BR112018013541B1 - Método para produzir um derivado do éster benzílico do ácido 2-aminonicotínico - Google Patents
Método para produzir um derivado do éster benzílico do ácido 2-aminonicotínico Download PDFInfo
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Abstract
método para produzir um derivado do éster benzílico do ácido 2-aminonicotínico. é provido um método para produzir um derivado do éster benzílico do ácido 2-aminonicotínico. esse método compreende uma etapa em que um derivado do ácido 2-aminonicotínico representado pela fórmula [i] (em que r1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila c1 a c4 e m representa um metal alcalino) reage com um derivado de benzila representado pela fórmula [ii] (em que r2 representa, por exemplo, um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; a representa, por exemplo, um átomo de nitrogênio; x representa um átomo de halogênio; e y representa, por exemplo, um átomo de oxigênio) em um solvente de hidrocarboneto aromático na presença de um catalisador de transferência de fases ou uma amina terciária.
Description
[001] A presente invenção se refere a um método para produzir um derivado do éster benzílico do ácido 2-aminonicotínico. Especificamente, a presente invenção se refere a um método de produção industrial para produzir um derivado do éster benzílico do ácido 2-aminonicotínico que é um composto útil como um componente efetivo de um fungicida agrícola em um alto rendimento a uma alta pureza com uma alta eficiência em volume e pouco efeito no ambiente.
[002] Como métodos gerais para produzir um derivado de éster, é conhecido um método compreendendo cloração de um derivado de ácido carboxílico usando um agente de halogenação e reagindo o produto resultante com um derivado de álcool em um solvente orgânico na presença de uma base, um método compreendendo reagir um derivado de ácido carboxílico com um derivado de álcool em um solvente orgânico usando um agente de condensação, e métodos similares.
[003] Como um método para produzir um derivado de éster do ácido 2-aminonicotínico, Literatura Patente 1 descreve um método para produzir um derivado de éster do ácido 2-aminonicotínico representado pela seguinte fórmula de reação:
em que M é um metal alcalino e X é um átomo de halogênio.
[004] Embora o método mencionado anteriormente da Literatura Patente 1 possa produzir um derivado de éster do ácido 2-aminonicotínico em um alto rendimento a uma alta pureza, a viscosidade da solução de reação tende a ser alta e é difícil alcançar uma eficiência em volume de 10% ou mais na produção. Além do mais, uma vez que um solvente polar solúvel em água é usado, é impossível eliminar preocupações com relação à carga ambiental na reciclagem de solvente e tratamento de líquido residual depois da reação. Lista de Citação Literatura Patente
[005] Literatura patente 1: WO2015/097850
[006] Literatura patente 1 estabelece que, em uma técnica convencional, um método geral para produzir um derivado de éster não é preferível para a produção de um derivado de éster do ácido 2- aminonicotínico. Especificamente, quando um derivado de éster do ácido 2- aminonicotínico é clorado, a solução de reação fica marrom. Neste caso, a reação pretendida é impedida e a quantidade de subprodutos aumenta. Além do mais, a reação não é finalizada mesmo usando um agente de condensação. Além disso, o método descrito na Literatura Patente 1 não é necessariamente um método de produção ideal devido à baixa eficiência em volume e efeito no ambiente. Desta maneira, há uma demanda para o desenvolvimento de um método de produção industrial para produzir uma substância alvo em um alto rendimento a uma alta pureza e para alcançar uma alta eficiência em volume com pouco efeito no ambiente.
[007] Os presentes inventores seriamente estudaram para resolver os problemas descritos anteriormente e, como um resultado, descobriram um método compreendendo reagir um derivado do ácido 2-aminonicotínico com um derivado de benzila a uma alta concentração usando um solvente de hidrocarboneto aromático na presença de um catalisador de transferência de fases ou uma quantidade de catalisador de uma amina terciária, e chegaram à presente invenção.
[008] Especificamente, a presente invenção provê um método para produzir um derivado do éster benzílico do ácido 2-aminonicotínico, compreendendo: reagir um derivado do ácido 2-aminonicotínico representado pela seguinte fórmula [I]:
em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1 a C4 e M representa um átomo de hidrogênio ou um metal alcalino, com um derivado de benzila representado pela seguinte fórmula [II]:
em que R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1 a C4 ou um grupo alcóxi C1 a C4; A representa um átomo de nitrogênio ou um grupo metino (CH); X representa um grupo hidroxila ou um átomo de halogênio; e Y representa um átomo de oxigênio, um grupo metileno (CH2) ou um grupo metilenóxi (OCH2), a) usando uma base quando M é um átomo de hidrogênio na fórmula [I], e b) usando um agente de halogenação quando X é um grupo hidroxila na fórmula [II], e
[009] então reagindo o derivado do ácido 2-aminonicotínico com o derivado de benzila em um solvente de hidrocarboneto aromático na presença de um catalisador de transferência de fases ou uma amina terciária, de maneira a produzir um derivado do éster benzílico do ácido 2-aminonicotínico representado pela seguinte fórmula [III]:
em que R1, R2, A e Y são como definidos nas fórmulas [I] e [II].
[0010] De acordo com o presente método de produção, espera-se que um derivado do éster benzílico do ácido 2-aminonicotínico seja preparado em um alto rendimento, ao mesmo tempo em que uma maior eficiência em volume e uma menor carga ambiental que aqueles em uma técnica convencional são alcançadas. Especificamente, o uso de um solvente de hidrocarboneto aromático como um solvente fraco por suprimir um aumento na viscosidade mesmo para uma pasta fluida de alta concentração e mantém a capacidade de agitação, comparado ao caso de se usar o solvente polar. Isto melhora a produtividade quando o mesmo aparelho de produção é usado. Além do mais, uma vez que um solvente de hidrocarboneto aromático pode ser facilmente reutilizado, a presente invenção é efetiva na redução da carga ambiental.
[0011] A presente invenção é descrita a seguir em detalhes.
[0012] Nas fórmulas [I], [II], e [III] descritas anteriormente, o grupo alquila C1 a C4 representado por R1 e R2 inclui um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila e similares; o átomo de halogênio representado por R2 e X inclui um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo; o grupo alcóxi C1 a C4 representado por R2 inclui um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n- propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo n-butóxi, um grupo isobutóxi, um grupo sec-butóxi e um grupo terc-butóxi; e o metal alcalino representado por M inclui sódio e potássio.
[0013] O método de produção da presente invenção pode compreender as etapas de: quando M na fórmula [I] mencionada anteriormente é hidrogênio, a adição de uma base, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, um carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou similares em uma quantidade de, por exemplo, 1 a 10 vezes em mol, preferivelmente 1 a 5 vezes em mol, com relação à fórmula [I] mencionada anteriormente, em um solvente de hidrocarboneto aromático, tal como benzeno, tolueno ou xileno, seguido por agitação, por exemplo, por 1 minuto a 1 hora a 0 a 100°C, preferivelmente por 5 a 30 minutos a 20 a 60°C; e quando X na fórmula mencionada anteriormente [II] é um grupo hidroxila, a adição de um agente de halogenação, tal como cloreto de tionila, brometo de tionila ou oxicloreto de fósforo em uma quantidade de, por exemplo, 1,0 a 3,0 vezes em mol, preferivelmente 1,0 a 1,5 vezes em mol, com relação ao composto da fórmula [II] mencionada anteriormente, em um solvente de hidrocarboneto aromático, tal como benzeno, tolueno ou xileno, seguido por agitação, por exemplo, por 5 minutos a 1 hora a -5 a 30°C, preferivelmente por 10 a 40 minutos a 0 a 25°C. Depois que o processamento mencionado anteriormente é realizado conforme necessário, os compostos das fórmulas [I] e [II] mencionadas anteriormente são misturados em um solvente de hidrocarboneto aromático, tal como benzeno, tolueno ou xileno, e então um catalisador de transferência de fases, tal como cloreto de tetrabutilamônio, brometo de tetrabutilamônio, iodeto de tetrabutilamônio, brometo de benziltrietilamônio, éter 15-coroa-5 ou éter 18-coroa-6 ou uma amina terciária, tal como trimetilamina, trietilamina, dimetilisopropilamina, tetrametiletilenodiamina ou 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano é adicionado em uma quantidade de, por exemplo, 0,001 a 0,1 vezes em mol, preferivelmente 0,005 a 0,05 vezes em mol, com relação ao composto da fórmula [I] mencionada anteriormente, seguido por agitação por 5 minutos a 10 horas a 0 a 130°C, preferivelmente por 2 a 6 horas a 70 a 120°C. Depois da reação, a solução de reação é destilada em pressão reduzida para evaporar, por exemplo, 10 a 100% de solvente orgânico. Água gelada é vertida na solução de reação, seguido por agitação, por exemplo, por 5 a 30 minutos, preferivelmente por 10 a 20 minutos e um cristal precipitado é coletado por filtração e seco. Assim, o composto da fórmula [III] mencionada anteriormente, como um composto alvo, pode ser muito facilmente obtido em um alto rendimento a uma alta pureza. Além do mais, é suficiente somente usar um solvente de hidrocarboneto aromático em uma quantidade, por exemplo, 3 a 5 vezes a quantidade máxima do valor teórico do composto alvo obtenível, e uma eficiência em volume é até cerca de 20 a 35%. Além disso, o solvente de hidrocarboneto aromático pode ser facilmente separado da água destilando a solução de reação ou filtrado em pressão reduzida e ser reutilizado, desta forma, para reduzir carga ambiental.
[0014] No método de produção da presente invenção, o solvente de hidrocarboneto aromático usado na reação entre o hidróxido de metal alcalino e o composto da fórmula [I] mencionada anteriormente em que M na fórmula [I] é um átomo de hidrogênio e o solvente de hidrocarboneto aromático usado na reação entre o agente de halogenação e o composto da fórmula [II] mencionada anteriormente pode ser o mesmo ou diferente, mas são preferivelmente os mesmos.
[0015] O derivado de ácido nicotínico representado pela fórmula [I] mencionada anteriormente, que é usado no método de produção da presente invenção, pode ser facilmente sintetizado a partir de um composto publicamente conhecido de acordo com, por exemplo, um método descrito em JP-A-2010-083861.
[0016] O derivado de álcool representado pela fórmula [II] mencionada anteriormente, onde X é um grupo hidroxila, que é usado no método de produção da presente invenção, pode ser facilmente sintetizado a partir de um composto conhecido publicamente de acordo com, por exemplo, um método descrito em Journal of Medicinal Chemistry, vol. 43, p. 1826 (2000).
[0017] O composto da fórmula [III] mencionada anteriormente, que é produzido no método de produção da presente invenção, é útil como um fungicida agrícola.
[0018] A presente invenção será descrita a seguir em mais detalhes por referência aos Exemplos, mas o escopo da presente invenção não é de todo limitado aos seguintes Exemplos.
[0019] Primeiro, 2-amino-6-metilnicotinato de potássio (0,95 g) foi suspenso em tolueno (5 mL), e (1-clorometil)-4-fenoxibenzeno (1,10 g) e éter 18-coroa-6 (40 mg) foram adicionados a eles, seguido por agitação mediante aquecimento por 6 horas a 105°C. A solução de reação foi resfriada a temperatura ambiente e cerca de 80% de tolueno foi evaporado em pressão reduzida. Água gelada foi adicionada ao resíduo, seguido por agitação por 20 minutos a temperatura ambiente. O cristal precipitado foi coletado por filtração e seco e 1,52 g (rendimento de 91,6%, eficiência em volume de 33,4%) da substância alvo (composto 2 descrito na Tabela 1) foi obtido. RMN 1H (CDCl3) δppm: 2,38 (3H,s), 5,25 (2H,s), 6,06-6,72 (2H,br), 6,44 (1H,d), 6,99-7,04 (4H,m), 7,12 (1H,t), 7,31-7,41 (4H,m), 8,04 (1H,d)
[0020] Primeiro, potássio 2-amino-6-metilnicotinato (0,95 g) foi suspenso em m-xileno (5 mL), e (1-clorometil)-4-fenoxibenzeno (1,10 g) e tetrametiletilenodiamina (19 mg) foram adicionados a eles, seguido por agitação mediante aquecimento por 6 horas a 110°C. A solução de reação foi resfriada a temperatura ambiente e cerca de 80% de m-xileno foi evaporado em pressão reduzida. Água gelada foi adicionada ao resíduo, seguido por agitação por 20 minutos a temperatura ambiente. O cristal precipitado foi coletado por filtração e seco e 1,41 g (rendimento de 84.4%, eficiência em volume de 33,4%) da substância alvo (composto 2 descrito na Tabela 1) foi obtido.
[0021] Primeiro, potássio 2-amino-6-metilnicotinato (0,95 g) foi suspenso em m-xileno (5 mL), e (1-clorometil)-4-fenoxibenzeno (1,10 g) e brometo de tetrabutilamônio (49 mg) foram adicionados a eles, seguido por agitação mediante aquecimento por 6 horas a 110°C. A solução de reação foi resfriada a temperatura ambiente e cerca de 90% de m-xileno foi evaporado em pressão reduzida. Água gelada foi adicionada ao resíduo, seguido por agitação por 20 minutos a temperatura ambiente. O cristal precipitado foi coletado por filtração e seco e 1,55 g (rendimento de 92,8%, eficiência em volume de 33,4%) da substância alvo (composto 2 descrito na Tabela 1) foi obtido.
[0022] Primeiro, ácido 2-amino-6-metilnicotínico (2.28 g) foi suspenso em m-xileno (15 mL), e hidróxido de sódio (1,20 g) foi adicionado a eles, seguido por agitação por 30 minutos a 40°C para obter a Solução 1. Por outro lado, (4-fenoxifenil)metanol (3,00 g) foi dissolvido em m-xileno (5 mL), cloreto de tionila (1,1 mL) foi adicionado em gotas em temperatura resfriada em gelo, seguido por agitação por 30 minutos retornando ao mesmo tempo a temperatura ambiente. Então, Solução 1 foi adicionada a esta solução de reação, brometo de tetrabutilamônio (145 mg) foi adicionado a ela, seguido por agitação mediante aquecimento por 6 horas a 110°C. A solução de reação foi resfriada a temperatura ambiente e cerca de 90% de m-xileno foi evaporado em pressão reduzida. Água gelada foi adicionada ao resíduo, seguido por agitação por 30 minutos a temperatura ambiente. O cristal precipitado foi coletado por filtração e seco e 4,17 g (rendimento de 83,2%, eficiência em volume de 20%) da substância alvo (composto 2 descrito na Tabela 1) foram obtidos.
[0023] Primeiro, ácido 2-amino-6-metilnicotínico (3,04 g) foi suspenso em m-xileno (20 mL), carbonato de potássio (4,15 g) foi adicionado a eles, seguido por agitação por 30 minutos a 40°C para obter Solução 1. Por outro lado, (4-fenoxifenil)metanol (4,00 g) foi dissolvido em m-xileno (7 mL), cloreto de tionila (1,46 mL) foi adicionado em gotas em temperatura resfriada em gelo, seguido por agitação por 30 minutos, retornando ao mesmo tempo a temperatura ambiente. Então, cloreto de hidrogênio, dióxido de enxofre e cloreto de tionila no sistema foram evaporados. Solução 1 foi adicionada, brometo de tetrabutilamônio (194 mg) foi adicionado, seguido por agitação mediante aquecimento por 4 horas a 110°C. A solução de reação foi resfriada a temperatura ambiente e cerca de 95% de m-xileno foi evaporado em pressão reduzida. Água gelada foi adicionada ao resíduo, seguido por agitação por 30 minutos a temperatura ambiente. O cristal precipitado foi coletado por filtração e seco e 6,39 g (rendimento de 95.7%, eficiência em volume de 25%) da substância alvo (composto 2 descrito na Tabela 1) foram obtidos.
[0024] A tabela 1 a seguir provê os dados de não somente o Composto 2 da presente invenção, mas também dos Compostos 1 e 3 a 8 da presente invenção que foram produzidos no mesmo método que o Exemplo 1. Tabela 1
[0025] Conforme descrito anteriormente, o presente método de produção é um método de um alto valor industrial, que produz um derivado do éster benzílico do ácido 2-aminonicotínico como um fungicida agrícola.
Claims (3)
1. Método para produzir um derivado do éster benzílico do ácido 2-aminonicotínico, caracterizadopelo fato de que compreende: reagir um derivado do ácido 2-aminonicotínico representado pela seguinte fórmula [I]:
em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1 a C4 e M representa um átomo de hidrogênio ou um metal alcalino, e um derivado de benzila representado pela seguinte fórmula [II]:
em que R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1 a C4 ou um grupo alcóxi C1 a C4, A representa um átomo de nitrogênio ou um grupo metino (CH), X representa um grupo hidroxila ou um átomo de halogênio, e Y representa um átomo de oxigênio, um grupo metileno (CH2) ou um grupo metilenóxi (OCH2), a) usando uma base quando M é um átomo de hidrogênio na fórmula [I], e b) usando um agente de halogenação quando X é um grupo hidroxila na fórmula [II], e então reagindo o derivado do ácido 2-aminonicotínico com o derivado de benzila em um solvente de hidrocarboneto aromático na presença de um catalisador de transferência de fases ou uma amina terciária para produzir um derivado do éster benzílico do ácido 2-aminonicotínico representado pela seguinte fórmula [III]:
em que R1, R2, A e Y são como definidos nas fórmulas [I] e [II].
2. Método para produzir um derivado do éster benzílico do ácido 2-aminonicotínico, caracterizadopelo fato de que compreende: reagir um derivado do sal inorgânico do ácido 2- aminonicotínico representado pela seguinte fórmula [IV]:
em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1 a C4 e M1 representa um metal alcalino, com um derivado de haleto de benzila representado pela seguinte fórmula [V]:
em que R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1 a C4 ou um grupo alcóxi C1 a C4, A representa um átomo de nitrogênio ou um grupo metino (CH), X1 representa um átomo de halogênio, e Y representa um átomo de oxigênio, um grupo metileno (CH2) ou um grupo metilenóxi (OCH2), em um solvente de hidrocarboneto aromático na presença de um catalisador de transferência de fases ou uma amina terciária para produzir um derivado do éster benzílico do ácido 2- aminonicotínico representado pela seguinte fórmula [III]:
em que R1, R2, A e Y são como definidos nas fórmulas [IV] e [V].
3. Método para produzir um derivado do éster benzílico do ácido 2-aminonicotínico, caracterizadopelo fato de que compreende: reagir um derivado do ácido 2-aminonicotínico representado pela seguinte fórmula [VI]:
em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1 a C4, com um composto obtido reagindo, com um agente de halogenação, um derivado de benzila de álcool representado pela seguinte fórmula [VII]:
em que R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1 a C4 ou um grupo alcóxi C1 a C4, A representa um átomo de nitrogênio ou um grupo metino (CH), e Y representa um átomo de oxigênio, um grupo metileno (CH2) ou um grupo metilenóxi (OCH2), isto é, um derivado de haleto de benzila representado pela seguinte fórmula [II]:
em que R2, A e Y são como definidos na fórmula [VII] e X1 representa um átomo de halogênio, em um solvente de hidrocarboneto aromático na presença de um base e um catalisador de transferência de fases ou uma amina terciária para produzir um derivado do éster benzílico do ácido 2-aminonicotínico representado pela seguinte fórmula [III]:
em que R1, R2, A e Y são como definidos nas fórmulas [VI] e [VII].
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 08/11/2016, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |