WO2010061944A1 - ジベンゾオキセピン化合物の製造方法 - Google Patents
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Definitions
- Example 7 Production of (Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid / hydrochloride
- 11-hydroxy-11- (3-dimethylaminopropyl) -6,11- were charged with 32.9 g (21.9 mmol) of 2.42% hydrogen chloride-toluene solution and 0.83 g (8 mmol) of acetic anhydride.
- Example 8 Production of (Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid / hydrochloride
- the mixture was charged with 21.93 g (14.6 mmol) of 2.42% hydrogen chloride-toluene solution and 0.63 g (8 mmol) of acetyl chloride, and 11-hydroxy-11- (3-dimethylaminopropyl) -6,11- Dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid tert-butyl ester (3 g, 7.3 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C.
- the present invention relates to (Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [, which is a useful pharmaceutical compound applied to allergic diseases such as hay fever, allergic rhinitis and urticaria.
- b, e An industrially advantageous method for producing oxepin-2-acetic acid or an acid addition salt thereof is provided.
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Abstract
Description
で示される化合物であり、花粉症、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹などのアレルギー性疾患に適用される有用な医薬化合物である(US−5116863参照)。
WO2008/099900には、11−ヒドロキシ−11−(3−ジメチルアミノプロピル)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸エステルを酸の存在下、溶媒中で加熱することにより(Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸を効率よく製造できることが開示されている。
しかし、上記の方法では、反応中に反応容器の器壁への結晶の付着、即ちスケーリングを起こし、その結果、反応の進行が遅くなり不純物の生成等の種々の問題を起こすことがあった。
WO2008/099900において、原料として用いられる11−ヒドロキシ−11−(3−ジメチルアミノプロピル)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸エステルは、系内の酸により酸付加塩となるが、脱水、即ち11位のプロピリデン化により生じる水の存在により、系内ではオイル状となる。このオイル状物が反応容器の器壁に付着し、付着した状態でその後の反応であるエステルからカルボン酸への変換及び異性化が進行して、スケーリングが起きる。本発明においては、11−ヒドロキシ−11−(3−ジメチルアミノプロピル)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸エステルの加熱を、酸と共に、全炭素数C3~C8のカルボン酸無水物、C2~C6カルボン酸ハライド、硫黄酸(Sulfur acid)ハライド又はリンハロゲン化物の存在下で行うことにより、(Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸又はその酸付加塩を、スケーリングがなく効率的に製造できる。
即ち、本発明は、式[I]:
ここで、式中、R1、R2およびR3は独立して炭素数1~4のアルキル基を表す。で示される11−ヒドロキシ−11−(3−ジメチルアミノプロピル)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸エステル(化合物[I])又はその酸付加塩を、全炭素数C3~C8のカルボン酸無水物、C2~C6カルボン酸ハライド、硫黄酸ハライド及びリンハライドから選ばれる少なくとも一種、並びに酸の存在下、溶媒中で加熱する式[II]:
で示される(Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸(化合物[II])又はその酸付加塩の製造方法を提供する。
式[I]において、R1、R2及びR3で示される「炭素数1~4のアルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル等が挙げられ、R1、R2及びR3がメチルである化合物[I]が一般に使用される。
化合物[I]の酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。また、化合物[II]の酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。
本発明の製造方法に用いられる酸の例としては、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸が挙げられ、塩化水素が好ましい。塩化水素は有機溶媒溶液の形態で用いることもできるが、ガス状の形態で用いるのが好ましい。一般に、ガス状の塩化水素を反応系内に吹き込むのが好ましい。
酸の使用量は、反応速度、並びにE体及び不純物の生成抑制の観点から、化合物[I]1モルに対して、通常2~5モルの割合、好ましくは2.5~3.5モルの割合である。
全炭素数C3~C8のカルボン酸無水物の例としては、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、ギ酸酢酸混合酸無水物、酢酸プロピオン酸混合酸無水物、無水コハク酸、無水マレイン酸が挙げられ、無水酢酸が好ましい。カルボン酸無水物の使用量は、スケーリング防止及び経済性の観点から、化合物[I]1モルに対して、通常1モル~2モルの割合、好ましくは1~1.5モルの割合である。
C2~C8カルボン酸ハライドの例としては、アセチルクロリド、プロピオン酸クロリド、蓚酸ジクロリド、ベンゾイルクロリド等のカルボン酸クロリド;アセチルブロミド、プロピオン酸ブロミド、蓚酸ジブロミド、ベンゾイルブロミド等のカルボン酸ブロミドが挙げられ、カルボン酸クロリド、特にアセチルクロリドが好ましい。カルボン酸ハライドの使用量は、スケーリング防止及び経済性の観点から、化合物[I]1モルに対して、通常1モル~2モルの割合、好ましくは1~1.5モルの割合である。
本発明において、硫黄酸ハライドとは硫黄原子を含む酸ハライド、特に酸クロリドを意味し、具体例としては、メシルクロリド、トシルクロリド等のスルホニルクロリド、チオニルクロリド等のオキシクロリドが挙げられる。リンハライドとはリンのオキシハライド及びハライドを意味し、具体例としては、オキシ塩化リン、三塩化リンが挙げられる。硫黄酸ハライド又はリンハロゲン化物の使用量は、スケーリング防止及び経済性の観点から、化合物[I]1モルに対して、通常0.5モル~2モルの割合、好ましくは1~1.5モルの割合である。
本発明の製法の一例を以下のスキームに示す。
ここで、式中、Aは酸を示し、R1、R2及びR3は前記と同義である。
まず、この例では、化合物[I]が酸により対応する酸付加塩となる。脱水反応、即ち、11位へのプロピリデン基の導入の進行により水が生じ、この水により上記酸付加塩は系内ではオイル状となってこれが反応容器の器壁に付着する。この付着した状態でその後の反応であるエステルのカルボン酸への変換及び異性化が進行すればスケーリングが起こり易い。本発明では、酸に加えて、全炭素数C3~C8のカルボン酸無水物、C2~C6カルボン酸ハライド、硫黄酸ハライド又はリンハライドも反応系に存在させる。これらが系内に生じた水を除くと共に、当該カルボン酸無水物、カルボン酸ハライド、硫黄酸ハライド又はリンハライドが対応する酸に変換され、これが反応容器の器壁に付着したオイル状の酸付加塩を良好に分散させる。このような良好な分散状態で、エステルのカルボン酸への変換、続いて異性化が進行する。
本発明に用いられる溶媒は、通常有機溶媒である。有機溶媒の例としては、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン等のケトン溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン等の芳香族溶媒が挙げられる。トルエン及びクロロベンゼンが好ましく、特にトルエンが好ましい。
溶媒の使用量は、スケーリング防止及び経済性の観点から、化合物[I]1kgに対し、通常10L~20Lの割合、好ましくは13L~16Lの割合である。
原料となる化合物[I]は、WO2008/099900の記載にしたがって、式[III]で示される11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸エステルと式[IV]で示されるグリニア試薬との反応により製造することができる。
ここで、式中、Xは塩素原子または臭素原子を示し、R1、R2及びR3は前記と同義である。
化合物[I]と溶媒との混合に際しては、予め加熱した溶媒と混合するのが好ましい。即ち、好ましい態様は、固体の化合物[I]を加熱した溶媒へ添加するか、又は化合物[I]の溶液を加熱した溶媒へ添加することである。
スケーリング防止の観点から、後者がより好ましい。添加する化合物[I]の溶液に用いられる溶媒は、通常、反応に使用する溶媒と同じであり、その量は化合物[I]1kgに対して3~4Lの割合である。尚、上述した溶媒の使用量は、化合物[I]の添加の際に使用される溶媒量も含めた目安である。化合物[I]の溶液の添加は時間をかけて行うのが、反応容器へのスケーリングを抑制するのに有効であるが、効率を考慮すると、化合物[I]の溶液を添加する時間は、化合物[I]1kg当たり通常30分~8時間、好ましくは4時間~8時間である。
全炭素数C3~C8のカルボン酸無水物、C2~C6カルボン酸ハライド、硫黄酸ハライド及びリンハライド、並びに酸は、加熱した溶媒中に予め溶解させておくことができる。また、化合物[I]の溶液に予め溶解させておいてもよい。
本発明の製造方法は、化合物[II]の種結晶の存在下で行ってもよい。これにより、反応が進行しやすく、化合物[I]の添加速度を高めても反応容器へのスケーリングを抑制することができる。当該種結晶の量は、化合物[I]100重量部に対して、0.1~2重量部の割合が好ましく、0.5~1.5重量部の割合がより好ましい。種結晶は、化合物[I]添加前に反応系内に予め添加しておくことが好ましい。
反応温度は、反応速度及び不純物の生成抑制の観点から、通常50℃~150℃、好ましくは70~120℃、より好ましくは90℃~110℃である。
反応時間は、反応温度、原料の量などの条件によるが、通常1時間~12時間、好ましくは、1時間~6時間である。反応は、攪拌下に実施するのが好ましい。
かくして化合物[I]から脱水、エステルのカルボン酸への変換およびZ体への異性化が進行する。反応がほぼ進行した反応系内には一般にわずかなE体と結晶として析出したZ体である化合物[II]とが存在しているが、室温まで冷却、好ましくは徐冷後、反応混合物を濾過し、結晶を濾別した後、もし望ましいならアセトン等の適当な溶媒で洗浄することにより、化合物[II]を用いた酸に対応する酸付加塩として取得することができる。
また、得られる化合物[II]の酸付加塩は、アルカリ処理等の常法により遊離の化合物[II]に導くことができる。
本発明の方法により得られる化合物[II]は、通常、Z体/E体比(HPLC測定による面積比)が98/2以上、多くの場合99/1以上の結晶である。
このように、本発明の方法によれば、反応を良好な分散状態で行えることから、煩雑な操作方法、特殊設備を使用することなく、スケーリングを防止できるので、付着した結晶をかき落とす作業等の製造時の労力を削減することができる。従って、本発明の方法は、効率的な化合物[II]の製造方法であり、特に工業的に有利な方法である。
実施例1 (Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸・塩酸塩の製造
1Lの硝子製オートクレーブに、トルエン330mL、塩化水素7.88g(0.22モル)及び無水酢酸7.36g(72ミリモル)を仕込み、90~91℃で撹拌した。ここに11−ヒドロキシ−11−(3−ジメチルアミノプロピル)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸tert−ブチルエステル29.65g(72ミリモル)をトルエン110mLに溶かした溶液を8.1時間かけて滴下した。1時間同温度で攪拌し、次いで28.7℃まで3時間10分かけて冷却した。反応系内のE体:Z体(HPLC測定による面積比)は4.97:95.03であった。生成した結晶を濾過し、アセトン148mLで洗浄した。20℃で減圧乾燥し、(Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸・塩酸塩23.90gを得た。見かけ収率は88.73%で、HPLCで測定したZ体とE体との面積百分率は、Z体は99.24%、E体は0.76%であった。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 2.73(s,6H),2.77(td,J=7.6,7.2Hz,2H),3.25(t,J=7.6Hz,2H),3.55(s,2H),5.21(brs,1H),5.65(t,J=7.2Hz,1H),6.79(d,J=8.4Hz,1H),7.07(d,J=2.0Hz,1H),7.10(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.28−7.40(m,4H),10.28(brs,1H),12.31(brs,1H)
(HPLC条件)
カラム:CAPCELL PACK C18 MGIII(4.6mm i.d.×15cm,5μm)
移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸水
移動相B:メタノール/アセトニトリル=1/1
A/B=8/2→1/9(30分)
流速:1.0mL/分
カラム温度:30℃
検出波長:UV254nm
実施例2 (Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸・塩酸塩の製造
1Lの硝子製オートクレーブに、トルエン381mL、塩化水素9.22g(0.25モル)、無水酢酸7.36g(92.8ミリモル)及び(Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸・塩酸塩の種結晶0.35gを仕込み、90~91℃で撹拌した。ここに11−ヒドロキシ−11−(3−ジメチルアミノプロピル)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸tert−ブチルエステル34.69g(84.3ミリモル)をトルエン130mLに溶かした溶液を8時間かけて滴下した。1時間同温度で攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応容器へのスケーリングは微量であった。反応系内のE体:Z体(HPLC測定による面積比)は5.5:94.5であった。生成した結晶を濾過し、アセトン173mLで洗浄した。20℃で減圧乾燥し、(Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸・塩酸塩28.39gを得た。見かけ収率は90.08%で、HPLCで測定したZ体とE体との面積百分率は、Z体は99.19%、E体は0.81%であった。
実施例3 (Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸・塩酸塩の製造
1Lの硝子製オートクレーブに、トルエン330mL、塩化水素7.98g(0.22モル)及び無水酢酸8.19g(80ミリモル)を仕込み、90~91℃で撹拌した。ここに11−ヒドロキシ−11−(3−ジメチルアミノプロピル)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸tert−ブチルエステル30.02g(72.95ミリモル)をトルエン113mLに溶かした溶液を4時間かけて滴下した。6時間同温度で攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応容器へのスケーリングは観察されたが、反応終了時には消失した。反応系内のE体:Z体(HPLC測定による面積比)は1.6:98.4であった。生成した結晶を濾過し、アセトン150mLで洗浄した。20℃で減圧乾燥し、(Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸・塩酸塩25.23gを得た。見かけ収率は92.51%で、HPLCで測定したZ体とE体との面積百分率は、Z体は99.38%、E体は0.62%であった。
実施例4 (Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸・塩酸塩の製造
1Lの硝子製オートクレーブに、トルエン330mL、塩化水素7.79g(0.21モル)、無水酢酸8.19g(73ミリモル)及び(Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸・塩酸塩の種結晶0.29gを仕込み、90~91℃で撹拌した。ここに11−ヒドロキシ−11−(3−ジメチルアミノプロピル)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸tert−ブチルエステル29.31g(71.22ミリモル)をトルエン102mLに溶かした溶液を4時間かけて滴下した。3時間同温度で攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応容器へのスケーリングは微量であった。反応系内のE体:Z体(HPLC測定による面積比)は4.99:95.01であった。生成した結晶を濾過し、アセトン147mLで洗浄した。20℃で減圧乾燥し、(Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸・塩酸塩23.67gを得た。見かけ収率は88.89%で、HPLCで測定したZ体とE体との面積百分率は、Z体は99.16%、E体は0.84%であった。
実施例5 (Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸・塩酸塩の製造
1Lの硝子製オートクレーブに、トルエン330mL、塩化水素7.79g(0.21モル)、無水酢酸8.0g(78.4ミリモル)及び(Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸・塩酸塩の種結晶0.29gを仕込み、100℃で撹拌した。この溶液に11−ヒドロキシ−11−(3−ジメチルアミノプロピル)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸tert−ブチルエステル29.31g(71.22ミリモル)をトルエン110mLに溶かした溶液を4時間かけて滴下した。2時間同温度で攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応容器へのスケーリングは微量であった。反応系内のE体:Z体(HPLC測定による面積比)は2.57:97.43であった。生成した結晶を濾過し、アセトン146mLで洗浄した。20℃で減圧乾燥し、(Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸・塩酸塩24.21gを得た。見かけ収率は90.92%で、HPLCで測定したZ体とE体との面積百分率は、Z体は99.4%、E体は0.6%であった。
実施例6 (Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸・塩酸塩の製造
1Lの硝子製オートクレーブに、トルエン331mL、塩化水素8.75g(0.24モル)、無水酢酸8.98g(88ミリモル)及び(Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸・塩酸塩の種結晶0.33gを仕込み、110℃で撹拌した。この溶液に11−ヒドロキシ−11−(3−ジメチルアミノプロピル)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸tert−ブチルエステル32.92g(79.99ミリモル)をトルエン123mLに溶かした溶液を4時間かけて滴下した。2時間同温度で攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応容器へのスケーリングはほとんど観察されなかった。反応系内のE体:Z体(HPLC測定による面積比)は1.33:98.67であった。生成した結晶を濾過し、アセトン165mLで洗浄した。20℃で減圧乾燥し、(Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸・塩酸塩27.44gを得た。見かけ収率は91.75%で、HPLCで測定したZ体とE体との面積百分率は、Z体は99.53%、E体は0.47%であった。
実施例7(Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸・塩酸塩の製造
100mLのテフロン製内筒を備えたオートクレーブに、2.42%塩化水素−トルエン溶液32.9g(21.9ミリモル)及び無水酢酸0.83g(8ミリモル)を仕込み、11−ヒドロキシ−11−(3−ジメチルアミノプロピル)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸tert−ブチルエステル3g(7.3ミリモル)を添加し、100℃で7時間攪拌した。反応系内のE体/Z体の面積比(HPLC測定による面積比)は1.39:96.07であった。
実施例8(Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸・塩酸塩の製造
100mLのテフロン製内筒を備えたオートクレーブに、2.42%塩化水素−トルエン溶液21.93g(14.6ミリモル)及びアセチルクロリド0.63g(8ミリモル)を仕込み、11−ヒドロキシ−11−(3−ジメチルアミノプロピル)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸tert−ブチルエステル3g(7.3ミリモル)を添加し、100℃で7時間攪拌した。7時間後の反応系内のE体/Z体の面積比(HPLC測定による面積比)は1.44:98.56であった。
実施例9(Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸・塩酸塩の製造
100mLのテフロン製内筒を備えたオートクレーブに、2.42%塩化水素−トルエン溶液21.93g(14.6ミリモル)及びチオニルクロリド0.48g(4ミリモル)を仕込み、11−ヒドロキシ−11−(3−ジメチルアミノプロピル)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸tert−ブチルエステル3g(7.3ミリモル)を添加し、100℃で7時間攪拌した。7時間後の反応系内のE体/Z体の面積比(HPLC測定による面積比)は3.18:96.82であった。
実施例10(Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸・塩酸塩の製造
1Lの硝子製オートクレーブに、トルエン330mL、塩化水素7.90g(0.22モル)、および(Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸・塩酸塩の種結晶0.30gを仕込み、100℃で撹拌した。ここに11−ヒドロキシ−11−(3−ジメチルアミノプロピル)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸tert−ブチルエステル29.72g(72.22ミリモル)、無水酢酸7.37g(72ミリモル)をトルエン111mLに溶かした溶液を4時間かけて滴下した。3時間同温度で攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応容器へのスケーリングはほとんど観察されなかった。反応系内のE体:Z体(HPLC測定による面積比)は1.80:98.20であった。生成した結晶を濾過し、アセトン150mLで洗浄した。50℃で減圧乾燥し、(Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸・塩酸塩24.59gを得た。見かけ収率は91.07%で、HPLCで測定したZ体とE体との面積百分率は、Z体は99.31%、E体は0.69%であった。
Claims (15)
- 全炭素数C3~C8のカルボン酸無水物が無水酢酸である請求項2の方法。
- C2~C6カルボン酸ハライドがアセチルクロリドである請求項4の方法。
- 硫黄酸ハライドがチオニルクロリドである請求項6の方法。
- リンハライドがオキシ塩化リンである請求項8の方法。
- 酸が塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸又はp−トルエンスルホン酸である請求項1−9のいずれか1つの方法。
- 酸が塩化水素である請求項1−9のいずれか1つの方法。
- 加熱が70~120℃で行われる請求項1−9のいずれか1つの方法。
- 加熱が、(Z)−11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−酢酸又はその酸付加塩の種結晶の存在下で行われる請求項1−9のいずれか1つの方法。
- 溶媒がトルエン又はクロロベンゼンである請求項1−9のいずれか1つの方法。
- R1、R2及びR3がメチルである請求項1−9のいずれか1つの方法。
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