TWI441817B - Preparation of dibenzoquinone compounds - Google Patents
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Description
本發明係關於一種製造可用作醫藥品之(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸或其酸加成鹽之方法。
(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸係以式[II]：
所表示之化合物，係應用於花粉症、過敏性鼻炎、蕁麻疹等過敏性疾病之有用的醫藥化合物(參照US-5116863)。
WO2008/099900中揭示，藉由在酸之存在下、於溶劑中加熱11-羥基-11-(3-二甲胺基丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸酯，可效率佳地製造(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸。
但是，上述方法有時會在反應中引起反應容器之器壁上的結晶附著、即結垢，結果導致反應之進行變慢而引起雜質之生成等各種問題。
本發明提供一種製造可用作醫藥品之(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸或其酸加成鹽的工業上有利之方法。
WO2008/099900中，被用作原料之11-羥基-11-(3-二甲胺
基丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸酯藉由體系內之酸而成為酸加成鹽，但由於脫水、即藉由11位之亞丙基化所產生之水之存在，而於體系內成為油狀。該油狀物附著於反應容器之器壁，於附著之狀態下進行其後之反應、即由酯向羧酸之轉變及異構化，引起結垢。本發明中，於酸與總碳數C3
~C8
之羧酸酐、C2
~C6
羧酸鹵化物、硫酸(Sulfur acid)鹵化物或磷鹵化物之存在下進行11-羥基-11-(3-二甲胺基丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸酯之加熱，藉此不會出現結垢而可效率佳地製造(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸或其酸加成鹽。
即，本發明提供一種(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸或其酸加成鹽之製造方法，其中上述(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸係以式[II]：
所表示(化合物[II])，且上述方法係於選自總碳數C3
~C8
之羧酸酐、C2
~C6
羧酸鹵化物、硫酸鹵化物及磷鹵化物中之至少一種以及酸之存在下，於溶劑中加熱以式[I]：
[此處，式中，R1
、R2
及R3
獨立表示碳數1~4之烷基]
所表示之11-羥基-11-(3-二甲胺基丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸酯(化合物[I])或其酸加成鹽。
式[I]中，作為R1
、R2
及R3
所表示之「碳數1~4之烷基」，可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基等，通常使用R1
、R2
及R3
為甲基之化合物[I]。
作為化合物[I]之酸加成鹽之例，可列舉鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽。又，作為化合物[II]之酸加成鹽之例，可列舉鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽。
作為用於本發明之製造方法的酸之例，可列舉氯化氫、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸，較好的是氯化氫。氯化氫亦可以有機溶劑溶液之形態使用，較好的是以氣體狀之形態使用。通常較好的是將氣體狀之氯化氫吹入反應體系內。
就反應速度、以及抑制E體及雜質之生成之觀點而言，酸之使用量相對於化合物[I]1莫耳通常為2~5莫耳之比例，較好的是2.5~3.5莫耳之比例。
作為總碳數C3
~C8
之羧酸酐之例，可列舉乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、甲酸乙酸混合酸酐、乙酸丙酸混合酸酐、丁二酸酐、順丁烯二酸酐，較好的是乙酸酐。就防止結垢及經濟性之觀點而言，羧酸酐之使用量相對於化合物[I]1莫耳通常為1莫耳~2莫耳之比例，較好的是1~1.5莫耳之比例。
作為C2
~C8
羧酸鹵化物之例，可列舉：乙醯氯、丙醯氯、草醯二氯、苯甲醯氯等羧醯氯，乙醯溴、丙醯溴、草醯二溴、苯甲醯溴等羧醯溴，較好的是羧醯氯，特別好的是乙醯氯。就防止結垢及經濟性之觀點而言，羧酸鹵化物之使用量相對於化合物[I]1莫耳通常為1莫耳~2莫耳之比例，較好的是1~1.5莫耳之比例。
本發明中，所謂硫酸鹵化物係指包含硫原子之醯鹵、特別係指醯氯，作為具體例，可列舉：甲磺醯氯、甲苯磺醯氯等磺醯氯，亞硫醯氯等醯氯化物。所謂磷鹵化物係指磷之醯鹵化物及鹵化物，作為具體例，可列舉磷醯氯、三氯化磷。就防止結垢及經濟性之觀點而言，硫酸鹵化物或磷鹵化物之使用量相對於化合物[I]1莫耳通常為0.5莫耳~2莫耳之比例，較好的是1~1.5莫耳之比例。
本發明之製造法之一例示於以下流程中。
此處，式中，A表示酸，R1
、R2
及R3
係與上述同義。
首先，該例中，化合物[I]藉由酸而成為對應之酸加成鹽。藉由脫水反應、即對11位導入亞丙基而產生水，上述酸加成鹽藉由該水而在體系內成為油狀，附著於反應容器之器壁上。若在該附著之狀態下進行其後之反應、即由酯向羧酸之轉變及異構化，則容易引起結垢。本發明中，除了酸以外，使總碳數C3
~C8
之羧酸酐、C2
~C6
羧酸鹵化物、
硫酸鹵化物或磷鹵化物亦存在於反應體系中。該等化合物去除體系內所產生之水，並且該羧酸酐、羧酸鹵化物、硫酸鹵化物或磷鹵化物轉變為對應之酸，該對應之酸使附著於反應容器之器壁上之油狀酸加成鹽良好地分散。在上述良好之分散狀態下進行酯之向羧酸之轉變、繼而進行異構化。
用於本發明中之溶劑通常為有機溶劑。作為有機溶劑之例，可列舉：甲基乙基酮、甲基異丁基酮、環己酮、環戊酮等酮溶劑，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯等芳香族溶劑。較好的是甲苯及氯苯，特別好的是甲苯。
就防止結垢及經濟性之觀點而言，溶劑之使用量相對於化合物[I]1kg通常為10L~20L之比例，較好的是13L~16L之比例。
成為原料之化合物[I]可按照WO2008/099900之記載，藉由以式[III]所表示之11-側氧基-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸酯與以式[IV]所表示之格林納試劑的反應進行製造。
化合物[I]與溶劑之混合時，較好的是與預先經加熱之溶劑混合。即，較好之態樣為將固體之化合物[I]添加至經加熱之溶劑中、或將化合物[I]之溶液添加至經加熱之溶劑中。
就防止結垢之觀點而言，更好的是後者。所添加之化合物[I]之溶液中使用之溶劑通常係與反應中所使用之溶劑相同，其量相對於化合物[I]1kg為3~4L之比例。再者，上述溶劑之使用量標準亦包括添加化合物[I]時所使用之溶劑量。費時進行化合物[I]之溶液的添加對於抑制反應容器上之結垢較為有效，但若考慮到效率，則添加化合物[I]之溶液之時間相對於化合物[I]每1kg通常為30分鐘~8小時，較好的是4小時~8小時。
總碳數C3
~C8
之羧酸酐、C2
~C6
羧酸鹵化物、硫酸鹵化物及磷鹵化物以及酸可預先溶解於經加熱之溶劑中。又，亦可預先溶解於化合物[I]之溶液中。
本發明之製造方法亦可在化合物[II]之晶種之存在下進行。藉此反應容易進行，即便提高化合物[I]之添加速度亦可抑制反應容器上之結垢。該晶種之量相對於化合物[I]100重量份較好的是0.1~2重量份之比例，更好的是0.5~1.5重量份之比例。晶種較好的是在添加化合物[I]之前預先添加至反應體系內。
就反應速度及抑制雜質生成之觀點而言，反應溫度通常為50℃~150℃，較好的是70~120℃，更好的是90℃~110℃。
反應時間取決於反應溫度、原料之量等條件，通常為1小時~12小時，較好的是1小時~6小時。反應較好的是在攪拌下實施。
如此，由化合物[I]脫水，並進行酯之向羧酸之轉變及向Z體之異構化。於反應已大致完成之反應體系內，一般存在少量之E體與作為結晶而析出之Z體的化合物[II]，但冷卻、較好的是逐漸冷卻至室溫後，過濾反應混合物，將結晶過濾分離後，視需要以丙酮等適當之溶劑清洗，藉此可作為與使用化合物[II]之酸對應之酸加成鹽而取得。
又，所獲得之化合物[II]之酸加成鹽可藉由鹼處理等常用方法而衍生成游離之化合物[II]。
藉由本發明之方法所獲得之化合物[II]通常係Z體/E體比(由HPLC(High Performance Liquid Chromatography，高效液相層析法)測定所得之面積比)為98/2以上、大多情況下為99/1以上之結晶。
如此，根據本發明之方法，可於良好之分散狀態下進行反應，故無需使用繁雜之操作方法、特殊設備便可防止結垢，因此可省去剝落所附著之結晶的作業等製造時之勞力。因此，本發明之方法係有效率地製造化合物[II]之製造方法，特別係工業上有利之方法。
其次示出本發明之實施例，但本發明並不限定於下述實施例。
實施例1 (Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸‧鹽酸鹽之製造
於1L之玻璃製高壓釜中投入甲苯330mL、氯化氫7.88g(0.22莫耳)及乙酸酐7.36g(72毫莫耳)，於90~91℃下攪拌。用8.1小時向其中滴加將11-羥基-11-(3-二甲胺基丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸第三丁酯29.65g(72毫莫耳)溶解於甲苯110mL中之溶液。於相同之溫度下攪拌1小時，繼而用3小時10分鐘冷卻至28.7℃。反應體系內之E體：Z體(由HPLC測定所得之面積比)為4.97：95.03。過濾所生成之結晶，利用丙酮148mL清洗。於20℃下減壓乾燥，獲得(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸‧鹽酸鹽23.90g。表觀產率為88.73%，利用HPLC所測定之Z體與E體之面積百分率為：Z體為99.24%、E體為0.76%。
1
H-NMR(400MHz,DMSO-d6
)δ2.73(s,6H),2.77(td,J=7.6,7.2Hz,2H),3.25(t,J=7.6Hz,2H),3.55(s,2H),5.21(brs,1H),5.65(t,J=7.2Hz,1H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),7.07(d,J=2.0Hz,1H),7.10(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.28-7.40(m,4H),10.28(brs,1H),12.31(brs,1H)。
管柱：CAPCELL PACK C18 MGIII(4.6mm i.d.×15cm，5μm)
移動相A：0.1%三氟乙酸水
移動相B：甲醇/乙腈=1/1
A/B=8/2→1/9(30分鐘)
流速：1.0mL/分鐘
管柱溫度：30℃
檢測波長：UV(Ultraviolet，紫外線)254nm
於1L之玻璃製高壓釜中投入甲苯381mL、氯化氫9.22g(0.25莫耳)、乙酸酐7.36g(92.8毫莫耳)及(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸‧鹽酸鹽之晶種0.35g，於90~91℃下攪拌。用8小時向其中滴加將11-羥基-11-(3-二甲胺基丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯2-乙酸第三丁酯34.69g(84.3毫莫耳)溶解於甲苯130mL中之溶液。於相同之溫度下攪拌1小時，繼而冷卻至室溫。反應容器中之結垢為微量。反應體系內之E體：Z體(由HPLC測定所得之面積比)為5.5：94.5。過濾所生成之結晶，利用丙酮173mL清洗。於20℃下減壓乾燥，獲得(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸‧鹽酸鹽28.39g。表觀產率為90.08%，利用HPLC所測定之Z體與E體之面積百分率為：Z體為99.19%、E體為0.81%。
於1L之玻璃製高壓釜中投入甲苯330mL、氯化氫7.98g(0.22莫耳)及乙酸酐8.19g(80毫莫耳)，於90~91℃下攪拌。用4小時向其中滴加將11-羥基-11-(3-二甲胺基丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸第三丁酯30.02g(72.95毫莫耳)溶解於甲苯113mL中之溶液。於相同之溫度下攪拌6小時，繼而冷卻至室溫。雖觀察到反應容器中之結垢，但反應結束時消失。反應體系內之E體：Z體(由HPLC測定所得之面積比)為1.6：98.4。過濾所生成之結晶，利用丙酮150mL清洗。於20℃下減壓乾燥，獲得(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸‧鹽酸鹽25.23g。表觀產率為92.51%，利用HPLC所測定之Z體與E體之面積百分率為：Z體為99.38%，E體為0.62%。
於1L之玻璃製高壓釜中投入甲苯330mL、氯化氫7.79g(0.21莫耳)、乙酸酐8.19g(73毫莫耳)及(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸‧鹽酸鹽之晶種0.29g，於90~91℃下攪拌。用4小時向其中滴加將11-羥基-11-(3-二甲胺基丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸第三丁酯29.31g(71.22毫莫耳)溶解於甲苯102mL中之溶液。於相同之溫度下攪拌3小時，繼而冷卻至室溫。反應容器中之結垢為微量。反應體系內之E體：Z體(由HPLC測定所得之面積比)為4.99：95.01。過濾所生成之結晶，利用丙酮147mL清洗。於20℃下減壓乾燥，獲得(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸‧鹽酸鹽23.67g。表觀產率為88.89%，利用HPLC所測定之Z體與E體之面積百分率為：Z體為99.16%、E體為0.84%。
於1L之玻璃製高壓釜中投入甲苯330mL、氯化氫7.79g(0.21莫耳)、乙酸酐8.0g(78.4毫莫耳)及(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸‧鹽酸鹽之晶種0.29g，於100℃下攪拌。用4小時向該溶液中滴加將11-羥基-11-(3-二甲胺基丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸第三丁酯29.31g(71.22毫莫耳)溶解於甲苯110mL中之溶液。於相同之溫度下攪拌2小時，繼而冷卻至室溫。反應容器中之結垢為微量。反應體系內之E體：Z體(由HPLC測定所得之面積比)為2.57：97.43。過濾所生成之結晶，利用丙酮146mL清洗。於20℃下減壓乾燥，獲得(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸‧鹽酸鹽24.21g。表觀產率為90.92%，利用HPLC所測定之Z體與E體之面積百分率為：Z體為99.4%、E體為0.6%。
於1L之玻璃製高壓釜中投入甲苯331mL、氯化氫8.75g(0.24莫耳)、乙酸酐8.98g(88毫莫耳)及(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸‧鹽酸鹽之晶種0.33g，於110℃下攪拌。用4小時向該溶液中滴加將11-羥基-11-(3-二甲胺基丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸第三丁酯32.92g(79.99毫莫耳)溶解於甲苯123mL中之溶液。於相同之溫度下攪拌2小時，繼而冷卻至室溫。幾乎未觀察到反應容器中之結垢。反應體系內之E體：Z體(由HPLC測定所得之面積比)為1.33：98.67。過濾所生成之結晶，利用丙酮165mL清洗。於20℃下減壓乾燥，獲得(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸‧鹽酸鹽27.44g。表觀產率為91.75%，利用HPLC所測定之Z體與E體之面積百分率為：Z體為99.53%、E體為0.47%。
於具備100mL之鐵氟龍(Teflon)製內筒之高壓釜中投入2.42%氯化氫-甲苯溶液32.9g(21.9毫莫耳)及乙酸酐0.83g(8毫莫耳)，添加11-羥基-11-(3-二甲胺基丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸第三丁酯3g(7.3毫莫耳)，於100℃下攪拌7小時。反應體系內之E體/Z體之面積比(由HPLC測定所得之面積比)為1.39：96.07。
於具備100mL之鐵氟龍製內筒之高壓釜中投入2.42%氯化氫-甲苯溶液21.93g(14.6毫莫耳)及乙醯氯0.63g(8毫莫耳)，添加11-羥基-11-(3-二甲胺基丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸第三丁酯3g(7.3毫莫耳)，於100℃下攪拌7小時。7小時後之反應體系內之E體/Z體之面積比(由HPLC測定所得之面積比)為1.44：98.56。
於具備100mL之鐵氟龍製內筒之高壓釜中投入2.42%氯化氫-甲苯溶液21.93g(14.6毫莫耳)及亞硫醯氯0.48g(4毫莫耳)，添加11-羥基-11-(3-二甲胺基丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸第三丁酯3g(7.3毫莫耳)，於100℃下攪拌7小時。7小時後之反應體系內之E體/Z體之面積比(由HPLC測定所得之面積比)為3.18：96.82。
於1L之玻璃製高壓釜中投入甲苯330mL、氯化氫7.90g(0.22莫耳)、及(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸‧鹽酸鹽之晶種0.30g，於100℃下攪拌。用4小時向其中滴加將11-羥基-11-(3-二甲胺基丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸第三丁酯29.72g(72.22毫莫耳)、乙酸酐7.37g(72毫莫耳)溶解於甲苯111mL中之溶液。於相同之溫度下攪拌3小時，繼而冷卻至室溫。幾乎觀察不到反應容器中之結垢。反應體系內之E體：Z體(由HPLC測定所得之面積比)為1.80：98.20。過濾所生成之結晶，利用丙酮150mL清洗。於50℃下減壓乾燥，獲得(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸‧鹽酸鹽24.59g。表觀產率為91.07%，利用HPLC所測定之Z體與E體之面積百分率為：Z體為99.31%、E體為0.69%。
本發明提供一種製造作為應用於花粉症、過敏性鼻炎、蕁麻疹等過敏性疾病之有用的醫藥化合物之(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸或其酸加成鹽之工業上有效之方法。
Claims (15)
- 一種(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸或其酸加成鹽之製造方法，其中上述(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸係以式[II]：
- 如請求項1之(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸或其酸加成鹽之製造方法，其中於總碳數C3 ~C8 之羧酸酐以及酸之存在下，於溶劑中加熱以[I]：
- 如請求項2之(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸或其酸加成鹽之製造方法，其中總碳數C3 ~C8 之羧酸酐為乙酸酐。
- 如請求項1之(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸或其酸加成鹽之製造方法，其中於C2 ~C6 羧酸鹵化物以及酸之存在下，於溶劑中加熱以式[I]：
- 如請求項4之(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸或其酸加成鹽之製造方法，其中C2 ~C6 羧酸鹵化物為乙醯氯。
- 如請求項1之(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸或其酸加成鹽之製造方法，其中於硫酸鹵化物以及酸之存在下，於溶劑中加熱以式[I]：
- 如請求項6之(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸或其酸加成鹽之製造方法，其中硫酸鹵化物為亞硫醯氯。
- 如請求項1之(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸或其酸加成鹽之製造方法，其中於磷鹵化物以及酸之存在下，於溶劑中加熱以式[I]：
- 如請求項8之(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸或其酸加成鹽之製造方法，其中磷鹵化物為磷醯氯。
- 如請求項1至9中任一項之(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸或其酸加成鹽之製造方法，其中酸為氯化氫、硫酸、甲磺酸或對甲苯磺酸。
- 如請求項1至9中任一項之(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)- 6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸或其酸加成鹽之製造方法，其中酸為氯化氫。
- 如請求項1至9中任一項之(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸或其酸加成鹽之製造方法，其中加熱係於70~120℃下進行。
- 如請求項1至9中任一項之(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸或其酸加成鹽之製造方法，其中加熱係於(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸或其酸加成鹽之晶種之存在下進行。
- 如請求項1至9中任一項之(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸或其酸加成鹽之製造方法，其中溶劑為甲苯或氯苯。
- 如請求項1至9中任一項之(Z)-11-(3-二甲胺基亞丙基)-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呯-2-乙酸或其酸加成鹽之製造方法，其中R1 、R2 及R3 為甲基。
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