BR112016014906B1 - Método para produzir um derivado de éster benzílico de ácido 2-aminonicotínico - Google Patents

Método para produzir um derivado de éster benzílico de ácido 2-aminonicotínico Download PDF

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Ryo Aizawa
Itaru Okada
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Agro-Kanesho Co., Ltd.
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Abstract

a presente invenção fornece um método para produzir um derivado de éster de 2-aminonicotinato de benzila em um rendimento alto e com uma pureza alta. pela reação de um derivado de haleto de benzila com um derivado de ácido 2-aminonicotínico em um solvente polar na presença de uma base prescrita, é possível obter um derivado de éster de 2-aminonicotinato de benzila em um rendimento alto e com uma pureza alta.

Description

“MÉTODO PARA PRODUZIR UM DERIVADO DE ÉSTER BENZÍLICO
DE ÁCIDO 2-AMINONICOTÍNICO”
CAMPO TÉCNICO [001] A presente invenção refere-se a um método para produzir um derivado de éster benzílico de ácido 2-aminonicotínico. Especificamente, a presente invenção refere-se a um método para produzir um derivado de éster benzílico de ácido 2-aminonicotínico, que é um composto útil como um componente ativo de um fungicida agrícola, em um rendimento alto e com uma pureza alta.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA [002] Exemplos do método para produzir um derivado de éster de ácido 2-aminonicotínico incluem um método compreendendo a cloração de um derivado de ácido 2-aminonicotínico com um agente halogenante e uma reação do produto clorado com um derivado de álcool benzílico na presença de um solvente orgânico e um método compreendendo uma reação entre um derivado de ácido 2-aminonicotínico e um derivado de álcool benzílico usando um agente de condensação em um solvente orgânico.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [003]
Nas tecnologias convencionais, o rendimento é baixo, e a purificação, por exemplo, por cromatografia em coluna de gel de silica, é necessária para remover a matéria-prima não reagida restante, um derivado de ácido 2-aminonicotínico. Tem sido consequentemente requerido o
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2/16 desenvolvimento de um método para industrialmente produzir um produto alvo em um rendimento alto com uma pureza alta.
[004] Os presentes inventores têm estudado de modo diligente para solucionar os problemas acima mencionados e, como um resultando, têm descoberto que a cloração de um derivado de ácido 2-aminonicotínico faz com que uma solução de reação se tome marrom escura, previne o prosseguimento da reação alvo, e aumenta uma quantidade de subprodutos. Além disso, tem sido revelado que a reação não é completada mesmo se um agente de condensação for utilizado. Portanto, a produção de um derivado de éster benzílico de ácido 2-aminonicotínico pelas tecnologias convencionais necessita de um processo de purificação e tem um rendimento baixo.
[005] Os presentes inventores também verificaram que um derivado de éster benzílico de ácido 2-aminonicotínico pode ser preparado em um rendimento alto e com uma pureza alta pela reação de um derivado de haleto de benzila com um derivado de ácido 2-aminonicotínico na presença de uma base preceituada em um solvente polar, e alcançaram a presente invenção.
[006] Isto é, um aspecto da presente invenção fornece um método para produzir um derivado de éster benzílico de ácido 2-aminonicotínico representado pela seguinte Fórmula [I]:
em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C4; R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C4, ou um grupo alcoxila C1-C4; A representa um átomo de nitrogênio ou um grupo metino (CH); e Y representa um átomo de oxigênio, um grupo metileno (CH2), ou um grupo oximetileno (OCH2), o método compreendendo:
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(a) reagir um derivado de ácido 2-aminonicotínico representado pela seguinte Fórmula [II]:
em que R1 é o mesmo que definido na Fórmula [I], com um hidreto de metal alcalino ou um carbonato de metal alcalino para preparar um composto representado pela seguinte Fórmula [III]:
R1
COOM
NH2 [III] em que R1 é igual ao definido na Fórmula [I], e M representa um metal alcalino; e (b) reagir o composto representado pela Fórmula [III] preparado na etapa (a) com um derivado de haleto de benzila representado pela seguinte Fórmula [IV]:
R2 em que R2, A, e Y são iguais àqueles definidos na Fórmula [I], e X representa um átomo de halogênio, em um solvente polar para produzir o derivado de éster benzílico de ácido 2-aminonicotínico representado pela Fórmula [I].
[007] Outro aspecto da presente invenção fornece um método para produzir um derivado de éster benzílico de ácido 2-aminonicotínico representado pela seguinte Fórmula [I]:
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4/16
em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C4; R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C4, ou um grupo alcoxila C1-C4; A representa um átomo de nitrogênio ou um grupo metino (CH); Y representa um átomo de oxigênio, um grupo metileno (CH2), ou um grupo oximetileno (OCH2), o método compreendendo:
(a) reagir um derivado de ácido 2-aminonicotínico representado pela seguinte Fórmula [II]:
^.COOH r1'z^n‘^nh2 [Π] em que R1 é igual ao definido na Fórmula [I], com um hidreto de metal alcalino ou um carbonato de metal alcalino para preparar um composto representado pela seguinte Fórmula [III]:
COOM nh2 [III]
em que R1 é igual ao definido na Fórmula [I], eM representa um metal alcalino;
(b) reagir um derivado de álcool benzílico representado pela seguinte Fórmula [V]:
[V] em que R2, A, e Y são iguais àqueles definidos na Fórmula [I],
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5/16 com um agente halogenante para preparar um derivado de haleto de benzila representado pela seguinte Fórmula [IV]:
em que R2, A, e Y são iguais àqueles definidos na Fórmula [I], e X representa um átomo de halogênio; e (c) reagir o derivado de haleto de benzila representado pela Fórmula [IV] preparado na etapa (b), sem ser isolado, com o composto representado pela Fórmula [III] preparado na etapa (a) em um solvente polar para produzir o derivado de éster benzílico de ácido 2-aminonicotínico representado pela Fórmula [I].
[008] Os métodos de produção da presente invenção podem produzir um derivado de éster benzílico de ácido 2-aminonicotínico com uma pureza mais alta e um rendimento mais alto em comparação com os métodos convencionais.
DESCRIÇÃO DE MODALIDADES [009] A presente invenção será agora descrita em detalhe.
[0010] Nas Fórmulas [I], [II], [III], [IV], e [V], exemplos do grupo alquila C1-C4 representado por R1 ou R2 incluem grupos metila, etila, npropila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila; exemplos do átomo de halogênio representado por R2 incluem átomos de flúor, cloro, bromo e iodo; exemplos do grupo alcoxila C1-C4 representado por R2 incluem grupos metoxila, etoxila, n-propoxila, isopropoxila, n-butoxila, isobutoxila, sec-butoxila, e terc-butoxila; e exemplos do metal alcalino representado por M incluem lítio, sódio, potássio, e césio.
[0011] Em uma modalidade da presente invenção, o método de produção pode incluir as etapas de adicionar um composto de Fórmula [II] a um solvente polar, como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, NPctição 870160030907, de 23/06/2016, pág. 13/28
6/16 metilpirrolidona, l,3-dimetil-2-imidazolidinona, acetonitrila, ou sulfóxido de dimetila, além disso adicionar uma base, como carbonato de sódio, carbonato de potássio, ou carbonato de césio, ao solvente polar em uma quantidade de 1,0 a 3,0 vezes em mol, preferencialmente 1,5 a 2,0 vezes em mol, relativa a uma quantidade do composto de Fórmula [II], e agitar a mistura a uma temperatura de 0°C a 60°C durante 5 minutos a 2 horas, preferencialmente a uma temperatura de 30°C a 50°C durante 10 a 30 minutos, para preparar uma suspensão (doravante, chamada de Suspensão 1) do composto de Fórmula [III]. O método também pode incluir as etapas de adicionar um composto de Fórmula [V] a um solvente polar, como Ν,Ν-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, N-metilpirrolidona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, acetonitrila, ou sulfóxido de dimetila, além disso adicionar um agente halogenante, como cloreto de tionila, brometo de tionila, ou oxicloreto de fósforo, ao solvente polar em uma quantidade de 1,0 a 1,5 vezes em mol, preferencialmente 1,0 a 1,1 vezes em mol, relativa a uma quantidade do composto de Fórmula [V], e agitar a mistura a uma temperatura de -5°C a 30°C durante 5 minutos a 1 hora, preferencialmente a uma temperatura de 0°C a 10°C durante 20 a 40 minutos, para preparar uma solução do composto de Fórmula [IV]. O método pode, também, incluir uma etapa de adicionar, por gotejamento, uma solução à Suspensão 1, e agitar a mistura com aquecimento a uma temperatura de 0°C a 100°C durante 1 a 20 horas, preferencialmente a uma temperatura de 60°C a 80°C durante 2 a 16 horas, para uma reação para produzir um composto de Fórmula [I]. Após a reação, a solução de reação pode ser destilada sob pressão reduzida para remover 50% a 95% do solvente orgânico, água gelada pode ser derramada para dentro da solução, e a mistura pode ser agitada durante 5 a 30 minutos, preferencialmente 10 a 20 minutos, para precipitar cristais, seguido por coleção dos cristais por filtração. Os cristais colhidos podem ser lavados com água e então secados. Dessa forma, o composto alvo de Fórmula [I] pode ser significativamente facilmente
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7/16 preparado em um rendimento alto e com uma pureza alta.
[0012] Em uma outra modalidade, o método de produção da presente invenção pode incluir as etapas de adicionar um composto de Fórmula [II] a um solvente polar, como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, Nmetilpirrolidona, l,3-dimetil-2-imidazolidinona, acetonitrila, ou sulfóxido de dimetila, além disso adicionar uma base, como carbonato de sódio, carbonato de potássio, ou carbonato de césio, ao solvente polar em uma quantidade de 1,0 a 3,0 vezes em mol, preferencialmente 1,5 a 2,0 vezes em mol, relativa a uma quantidade do composto de Fórmula [II], agitar a mistura a uma temperatura de 0°C a 60°C durante 5 minutos a 2 horas, preferencialmente a uma temperatura de 30°C a 50°C durante 10 a 30 minutos para preparar uma suspensão, e então adicionar, por gotejamento, um composto de Fórmula [IV] à suspensão, e agitar a mistura sob aquecimento a uma temperatura de 0°C a 100°C durante 1 a 20 horas, preferencialmente a uma temperatura de 60°C a 80°C durante 2 a 16 horas, para uma reação para produzir um composto de Fórmula [I]. Após a reação, a solução de reação pode ser destilada sob pressão reduzida para remover 50% a 95% do solvente orgânico, água gelada pode ser derramada para dentro da solução de reação e a mistura pode ser agitada durante 5 a 30 minutos, preferencialmente 10 a 20 minutos, para precipitar cristais, seguido por coleção dos cristais por filtração. Os cristais colhidos podem ser lavados com água e então secados. Dessa forma, o composto alvo de Fórmula [I] pode ser significativamente facilmente preparado em um rendimento alto e com uma pureza alta.
[0013] No método de produção da presente invenção, um hidreto de metal alcalino que reage com um composto de Fórmula [II] não é particularmente limitado, mas inclui hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, e hidreto de césio.
[0014] No método de produção da presente invenção, um carbonato de metal alcalino que reage com um composto de Fórmula [II] não é
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8/16 particularmente limitado, mas inclui carbonato de sódio, carbonato de potássio, e carbonato de césio.
[0015] No método de produção da presente invenção, uma quantidade do hidreto de metal alcalino ou do carbonato de metal alcalino que reage com um composto de Fórmula [II] não é particularmente limitada, mas é, por exemplo, 1,0 a 3,0 vezes em mol, preferencialmente 1,5 a 2,0 vezes em mol, relativa a uma quantidade do composto de Fórmula [II].
[0016] No método de produção da presente invenção, a reação de um composto de Fórmula [II] com um hidreto de metal alcalino ou um carbonato de metal alcalino não é particularmente limitada, mas é realizada, por exemplo, por agitação deles em um solvente polar, como N,Ndimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, l,3-dimetil-2imidazolidinona, acetonitrila, ou sulfóxido de dimetila, por exemplo, a uma temperatura de 0°C a 60°C durante 5 minutos a 2 horas, preferencialmente a uma temperatura de 30°C a 50°C durante 10 a 30 minutos.
[0017] No método de produção da presente invenção, a reação entre um composto de Fórmula [III] e um composto de Fórmula [IV] não é particularmente limitada, mas é realizada, por exemplo, por adição por gotejamento de uma solução de um composto de Fórmula [IV] a uma suspensão de um composto de Fórmula [III], e agitação a mistura sob aquecimento, por exemplo, a uma temperatura de 0°C a 100°C durante 1 a 20 horas, preferencialmente a uma temperatura de 60°C a 80°C durante 2 a 16 horas.
[0018] No método de produção da presente invenção, o agente halogenante que reage com um composto de Fórmula [V] não é particularmente limitado, mas inclui cloreto de tionila, brometo de tionila, ou oxicloreto de fósforo. O agente halogenante é usado em uma quantidade de, por exemplo, 1,0 a 1,5 vezes em mol, preferencialmente 1,0 a 1,1 vezes em mol, relativa à quantidade do composto de Fórmula [V].
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9/16 [0019] No método de produção da presente invenção, a reação entre um composto de Fórmula [V] e um agente halogenante não é particularmente limitada, mas é realizada, por exemplo, em um solvente polar, como N,Ndimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, l,3-dimetil-2imidazolidinona, acetonitrila, ou sulfóxido de dimetila, por exemplo, a uma temperatura de -5°C a 30°C durante 5 minutos a 1 hora, preferencialmente a uma temperatura de 0°C a 10°C durante 20 a 40 minutos.
[0020] No método de produção da presente invenção, o composto de
Fórmula [IV] produzido por uma reação entre um composto de Fórmula [V] e um agente halogenante pode reagir, sem ser isolado, com um composto de Fórmula [III].
[0021] No método de produção da presente invenção, o solvente polar que é usado na reação entre um composto de Fórmula [II] e um hidreto de metal alcalino ou carbonato de metal alcalino pode ser igual ao ou diferente do solvente polar que é usado na reação entre um composto de Fórmula [V] e um agente halogenante, preferencialmente, eles são iguais.
[0022] O derivado de ácido nicotínico representado pela Fórmula [II] a ser usado no método de produção da presente invenção pode ser instantaneamente sintetizado a partir de compostos conhecidos de acordo com, por exemplo, o método descrito em JP-A-2010-083861.
[0023] O derivado de álcool representado pela Fórmula [V] a ser usado no método de produção da presente invenção pode ser instantaneamente sintetizado a partir de compostos conhecidos de acordo com, por exemplo, o método descrito em Joumal of Medicinal Chemistry, Vol. 43, p. 1826 (2000).
[0024] O composto de Fórmula [I] produzido pelo método de produção da presente invenção é útil como um fungicida agrícola.
EXEMPLOS [0025] A presente invenção será agora adiante descrita pelos
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Exemplos, mas o escopo da presente invenção não é limitado aos seguintes Exemplos.
Exemplo 1
Síntese de 2-amino-6-metil-nicotinato de 4-fenoxibenzila [0026] Álcool 4-fenoxibenzílico (4,00 g) foi dissolvido em N,Ndimetilformamida (10 mL), e a solução foi esfriada para 5°C. Cloreto de tionila (1,45 mL) foi adicionado por gotejamento a esta solução, e a mistura foi então agitada durante 30 minutos para preparar a solução (I).
[0027] Ácido 2-amino-6-metil-nicotínico (3,04 g) foi suspenso em
N,N-dimetilformamida (60 mL). Carbonato de potássio (5,53 g) foi adicionado à suspensão, seguido por agitação a 40°C durante 30 minutos. A Solução (I) foi adicionada, por gotejamento, à suspensão resultante, seguido por agitação com aquecimento a 80°C durante 2 horas. A solução de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, e a N,N-dimetilformamida (40 mL, 57%) foi removida por destilação sob pressão reduzida. Água gelada (100 mL) foi adicionada ao resíduo, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos. Os cristais precipitados foram colhidos por filtração e foram secados para fornecer 6,41 g (rendimento: 96%) do produto alvo (Composto 2 mostrado na Tabela 1). De acordo com a análise de pureza por cromatografia líquida, a pureza do produto alvo assim obtido foi alta, 99,6%. Um seu ponto de fusão foi 122°C a 124°C.
Ή-RMN (CDC13) δ ppm: 2,38 (3H,s), 5,25 (2H,s), 6,06-6,72 (2H.br), 6,44 (lH,d), 6,99-7,04 (4H,m), 7,12 (lH,t), 7,31-7,41 (4H,m), 8,04 (lH,d) Exemplo 2
Síntese de 2-amino-6-metil-nicotinato de 4-fenoxibenzila [0028] Álcool 4-fenoxibenzílico (4,00 g) foi dissolvido em acetonitrila (10 mL), e a solução foi esfriada para 5°C. Cloreto de tionila (1,45 mL) foi adicionado por gotejamento a esta solução, e a mistura foi então agitada durante 30 minutos para preparar a solução (I).
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11/16 [0029] Ácido 2-amino-6-metil-nicotínico (3,04 g) foi suspenso em acetonitrila (50 mL), e carbonato de potássio (5,53 g) foi adicionado à suspensão, seguido por agitação a 40°C durante 30 minutos. A Solução (I) foi adicionada por gotejamento à suspensão resultante, seguido por refluxo durante 16 horas. A solução de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e foi concentrada sob pressão reduzida. Água gelada (200 mL) foi adicionada ao resíduo, seguida por agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos. Os cristais precipitados foram colhidos por filtração e foram secados para fornecer 6,05 g (rendimento: 91%) do produto alvo (Composto 2 mostrado na Tabela 1). De acordo com a análise de pureza por cromatografia líquida, a pureza do produto alvo assim obtido foi alta, 98,9%. Um seu ponto de fusão foi 122°C a 124°C.
Ή-RMN (CDC13) δ ppm: 2,38 (3H,s), 5,25 (2H,s), 6,06-6,72 (2H.br), 6,44 (lH,d), 6,99-7,04 (4H,m), 7,12 (lH,t), 7,31-7,41 (4H,m), 8,04 (lH,d)
Exemplo 3
Síntese de 2-amino-6-metil-nicotinato de 4-fenoxibenzila [0030] Ácido 2-amino-6-metil-nicotínico (3,04 g) foi suspenso em
N,N-dimetilformamida (60 mL), e carbonato de potássio (5,53 g) foi adicionado à suspensão, seguido por agitação a 40°C durante 30 minutos. Cloreto de 4-fenoxibenzila (4,37 g) foi adicionado, por gotejamento, à suspensão resultante, seguido por agitação com aquecimento a 80°C durante 2 horas. A solução de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, e a N,Ndimetilformamida (35 mL, 58%) foi removida por destilação sob pressão reduzida. Água gelada (100 mL) foi adicionada ao resíduo, seguida por agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos. Os cristais precipitados foram colhidos por filtração e foram secados para fornecer 6,42 g (rendimento: 96%) do produto alvo (Composto 2 mostrado na Tabela 1). De acordo com a análise de pureza por cromatografia líquida, a pureza do produto alvo assim obtido foi alta, 99,7%. Um seu ponto de fusão foi 122°C a
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124°C.
Ή-RMN (CDCI3) δ ppm: 2,38 (3H,s), 5,25 (2H,s), 6,06-6,72 (2H.br), 6,44 (lH,d), 6,99-7,04 (4H,m), 7,12 (lH,t), 7,31-7,41 (4H,m), 8,04 (lH,d)
Exemplo de Referência 1 [0031] O cloreto de 4-fenoxibenzila usado no Exemplo 3 foi sintetizado pelo seguinte processo.
Síntese de cloreto de 4-fenoxibenzila [0032] Álcool 4-fenoxibenzílico (20,0 g) foi dissolvido em tolueno (100 mL), e cloreto de tionila (13,1 g) foi adicionado à solução durante 30 minutos à temperatura ambiente. Após 2 horas, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi destilado para fornecer 16,7 g (rendimento: 76%) do produto alvo. Um seu ponto de ebulição foi 137°C/3 mmHg (ca. 400 Pa).
Exemplo 4
Síntese de 2-amino-6-metil-nicotinato de 4-(4-metilfenoxi)benzila [0033] Álcool 4-(4-metilfenoxi)benzílico (4,26 g) foi dissolvido em
N,N-dimetilformamida (10 mL), e a solução foi esfriada para 5°C. Cloreto de tionila (1,45 mL) foi adicionado por gotejamento a esta solução, e a mistura foi então agitada durante 30 minutos para preparar a solução (I).
[0034] Ácido 2-amino-6-metil-nicotínico (3,04 g) foi suspenso em
N,N-dimetilformamida (60 mL), e carbonato de potássio (5,53 g) foi adicionado à suspensão, seguido por agitação a 40°C durante 30 minutos. A Solução (I) foi adicionada, por gotejamento, à suspensão resultante, seguida por agitação com aquecimento a 80°C durante 2 horas. A solução de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, e a N,N-dimetilformamida (45 mL, 64%) foi removida por destilação sob pressão reduzida. Água gelada (100 mL) foi adicionada ao resíduo, seguida por agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos. Os cristais precipitados foram colhidos por filtração e foram secados para fornecer 6,42 g (rendimento: 92%) do produto alvo
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13/16 (Composto 4 mostrado na Tabela 1). De acordo com a análise de pureza por cromatografia líquida, a pureza do produto alvo assim obtido foi alta, 99,1%. Um seu ponto de fusão foi 94°C a 96°C.
Ή-RMN (CDC13) δ ppm: 2,33 (3H,s), 2,40 (3H,s), 5,27 (2H,s), 6,08-6,82 (2H,br), 6,44 (lH,d), 6,90-7,00 (5H,m), 7,14 (2H,d), 7,37 (2H,d), 8,02 (lH,d) Exemplo 5
Síntese de 2-amino-6-metil-nicotinato de 4-fenilmetilbenzila [0035] Álcool 4-fenilmetilbenzílico (3,96 g) foi dissolvido em N,Ndimetilformamida (10 mL), e a solução foi esfriada para 5°C. Cloreto de tionila (1,45 mL) foi adicionado por gotejamento a esta solução, e a mistura foi então agitada durante 30 minutos para preparar a solução (I).
[0036] Ácido 2-amino-6-metil-nicotínico (3,04 g) foi suspenso em
N,N-dimetilformamida (60 mL), e carbonato de potássio (5,53 g) foi adicionado à suspensão, seguido por agitação a 40°C durante 30 minutos. A Solução (I) foi adicionada, por gotejamento, à suspensão resultante, seguido por agitação com aquecimento a 80°C durante 2 horas. A solução de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, e a N,N-dimetilformamida (40 mL, 57%) foi removida por destilação sob pressão reduzida. Água gelada (100 mL) foi adicionada ao resíduo, seguida por agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos. Os cristais precipitados foram colhidos por filtração e foram secados para fornecer 6,08 g (rendimento: 91%) do produto alvo (Composto 8 mostrado na Tabela 1). De acordo com a análise de pureza por cromatografia líquida, a pureza do produto alvo assim obtido foi alta, 98,3%. Um seu ponto de fusão foi 106°C a 108°C.
Ή-RMN (CDCh) δ ppm: 2,40 (3H,s), 3,99 (2H,s), 5,25 (2H,s), 6,10-6,74 (2H,br), 6,43 (lH,d), 7,16-7,22 (4H,m), 7,24-7,34 (5H,m), 8,02 (lH,d)
Exemplo 6
Síntese de 2-amino-6-metil-nicotinato de 4-(2-piridiloxi)benzila [0037] Álcool 4-(2-piridiloxi)benzílico (4,02 g) foi dissolvido em
Petição 870160030907, de 23/06/2016, pág. 21/28
14/16
Ν,Ν-dimetilformamida (10 mL), e a solução foi esfriada para 5°C. Cloreto de tionila (1,45 mL) foi adicionado por gotejamento a esta solução, e a mistura foi então agitada durante 30 minutos para preparar a solução (I).
[0038] Ácido 2-amino-6-metil-nicotínico (3,04 g) foi suspenso em
Ν,Ν-dimetilformamida (60 mL), e carbonato de potássio (5,53 g) foi adicionado à suspensão, seguido por agitação a 40°C durante 30 minutos. A Solução (I) foi adicionada, por gotejamento, à suspensão resultante, seguido por agitação com aquecimento a 80°C durante 2 horas. A solução de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, e a Ν,Ν-dimetilformamida (50 mL, 71%) foi removida por destilação sob pressão reduzida. Água gelada (100 mL) foi adicionada ao resíduo, seguida por agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos. Os cristais precipitados foram colhidos por filtração e foram secados para fornecer 6,13 g (rendimento: 91%) do produto alvo (Composto 6 mostrado na Tabela 1). De acordo com a análise de pureza por cromatografia líquida, a pureza do produto alvo assim obtido foi alta, 98,5%. Um seu ponto de fusão foi 120°C a 121°C.
Ή-RMN (CDC13) δ ppm: 2,40 (3H,s), 5,31 (2H,s), 6,10-6,91 (2H,br), 6,46 (lH,d), 6,89 (lH,d), 7,00 (lH,t), 7,16 (2H,d), 7,43 (2H,d), 7,67-7,72 (lH,t), 8,03 (lH,d), 8,20 (lH,d)
Exemplo Comparativo 1
Síntese de 2-amino-6-metil-nicotinato de 4-fenoxibenzila [0039] Ácido 2-amino-6-metil-nicotínico (3,04 g) e cloreto de tionila (15 mL) foram misturados e agitados com aquecimento a 85°C durante 1 hora. O cloreto de ácido alvo foi parcialmente decomposto e fez com que a solução de reação se toma marrom. Uma quantidade em excesso do cloreto de tionila foi removida por destilação da solução de reação. O resíduo foi esfriado para a temperatura ambiente, e tetra-hidrofurano (30 mL), álcool 4fenoxibenzílico (4,00 g), e trietilamina (6,06 g) foram adicionados ao resíduo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e água (80 mL)
Petição 870160030907, de 23/06/2016, pág. 22/28
15/16 foi adicionada à mistura de reação. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração, o filtrado foi submetido à separação em líquidos. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada com sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano : acetato de etila = 2:1) para fornecer 1,23 g (rendimento: 18%) do produto alvo. Um seu ponto de fusão foi 122°C a 124°C.
Exemplo Comparativo 2
Síntese de 2-amino-6-metil-nicotinayo de 4-fenoxibenzila [0040] Ácido 2-amino-6-metil-nicotínico (3,04 g) foi suspenso em cloreto de metileno (100 mL), e a suspensão foi esfriada para 5°C. Cloreto de oxalila (2,58 mL) e Ν,Ν-dimetilformamida (várias gotas) foram adicionados a esta suspensão, seguido por agitação durante 2 horas para preparar a solução (I). Álcool 4-fenoxibenzílico (4,00 g) foi dissolvido em cloreto de metileno (100 mL), e 4-dimetilaminopiridina (3,36 g) foi adicionada à solução. A solução resultante foi esfriada para 5°C, e a Solução (I) foi adicionada por gotejamento à solução resultante, seguida por agitação durante 1 hora. Água (200 mL) foi adicionada à solução de reação, seguida por sujeição à separação em líquidos. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada com sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano : acetato de etila = 2:1) para fornecer 2,47 g (rendimento: 37%) do produto alvo. Um seu ponto de fusão foi 122°C a 124°C.
Exemplo Comparativo 3
Síntese de 2-amino-6-metil-nicotinato de 4-fenoxibenzila [0041] Ácido 2-amino-6-metil-nicotínico (3,04 g) foi suspenso em
1,2-dicloroetano (50 mL). Álcool 4-fenoxibenzílico (4,00 g), l-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (4,60 g), e 4-dimetilaminopiridina (2,92 g) foram adicionados à suspensão, seguido por agitação a 70°C durante 12 horas.
Petição 870160030907, de 23/06/2016, pág. 23/28
16/16
A solução de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e submetida à separação em líquidos usando 1,2-dicloroetano (100 mL) e água (150 mL). A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, secada com sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (gradiente de hexano/acetato de etila) para fornecer 3,87 g (rendimento: 58%) do produto alvo. Um seu ponto de fusão foi 121°C a 123°C.
[0042] Compostos da presente invenção que foram produzidos de acordo com métodos similares ao método do Exemplo 1 são mostrados abaixo.
[Tabela 1]
O jTX^Q /Cf2 [IV]
Composto N°. R1 R2 A Y P.f. (°C) Rendimento (%) Pureza (%)
1 H H CH O 116-118 94 99,1
2 ch3 H CH O 122-124 96 99,6
3 ch3 F CH O 104-106 93 98,9
4 ch3 ch3 CH O 94-96 92 99,1
5 ch3 och3 CH O 107-109 94 99,2
6 ch3 H N O 120-121 91 98,5
7 ch3 H CH och2 140-142 96 99,4
8 ch3 H CH ch2 106-108 91 98,3
[0043] Conforme descrito acima, o método de produção da presente invenção é um método industrialmente valioso para produzir um fungicida agrícola, isto é, derivado de éster benzílico de ácido 2-aminonicotínico.

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método para produzir um derivado de éster benzílico de ácido 2-aminonicotínico representado pela Fórmula [I]:
    derivado de ácido 2-aminomcotímco
    ^.COOH em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C4; R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C4, ou um grupo alcoxila C1-C4; A representa um átomo de nitrogênio ou um grupo metino (CH); e Y representa um átomo de oxigênio, um grupo metileno (CH2), ou um grupo oximetileno (OCH2), o dito método, caracterizado pelo fato de compreender:
    (a) reagir um representado pela Fórmula [II]:
    R1 em que R1 é igual ao definido na Fórmula [I], com um hidreto de metal alcalino ou um carbonato de metal alcalino para preparar um composto representado pela Fórmula [III]:
    COOM nh2 [III] em que R1 é igual ao definido na Fórmula [I], e M representa um metal alcalino; e (b) reagir o composto representado pela Fórmula [III] preparado na etapa (a) com um derivado de haleto de benzila representado pela Fórmula [IV]:
    Petição 870160030907, de 23/06/2016, pág. 25/28
  2. 2/3 em que R2, A, e Y são iguais àqueles definidos na Fórmula [I], e X representa um átomo de halogênio, em um solvente polar para produzir o derivado de éster benzílico de ácido 2-aminonicotínico representado pela Fórmula [I].
    2. Método para produzir um derivado de éster benzílico de ácido 2-aminonicotínico representado pela Fórmula [I]:
    derivado de ácido 2-aminomcotímco em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C4; R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C4, ou um grupo alcoxila C1-C4; A representa um átomo de nitrogênio ou um grupo metino (CH); Y representa um átomo de oxigênio, um grupo metileno (CH2), ou um grupo oximetileno (OCH2), o dito método, caracterizado pelo fato de compreender:
    (a) reagir um representado pela Fórmula [II]:
    R1 em que R1 é igual ao definido na Fórmula [I], com um hidreto de metal alcalino ou um carbonato de metal
    ^.COOH alcalino para preparar um composto representado pela Fórmula [III]:
    Petição 870160030907, de 23/06/2016, pág. 26/28
  3. 3/3 [ΠΙ] em que R1 é igual ao definido na Fórmula [I], e M representa um metal alcalino;
    (b) reagir um derivado de álcool benzílico representado pela
    Fórmula [V]:
    em que R2, A, e Y são iguais àqueles definidos na Fórmula [I], com um agente halogenante para preparar um derivado de haleto de benzila representado pela Fórmula [IV]:
    em que R2, A, e Y são iguais àqueles definidos na Fórmula [I], e X representa um átomo de halogênio; e (c) reagir o derivado de haleto de benzila representado pela Fórmula [IV] preparado na etapa (b), sem ser isolado, com o composto representado pela Fórmula [III] preparado na etapa (a) em um solvente polar para produzir o derivado de éster benzílico de ácido 2-aminonicotínico representado pela Fórmula [I].
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