施方式，作用模式通常可被描述为涉及细胞结构的物理破坏，而不是大多数其它抗微生物剂如抗生素使用的生化途径的拦截。具有设计为具有非受体介导的作用模式的活性成分的抗微生物组合物不太可能经由自然选择和基因转移产生耐药性发展。例如，增效剂能通过例如关键金属螯合、多药物耐药(MDR)泵抑制、细胞膜的通透性的机制通过损害细胞中细胞成活力所必需的一些其它功能，并抑制当细胞膜受到破坏时被激活的修复机制而协同增强组合物作为一个整体的效力。例如，不受限于任何理论，掩蔽剂可限制修复一些抗微生物活性成分作用导致的对细胞胞质膜的损害所需要的金属离子的可用性。作为另一个实例，橙花叔醇可具有溶解活性，使得抗微生物活性成分对其它细胞内目标更容易接近。
作为一个实例，含有基于多模态组合策略选用的剂的抗微生物组合物可包括：(1)掩蔽剂；(2)外排泵抑制化合物；及(3)细胞膜破坏物(disruptor)化合物。关于掩蔽剂，例如，对抗微生物耐药性的不良影响的效力和复原可通过铁载体螯合铁与破坏细胞膜相结合的机制而克服。外排泵抑制剂是一种化合物，其特异性干扰外排泵输出其正常底物或其它化合物如抗微生物剂的能力。外排泵指以能量依赖性方式从细胞的细胞质或周质输出底物分子的蛋白组件。
抗微生物组合物中可包含的细胞膜破坏物实例包括但不限于，橙花叔醇、盐酸黄连素、溶菌酶、牛至(oregano)油、乳链球菌素、磷脂CDM、茶树油、乳过氧化物酶、姜黄素、麦芽酚、咖啡酸和木质素磺酸钠。抗微生物组合物中可包含的外排泵抑制剂实例包括但不限于，绿茶提取物、奎宁、cremaphor EL、辣椒素、PEG(400)二油酸酯、pluronic F127和5，5-二甲基乙内酰脲。抗微生物组合物中可包含的掩蔽剂实例，除本文前面介绍的以外，包括但不限于，水杨基羟肟酸、乳铁蛋白、8-羟基喹啉SO4、Na2EDTA、焦磷酸四钠、甲磺酸去铁胺(desferrioxamine mes)、巯氧吡啶和铁蛋白。
总的来讲，抗微生物组合物的实施方式中可包括的掩蔽剂可为具有Fe+3络合物和稳定常数大于1020的化合物。下面更充分地介绍抗微生物组合物中可包含的上述化合物中的一些。
牛至(牛至(Origanum vulgare))油的主要成分是香芹酚和麝香草酚。这两种成分的和可占该油的50％至90％。其它常见的成分包括：以例如1％至5％的量的β-红没药烯、对伞花烃、和许多进一步的类单萜(例如，1，8-桉树脑(1，8-cineol)、γ-松油烯、松油烯-4-醇和松油烯-4-基醋酸酯)。
茶树油(互叶白千层(Meleleuca alternifolia))可包含至少30％的松油烯-4-醇、10至28％的γ-松油烯、5至13％的α-松油烯，并可包含达15％的1，8-桉树脑和达12％的对伞花烃。
绿茶提取物(茶(Camellia sinensis))可包含60至90％的总多酚和30至55％的(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯((-)-epigallocatechin gallate)。
磷脂CDM是椰油脂基PG-二甲基氯化铵磷酸酯钠(sodium coco PG-dimonium chloride phosphate)的37％水溶液。
Cremophor EL是乙氧基化蓖麻油(CAS编号：61791-12-6)。
Pluronic F127是以伯醇羟基封端的环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物。
Tomadol 91-2.5是C9至C11醇组成的乙氧基化脂肪醇的混合物，平均每分子2.5摩尔的环氧乙烷。
抗微生物组合物的实施方式中可包括的辣椒素可作为外排泵抑制剂，并有助于逆转抗微生物的耐药性。已知辣椒素具有TRPV1活性(瞬时受体电位香草酸1型(transient receptor potential vanilloid 1))，其中受体是配体门控的离子通道，由诸如辣椒素等激动剂激活。抗微生物组合物的实施方式中可包括的以下非限制清单的天然产生的化学物质，具有与辣椒素相似的结构，是已知或据信也显示出类似的TRPV1活性并提供逆转抗微生物的耐药性：6，7-二氢辣椒素、去甲二氢辣椒素、高辣椒素、去甲二氢辣椒素、辣椒素酯(capsiate)、6，7-二氢辣椒素酯、去甲二氢辣椒素酯、姜油酮、[3-6]-、[8]-、[10]-和[12]-姜酚、[3-6]-、[8]-、[10]-和[12]-姜烯酚、姜状三七甙R-1、胡椒碱、姜酮酚(paradol)、去氢姜酮酚、树脂毒素(resiniferatoxin)、奥伐尼、arvanil、linvanil和花生四烯酸乙醇胺(anandamide)。
抗微生物组合物的实施方式中可包括的以下非限制清单的天然产生的1，4-二醛类，显示出与辣椒素类似的TRPV1活性。具有TRPV1活性的天然产生的1，4-二醛类：(+)和(-)-异绒白乳菇醛(isovelleral)、(+)和(-)-异异绒白乳菇醛(isoisovelleral)、aframodial、肉桂二醛(cinnamodial)、desacetylscalaradial、水蓼二醛、isocopalendial、scalaradial、华布醛(warburganal)、ancistrodial、B-粉螨素(B-acaridial)、merulidial和scutigeral。
以下是抗微生物组合物的实施方式中可包括的具有TRPV1活性的相关类萜：cinnamosmolide；cinnamolide；补身醇和hebelomic acid F。
以下是可代替天然产生的辣椒素并可包括在抗微生物组合物的实施方式中的合成的辣椒素类似物的非限制清单。合成的辣椒素类似物：N-香草基辛酰胺；N-香草基壬酰胺；N-香草基胡椒酸酰胺(N-vanillyl paaipericacidamide)；N-香草基癸酰胺和N-香草基十一酰胺。
以下是可包括在抗微生物组合物的实施方式中的合成TRPV1拮抗剂的非限制清单：N-[4-(甲基(nethyl)磺酰氨基)苄基]硫脲类似物；N-(4-氯苄基)-N’-(4-羟基-3-碘-5-甲氧苄基)硫脲[IBTU]；异喹啉-5-基-脲和-酰胺；4-(2-吡啶基)哌嗪-1-羧酰胺和7-羟基萘(napthalen)-1-基-脲和-酰胺。
咖啡酸是一种细胞膜破坏物，能提供抗微生物耐药性的逆转。以下是具有与咖啡酸相似的结构并能提供抗微生物耐药性的逆转的可包括在抗微生物组合物的实施方式中的天然产生的化合物的非限制清单：阿魏酸、异阿魏酸；邻香豆酸；反式对香豆酸；氯原酸；顺式&反式肉桂酸；二氢肉桂酸；迷迭香酸；紫草酸；鼠尾草酸；卡诺酸；3，4-二甲氧基肉桂酸和4-羟基苯甲酸。
除了本文以上先前提及的酯类，以下酯也可包括在抗微生物组合物的实施方式中并可提供抗微生物耐药性的逆转：甲基酯；苯乙基酯；3-甲基丁-2-烯基酯和3-甲基丁基酯。
抗微生物组合物的实施方式可包含迄今为止本文指出的任何组分，包括其盐、水合物、多晶型物和假多晶型物。
抗微生物组合物的实施方式可包含酸，诸如例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磺酸、磷酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖酸、苯甲酸、肉桂酸、甲磺酸和对甲苯磺酸。
抗微生物组合物的实施方式可包含阳离子盐，诸如例如，例如锂、钠或钾等碱金属的盐，诸如例如镁或钙等碱土金属的盐，铵或有机胺，诸如例如，二乙醇胺和N-甲基葡糖胺、胍或杂环胺，诸如例如胆碱、N-甲基-4-羟基哌-啶、羟乙基吡咯烷、羟乙基哌啶、吗啉、羟乙基吗啉、哌嗪、N-甲基哌嗪及类似物，或碱性氨基酸，诸如例如精氨酸、赖氨酸、组氨酸、色氨酸及类似氨基酸的光学纯或外消旋异构体。
抗微生物组合物的实施方式也可包括一种或多种苯氧乙醇、四氢糠醇(THFA)、基于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、聚乙二醇和水。
抗微生物组合物的实施方式可用于治疗体内感染的方法，通过杀死或抑制有害微生物的生长促进动物尤其是哺乳动物的健康的方法，消毒表面的方法，和保护材料不受微生物污染物的有害影响的方法。例如，在一些实施方式中，抗微生物组合物可用于消毒表面和材料的方法，该表面和材料包括但不限于绷带、身体用具、导管、手术设备和患者检查表。在其它实施方式中，抗微生物组合物可用于通过渗透和清除生物膜的能力来抗击耐药性微生物的方法。
使用抗微生物组合物的实施方式治疗微生物感染的方法包括但不限于，口腔治疗、肠胃外施用和局部应用有效量的抗微生物组合物。该方法包括使用抗微生物组合物治疗敏感和耐药性微生物菌株造成的人类和动物尤其是哺乳动物的感染的方法，其中活性成分增加微生物对抗微生物剂的易感性。该方法还包括预防性治疗人类或动物特别是哺乳动物的方法，包括向处于微生物感染危险的人类或动物施用抗微生物组合物，其中活性成分减少微生物在人类或动物中的致病性。
在某些实施方式中，该方法包括在低于抗菌剂或抗真菌剂对细菌或真菌的最低抑制浓度(MIC)的浓度的抗菌剂或抗真菌剂存在下，使该细菌或真菌与增效剂接触。
在治疗体内感染的实施方式中，抗微生物组合物可作为活性成分内部或外部地施用。对于外部施用，组合物可用于治疗例如皮肤或粘膜表面、角膜的感染、感染的伤口、烧伤或刮伤、细菌性皮肤感染，或真菌感染(如脚气)。对于内部施用，抗微生物组合物可用于治疗例如全身细菌感染，特别是葡萄球菌感染。抗微生物组合物也可通过局部施用而内部施用于粘膜表面例如阴道粘膜以治疗感染，尤其是酵母菌感染。
在优选实施方式中，待治疗的微生物感染可以是由于细菌，包括但不限于，肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、铜绿假单胞菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌。事实上，抗微生物组合物的实施方式可有效地控制革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。在尤其优选的实施方式中，待治疗的微生物感染可以是由于抗药性细菌，包括但不限于，耐药性大肠杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。
在治疗方法的实施方式中，可施用药学上有效量的抗微生物组合物。药学上有效量是指有治疗效果的活性成分即增效剂和任选地抗微生物剂的量。这可指在一定程度上抑制造成或有助于微生物感染的微生物细胞的正常活性。治疗有效剂量也可指造成症状缓解或延长患者的存活时间并能包括消除微生物感染的活性成分的量。可用于组合作为疗法的增效剂和任选地抗微生物剂的剂量是治疗有效的量。因此，本文所用的治疗有效的量是指增效剂和任选地抗微生物剂组合使用时产生理想的治疗效果(如由临床试验结果和/或动物感染模型研究判断的)的量。
在某些实施方式中，增效剂和任选地抗微生物剂以预先确定的比例组合，因此治疗有效的量将是该组合的量。可常规确定该量和单独地增效剂和任选地抗微生物剂的量，并且这些量将取决于几个因素，如举例来说，涉及的具体微生物菌株和使用的具体增效剂和任选地抗微生物剂而变化。该量可进一步取决于患者的身高、体重、性别、年龄和病史。对于预防性治疗，治疗有效的量是如果微生物感染存在时有效的量。
对于治疗方法的实施方式，治疗有效的剂量可最初从细胞培养实验估计。例如，可在动物模型制定一种剂量以实现包括如细胞培养确定的IC50的循环血浆浓度范围。这些资料可用来更准确地确定对人类有用的剂量。
个别医生根据患者的病情可选择确切的制剂、施用途径和剂量。此外，剂量和在某些情况下的剂量频率可根据个别患者的年龄、体重和响应而变化。
抗微生物组合物的实施方式可包括药学上可接受的赋形剂。赋形剂是可与活性成分混合以提供制剂的物质。赋形剂的主要功能是促进制剂的生产、储存和使用。也可以说赋形剂促进和优化活性成分转移到预定目标。可用在抗微生物组合物中的赋形剂包括但不限于，填充剂、膨胀剂、润肤剂(emolient)、润湿剂、润滑剂、表面活性剂、溶剂、稀释剂、载体、粘合剂、崩解剂、粘度调节剂、防腐剂、稳定剂、胶粘剂(adhesive)、薄膜成形剂、除臭剂、助水溶物、湿润剂、调味剂、着色剂和香料。对于实际使用，活性成分可与赋形剂混合以获得最终使用的制剂。
由于活性成分的协同性质，可使用降低浓度的活性成分来开发抗微生物组合物。每种成分的浓度应在本领域普通技术人员通常已知的范围中。
在某些实施方式中，抗微生物组合物可包含低至0.39ppm或0.000039％的组合的每个活性成分。在一些实施方式中，可由合适的赋形剂提供组合物的平衡(如果有的话)。在这些实施方式中，可以少于增效剂的量采用抗微生物剂(如果包括)。在抗微生物组合物的一些实施方式中，百分之百(100％)的组合物可为增效剂。所用稀释液(use dilution)中增效剂和抗微生物剂(如果有的话)的浓度可从0.01μg/ml至10,000μg/ml，且所用稀释液中其余部分优选地为赋形剂或稀释剂，诸如例如水。
抗微生物组合物可使用常规的程序制备。例如，在一些实施方式中，抗微生物组合物的组分可方便地溶解或分散在作为赋形剂的惰性流体介质中。术语“惰性”是指赋形剂在储存时对活性成分不产生有害作用，也基本不减少其活性，也不与组合物的任何其它组分不利地反应。
用于体内施用的抗微生物组合物的实施方式可提供为，例如，溶液，尤其是水溶液，但它们可替代地是醇性溶液以增加疏水组分的溶解度。这种溶液可尤其便于口服施用，也可配制为用于肠胃外施用。对于口服施用，乙醇可为优选的，因为它毒性低。通常乙醇将以使组分保持于溶液中所需的最低浓度存在。对于外部局部施用，可使用异丙醇。用于口服施用的其它制剂可包括，例如，固体剂型，诸如例如，片剂或胶囊。优选用于局部施用的抗微生物组合物的实施方式可提供为，例如，乳液、乳膏或脂质体分散体，或提供为疏水载体例如凡士林中的软膏。
抗微生物组合物的实施方式也可为其它制剂。例如，一定量的增效剂可以与一定量的抗微生物剂(如果有的话)在混合物，例如溶液或粉末混合物中组合。在这种混合物中，增效剂与抗微生物剂(如果有的话)的相对量可酌情根据特定的组合和预期治疗而变化。在另一个实例中，增效剂与抗微生物剂(如果有的话)可以相连的分子在细胞内可被裂解的方式共价相连。
还存在其它的可能性，例如，包括连续施用单独的增效剂和抗微生物剂(如果有的话)。例如，在某些实施方式中，抗微生物组合物可在使用时构建，或替代地，组合物的两种或更多种组分可以适当的比率预先组合，以便可在使用时通过以适当的比率加入其余的组分和可接受载体或修饰剂以达到组合物组分的有效浓度，而构建抗微生物组合物。
在治疗方法的实施方式中，活性成分可以前药形式施用，即活性化合物以在细胞内被修饰以产生功能形式的形式施用。
根据处理的具体微生物，可配制和全身或局部地施用抗微生物组合物的实施方式。合适的路线可包括，例如，口腔、直肠、透皮、阴道、跨粘膜或肠施用；肠胃外递送，包括但不限于，肌内、皮下、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内(intranesal)或眼内注射。剂型包括但不限于，溶液、悬浮液、片剂、丸剂、粉末、锭剂、分散体、乳液、胶囊、注射制剂、贴片、软膏、乳膏、洗液、香波、扑粉及类似剂型。
适合口服施用的药物组合物的实施方式可作为离散单元存在，例如，各含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊、或片剂、或气溶胶喷雾剂；以粉末或颗粒存在，或作为于水性液体、非水性液体中的溶液或悬浮液、水包油型乳液、或油包水型液态乳液存在。这种组合物可以药剂学的任何方法制备，但所有的方法都包括使活性成分与赋形剂缔合以构成一种或多种成分的步骤。药物组合物的实施方式可通过以下制备：均匀和紧密地将活性成分与液态赋形剂或精细分离的固态赋形剂或两者混合，然后如有必要，将产物成形为期望形式。
抗微生物组合物的实施方式包括但不限于，诸如例如微乳液、悬浮液、溶液、酏剂、气溶胶以及固体剂型的组合物。赋形剂可用于任何情况，特别是口服固体制剂(例如粉末、胶囊和片剂)的情形，口服固体制剂可用于某些优选实施方式。尤其优选的口服固体制剂可为片剂。
由于易于施用，在一些实施方式中片剂和胶囊可以代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下可优选地采用固态药物载体。对这些实施方式，适当赋形剂的实例包括但不限于，乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖溶液、脲、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸，粘合剂例如水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾和聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、海带粉(laminaria powder)、碳酸氢钠、碳酸钙、吐温(聚氧乙烯脱水山梨糖醇的脂肪酸酯)、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉和乳糖，崩解抑制剂如白糖、硬脂酸甘油酯、可可脂和氢化油，吸收促进剂如季铵碱和十二烷基硫酸钠，湿润剂如甘油和淀粉，吸收剂如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸，和润滑剂如纯化滑石、硬脂酸盐、硼酸粉、聚乙二醇和固态聚乙二醇。
在某些实施方式中，如果使用片剂，可对片剂包衣并制成糖衣片剂、明胶包衣片剂、肠溶包衣片剂、薄膜包衣片剂、或含有两层或更多层的片剂。如果需要，可由标准的水或非水技术对片剂包衣。
在将药物组合物模制为丸剂的实施方式中，各种各样的常规赋形剂都可以使用。实例包括但不限于，葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土和滑石，粘合剂如阿拉伯树胶粉、黄蓍胶粉、明胶以及乙醇，和崩解剂例如，海带和琼脂。
在将药物组合物模制为栓剂形式的实施方式中，各种各样的常规赋形剂都可以使用。实例包括但不限于，聚乙二醇、可可脂、高级醇、明胶以及半合成甘油酯。
药物组合物的其它实施方式可以控制释放的手段施用。
配制为注射制剂的药物组合物的实施方式可配制为溶液或悬浮液。任何常规赋形剂都可以使用。实例包括但不限于，水、乙醇、聚丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯。氯化钠、葡萄糖或甘油也可以掺入治疗剂中。
抗微生物组合物的实施方式可以包含，例如，普通溶解助剂、缓冲剂、疼痛减轻剂、防腐剂、和任选地着色剂、香料、调味剂、甜味剂和其它药物。
对于局部应用的实施方式，可采用粘到半固体或固体形式的不可喷射的形式，该半固体或固体形式包括与局部应用相容的载体并具有优选大于水的动态粘度。这些实施方式的制剂包括但不限于，溶液、悬浮液、乳液、乳膏、软膏、粉末、搽剂、油膏(salve)、气溶胶等，其如果需要的话，可消毒或与辅助剂混合，如防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、润湿剂、缓冲剂或盐类以影响渗透压等。对于其它局部应用实施方式，可使用可喷射的气溶胶制剂，其中，例如，活性成分可与固态或液态惰性载体材料组合。
对于有待用于消毒无生命表面例如，台面、手术设备和绷带的实施方式，抗微生物组合物可为例如，溶液，无论是水溶液或有机溶液。对于其中限制人类直接接触消毒剂的实施方式，例如，消毒工作表面或厕所，混合的有机溶液如乙醇或异丙醇的水溶液可为适当的。用于溶剂目的的优选醇类包括但不限于，乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇。在混合溶剂体系中醇的浓度可以从5％至近100％。在这些实施方式中，也可有共溶剂，例如，水或含水的缓冲液。在大多数实施方式中，醇组分可限制为使抗生素和增效剂保持于溶液中所必需的量。
为抗微生物组合物设想多种应用，包括但不限于作为营养品以加强健康、作为防腐剂以在生产过程中和成品中抑制或防止微生物生长、作为防腐剂抑制或防止食品和饮料产品中微生物生长、作为独立抗微生物剂用于直接接触食品(例如，生产洗涤)、作为化妆品促进皮肤保健、坚硬表面的卫生和消毒、应用于尸体以控制微生物、环境整治(如霉菌和霉)、抗生素协同作用(逆转耐药性)、作为独立抗微生物剂用于人类和动物保健(局部、注射、口服、肺部递送)、和清除传染性生物战剂。
实施方式实例示于表1。协同组合实例-对MRSA的MIC数据示于表2。协同组合实例-对大肠杆菌的MIC数据示于表3。协同数据实例示于表4。所选实例的比较数据示于表5。
实施例
以1％w/w(10,000ppm)浓度在各自的溶剂中制备样品。
实施例1：制备样品ST1-72-1。将小烧杯装入大约80.0ml去离子水。加入1.0g乙二胺四乙酸钾并溶解。向溶液加入1.0g西吡氯铵并溶解。使用移液管加入1.0g Barlox 12(月桂基胺氧化物)并溶解。以去离子水将溶液总重量增加到100.0g。
实施例2：制备样品ST1-73-1。将小烧杯装入大约80.0ml苯氧乙醇。加入1.0g乳链球菌素并溶解。使用向溶液加入1.0g胡椒碱并溶解。加入1.0g 8-羟基喹啉并溶解。以苯氧乙醇将溶液总重量增加到100.0g。
实施例3：制备样品ST1-76-3。将小烧杯装入大约80.0ml苯氧乙醇。加入1.0g 1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸(HEDP)并溶解。使用移液管向溶液加入1.0g橙花叔醇和1.0g异硫氰酸烯丙酯(allyl isothiocyante)并溶解。以苯氧乙醇将溶液总重量增加到100.0g。
实施例4：制备样品ST1-78-1。将小烧杯装入大约80.0ml苯氧乙醇。使用移液管加入1.0g橙花叔醇。向溶液加入1.0g 2-羟丙基-α-环糊精并溶解。加入1.0g松萝酸并溶解。以苯氧乙醇将溶液总重量增加到100.0g。
实施例5：制备样品ST2-8-2。将小烧杯装入大约80.0ml苯氧乙醇。加入1.0g巯氧吡啶钠并溶解。然后向溶液加入1.0g水杨酸。使用移液管加入1.0g柠檬烯。以苯氧乙醇将溶液总重量增加到100.0g。
MIC测试和协同效应的研究。微生物是ATCC提供的菌株。金黄色葡萄球菌是革兰氏阳性组的细菌病原体的临床上重要成员。它引起严重的感染，并能产生菌血症、心内膜炎和脑膜炎。选择金黄色葡萄球菌的耐甲氧西林性菌株(MRSA)用于评价，因为它们是重要的医疗问题，特别是考虑到一个事实，即甲氧西林是治疗常见青霉素耐药菌株中金黄色葡萄球菌感染的首选药物。也选择大肠杆菌进行评估。大肠杆菌是一种革兰氏阴性致病肠杆菌，常用作普通细菌的生物模型。大肠杆菌菌株O157:H7是大肠杆菌数百菌株之一，导致人类疾病。
表2显示新型抗微生物剂和协同组合的实施方式。对MRSA良好的抗微生物活性是由低的最低抑制浓度(MIC)即MIC＜100证明，且协同作用由协同作用指数(SI)＜1.0证明。组合中所有单独组分以10,000μg/mL或1％的起始点存在。连续稀释组合以获得MIC。表3还显示新型抗微生物剂和协同组合的实施方式。对大肠杆菌良好的抗微生物活性是由低的最低抑制浓度(MIC)即MIC＜100证明，且协同作用由协同作用指数(SI)＜1.0证明。组合中所有单独组分以10,000μg/mL或1％的起始点存在。连续稀释组合以获得MIC。
表2和表3中的缩写如下。MIC是最低抑制浓度。MRSA是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。E.coli是大肠杆菌。SI是协同作用指数，其中当SI＜1.0时，有协同作用，SI为1.0等于加和性，且SI＞1.0等于拮抗作用。PluronicF127是Pluronic F127微乳液。
使用试管稀释敏感性确定最低抑制浓度(MIC)。将组合的稀释液加入细菌生长培养基(胰蛋白酶大豆肉汤)产生浓度范围为0.1mg/L-1000mg/L的一组试管。然后把细菌过夜培养物加入这些稀释液以产生终浓度为105CFU/ml。在37℃将培养物培育过夜，记录MIC。将MIC确定为阻止可见微生物生长(例如，浊度)的组合的最低浓度。没有化合物和几种培养敏感参考剂的培养生长对照用作阳性对照。将该检测进行三个重复。
也评估了抗微生物组合物的协同作用，并将结果报告于表2和表3。将组合物的稀释液加入细菌生长培养基(胰蛋白酶大豆肉汤)产生浓度范围为0.1mg/L-1000mg/L的组合的一组试管。然后把细菌过夜培养物加入该补充培养基以产生终浓度为105CFU/ml。
协同作用是由S.C.Kull等人描述于Allied Microbiology(联合微生物学)第9卷第538-541页(1961)的业界公认方法数学上证明的。应用于本发明时如下：QA是单独产生终点的活性物质A的ppm(MIC)。QB是单独产生终点的活性物质B的ppm(MIC)。QC是单独产生终点的活性物质C的ppm(MIC)。Qa是组合中产生终点的活性物质A的ppm(MIC)。Qb是组合中产生终点的活性物质B的ppm(MIC)。Qc是组合中产生终点的活性物质C的ppm(MIC)。对Qn成分如此类推。
如果Qa/QA+Qb/QB+Qc/QC的SI低于1，则指出协同作用。大于1的值表明拮抗。等于1的值表明加和性。例如，对于样品ST1-73-1，QA是1001ppm，QB是1001ppm，QC是1.56ppm，Qa是0.39ppm，Qb是0.39ppm，Qc是0.39ppm。因此，样品ST1-73-1的SI值是(0.39/1001)+(0.39/1001)+(0.39/1.56)，或0.251。
优选实施方式包括ST1-72-1、ST1-73-1、ST1-76-3，ST1-78-1、ST2-8-2。这些组合的特点是非常低的MIC和低协同作用指数。
其它协同测试。还评价了进一步含有抗生素参考化合物的抗微生物组合物的协同作用。具体而言，测试了代表不同结构类别的抗生素的4种抗生素：庆大霉素(氨基糖苷)、四环素、强力霉素(四环素家族的成员)、和环丙沙星(氟喹诺酮)，结果列于表4。表4中样品号表示的增效剂的具体组合以抗生素MIC的0.5X(即亚有效浓度)的连续量加入。表4中每种抗生素下列出的MIC是能够恢复至抗生素0.5X MIC的抗微生物效力的增效剂组合的浓度。表4中测试的限值是0.1μg/ml。
将组合的稀释液加入细菌生长培养基(胰蛋白酶大豆肉汤)产生浓度范围为0.1mg/L-50mg/L的增效剂组合加1/2MIC的抗生素的一组试管。然后把细菌过夜培养物加入该补充培养基以产生终浓度为105CFU/ml。
由于抗生素以其MIC的1/2存在，如果两种化合物的作用只是加和性的，对组合确定的MIC应为其通常值；如果所述化合物是拮抗的，则应大于1/2；和如果所述化合物是协同作用的，则小于其通常值。表3所示的“协同作用指数”(SI)是在1/2MIC的抗生素存在下增效剂组合的MIC与仅增效剂组合的MIC的比率。类似上述的，SI值小于1.0表明协同作用，SI值为1.0显示加和性，SI值大于1.0表明拮抗。
样品ST2-8-2证实对耐药性大肠杆菌的足够的活性。在亚有效水平抗生素(即1/2的MIC)存在下，ST2-8-2在或低于其自身MIC(6.25μg/mL)的浓度显示对微生物的效力。优选实施方式包括ST2-7-2、ST2-11-1和ST2-37-1，其各自对耐药性大肠杆菌显示优越活性，对测试的所有结构类别抗生素的协同作用指数远低于1.0。
表4中的缩略语如下。Ab＝抗生素，QA＝仅组合的MIC，QB＝仅抗生素的MIC，Qa＝联合0.5X MIC的抗生素的组合的MIC，Qb＝联合所测试组合的抗生素浓度(0.5X MIC)。
所选实例的比较数据。表5证实抗微生物组合物的未预料到的性质。对5个所选的实例，剂的任何双向组合都不可解释观察到的3种剂之间的协同作用。例如，组合物ST1-73-1的MIC为0.39。包括三组分组合物的剂的任何双向组合的最低MIC是1.56。因此，每个组分的存在都是必需的，以实现组合作为一个整体所观察到的抗微生物效力。
协同组合实例列举如下：
Figure A20078004850600291
Figure A20078004850600301
Figure A20078004850600311
尽管已经描述了本发明的实施方式，对本领域技术人员明显的是，上述仅仅是说明性的而不是限制，只是以举例方式呈现。许多修改和其它实施方式和其任何等价物在本领域普通技术人员能力范围之内，并设想落在本发明范围内。可以理解的是，对本发明的变化对于本领域技术人员将是容易和明显的，本发明意为包括这些替代方案。此外，由于许多的修改对于本领域技术人员将是易于发生的，不期望将本发明限制于说明和描述的确切构建和操作，因此，所有合适的修改和等价物可归诸于落在本发明范围内。
Figure A20078004850600321
Figure A20078004850600331
Figure A20078004850600351
Figure A20078004850600361
Figure A20078004850600371
Figure A20078004850600381
Figure A20078004850600391
Figure A20078004850600411
Figure A20078004850600421
Figure A20078004850600431
Figure A20078004850600451
Figure A20078004850600461
Figure A20078004850600471

Claims (42)

1.一种抗微生物组合物，其包括：
协同组合的三种或更多种剂，其中所述三种或更多种剂的每种独立地选自以下组成的化合物组：掩蔽剂、碳水化合物和碳水化合物衍生物、萜烯/类萜、胺和胺衍生物、植物衍生油、磺酸盐、酚类、脂肪酸、二苯并呋喃衍生物、有机异硫氰酸酯、季铵化合物、过氧化物和过氧化物供体和多烯大环内酯；且其中所述三种或更多种剂的至少两种不选自同一化合物组。
2.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述三种或更多种剂的至少一种是抗微生物剂，且其中所述抗微生物剂选自抗菌剂、抗真菌剂和抗病毒剂组成的抗微生物剂组；
其中所述抗菌剂选自β-内酰胺类、氨基糖苷类、糖肽类、氟喹诺酮类、大环内酯类、四环素类和磺胺类组成的组；
其中所述抗真菌剂选自由三唑类、咪唑类、多烯抗真菌药、烯丙胺类、棘球白素类、浅蓝菌素和灰黄霉素组成的组；且
其中所述抗病毒剂选自逆转录酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、核苷类似物逆转录酶抑制剂(NARTI)、鸟嘌呤类似物、蛋白酶抑制剂、神经氨酸酶抑制剂与核苷抗代谢药组成的组。
3.根据权利要求2所述的抗微生物组合物，其中所述β-内酰胺类选自青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和单环β-内酰胺类组成的组；且其中所述抗病毒剂选自阿昔洛韦、利巴韦林、齐多夫定和碘苷组成的组。
4.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述三种或更多种剂的至少一种是掩蔽剂，且所述掩蔽剂选自喹啉、磷酸衍生物、羧化物螯合剂、天然蛋白质螯合剂和环糊精螯合剂组成的掩蔽剂组。
5.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述三种或更多种剂的至少一种是掩蔽剂，且所述掩蔽剂选自由8-羟基喹啉、2-羟丙基-α-环糊精、乙二胺四乙酸(EDTA)二钾、乙二胺四乙酸(EDTA)四钠、1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸(HEDP)、焦磷酸钠、次磷酸钾、三聚磷酸钠、水杨酸、柠檬酸、乳铁蛋白和次磷酸组成的组。
6.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述三种或更多种剂的至少一种是碳水化合物或碳水化合物衍生物，且所述碳水化合物选自多糖、低聚糖和脂肪酸多元醇酯组成的组。
7.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述三种或更多种剂的至少一种是碳水化合物或碳水化合物衍生物，且所述碳水化合物或碳水化合物衍生物选自壳聚糖、辛基葡萄糖苷和单辛酸甘油酯组成的组。
8.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述三种或更多种剂的至少一种是萜烯或类萜，且所述萜烯或类萜选自柠檬烯、橙花叔醇、芳樟醇、陶塔酚和熊果酸组成的萜烯/类萜组。
9.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述三种或更多种剂的至少一种是胺或胺衍生物，且所述胺或胺衍生物选自胺、胺氧化物、肽、生物碱和具有胺官能团的染料组成的胺衍生物组。
10.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述三种或更多种剂的至少一种是胺或胺衍生物，且所述胺或胺衍生物选自N，N-双(3-氨丙基)十二烷基胺、月桂基二甲胺氧化物、巯氧吡啶钠、乳链球菌素、胡椒碱和亚甲蓝组成的组。
11.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述三种或更多种剂的至少一种是植物衍生油，且所述植物衍生油选自异硫氰酸烯丙酯和香芹酚组成的组。
12.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述三种或更多种剂的至少一种是磺酸盐，且所述磺酸盐选自萘磺酸和木质素磺酸钠组成的组。
13.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述三种或更多种剂的至少一种是酚，且所述酚选自单宁酸、香芹酚、激活素、没食子酸辛酯、麝香草酚和儿茶素组成的组。
14.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述三种或更多种剂的至少一种是脂肪酸，且所述脂肪酸是磷脂CDM。
15.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述三种或更多种剂的至少一种是二苯并呋喃衍生物，且所述二苯并呋喃衍生物是松萝酸。
16.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述三种或更多种剂的至少一种是有机异硫氰酸酯，且所述有机异硫氰酸酯是异硫氰酸烯丙酯。
17.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述三种或更多种剂的至少一种是季铵化合物，且所述季铵化合物选自西吡氯铵、L-肉碱和烷基二甲基苄基氯化铵组成的组。
18.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述三种或更多种剂的至少一种是过氧化物或过氧化物供体，且所述过氧化物或过氧化物供体选自过氧化氢和过碳酸钠组成的组。
19.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述三种或更多种剂的至少一种是多烯大环内酯，且所述多烯大环内酯是纳他霉素。
20.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其进一步包括选自苯氧乙醇、四氢糠醇(THFA)、基于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、聚乙二醇和水组成的组的化合物。
21.一种治疗微生物感染的方法，其包括施用作为活性成分的抗微生物组合物，所述抗微生物组合物包括：
协同组合的三种或更多种剂，其中所述三种或更多种剂的每种独立地选自以下组成的化合物组：掩蔽剂、碳水化合物和碳水化合物衍生物、萜烯/类萜、胺和胺衍生物、植物衍生油、磺酸盐、酚类、脂肪酸、二苯并呋喃衍生物、有机异硫氰酸酯、季铵化合物、过氧化物和过氧化物供体和多烯大环内酯；且其中所述三种或更多种剂的至少两种不选自同一化合物组。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述微生物感染是细菌感染，并且其中所述细菌感染是抗药性细菌造成的。
23.一种处理微生物污染的表面的方法，其包括将抗微生物组合物应用于所述表面，所述抗微生物组合物包括：
协同组合的三种或更多种剂，其中所述三种或更多种剂的每种独立地选自以下组成的化合物组：掩蔽剂、碳水化合物和碳水化合物衍生物、萜烯/类萜、胺和胺衍生物、植物衍生油、磺酸盐、酚类、脂肪酸、二苯并呋喃衍生物、有机异硫氰酸酯、季铵化合物、过氧化物和过氧化物供体和多烯大环内酯；且其中所述三种或更多种剂的至少两种不选自同一化合物组。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述微生物污染的表面的微生物包括抗药性细菌。
25.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述协同组合的三种或更多种剂包括胺或胺衍生物、碳水化合物或碳水化合物衍生物和掩蔽剂。
26.根据权利要求25所述的抗微生物组合物，其中所述协同组合的三种或更多种剂包括胡椒碱、壳聚糖和1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸(HEDP)。
27.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述协同组合的三种或更多种剂包括各自独立地选自胺和胺衍生物以及掩蔽剂组成的组的至少两种剂。
28.根据权利要求27所述的抗微生物组合物，其中所述协同组合的三种或更多种剂包括胡椒碱、亚甲蓝和水杨酸。
29.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述协同组合的三种或更多种剂包括萜烯/类萜、胺或胺衍生物和掩蔽剂。
30.根据权利要求29所述的抗微生物组合物，其中所述协同组合的三种或更多种剂包括橙花叔醇、乳链球菌素和2-羟丙基-a-环糊精。
31.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述协同组合的三种或更多种剂包括两种萜烯/类萜和掩蔽剂。
32.根据权利要求31所述的抗微生物组合物，其中所述协同组合的三种或更多种剂包括橙花叔醇、柠檬烯和1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸(HEDP)。
33.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述协同组合的三种或更多种剂包括萜烯/类萜、碳水化合物或碳水化合物衍生物和掩蔽剂。
34.根据权利要求33所述的抗微生物组合物，其中所述协同组合的三种或更多种剂包括橙花叔醇、辛基葡萄糖苷和水杨酸。
35.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述协同组合的三种或更多种剂包括萜烯/类萜、酚和掩蔽剂。
36.根据权利要求35所述的抗微生物组合物，其中所述协同组合的三种或更多种剂包括柠檬烯、麝香草酚和柠檬酸。
37.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述抗微生物剂选自以下组成的组：抗结核药物、抗麻风药、噁唑烷酮类、双联胍、季铵化合物、二苯脲、水杨酰苯胺、羟基联苯类、有机金属防腐剂、卤素防腐剂、过氧化物、胺衍生物、萜烯、类萜、酚类、生物碱、天然烷基异硫氰酸酯、有机磺酸盐、脂肪酸酯和烷基糖苷。
38.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述抗微生物剂选自以下组成的组：乙内酰脲、3-碘-2-丙炔基-丁基-氨基甲酸酯(IPBC)、异噻唑酮、苯并异噻唑酮(BIT)、氯己定、2，2-二溴-3-次氮基丙酰胺(DBNP)、2-溴-2-硝基丙烷-1，3-二醇、脲、乳链球菌素、巯氧吡啶、N，N-双(3-氨丙基)十二烷基胺、月桂基胺氧化物和西吡氯铵(CPC)。
39.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述协同组合的三种或更多种剂包括萜烯、胺或胺衍生物和酚。
40.根据权利要求39所述的抗微生物组合物，其中所述协同组合的三种或更多种剂包括柠檬烯、巯氧吡啶钠和水杨酸。
41.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述协同组合的三种或更多种剂包括胺或胺衍生物、季铵化合物和掩蔽剂。
42.根据权利要求41所述的抗微生物组合物，其中所述协同组合的三种或更多种剂包括月桂基胺氧化物、西吡氯铵(CPC)和乙二胺四乙酸钾。
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