JP2007505119A

JP2007505119A - ３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシナフトニトリルの合成方法

Info

Publication number: JP2007505119A
Application number: JP2006526182A
Authority: JP
Inventors: ヤンチョン・ウ; ジャンシン・レン; ムースミ・ゴッシュ; マームット・レベント; カレン・ウィギンズ・サザーランド; パノリル・ラビーンドラナト
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2003-09-09
Filing date: 2004-09-02
Publication date: 2007-03-08
Also published as: NO20061117L; GT200400179A; NI200600063A; NZ569134A; IL173922A0; PA8611901A1; KR20060088876A; TW200510280A; US20050054870A1; UA84166C2; RU2006105916A; CA2536768A1; AU2004272571A1; PE20050947A1; CN1894185A; WO2005026105A3; CR8263A; SG146646A1; CO5670331A2; ZA200601986B

Abstract

式Ｉ

［式中、Ｒ_１はＣＮ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ_２はＨまたはＢｒであり；ならびにＲ_３およびＲ_４は各々独立してＨまたはＦである］
の化合物の製造方法。これらの化合物は、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患の処置において有用である。

Description

発明の詳細な説明

（技術分野）
本発明は、３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシナフトニトリルの製造方法、エストロゲン受容体βの選択的リガンド、および関連するアナログならびに中間化合物に関する。

（背景技術）
エストロゲンは多数の器官系に作用し、結果として、多数の状態または疾患状態に関与し得る。エストロゲン受容体は、リガンド活性化転写因子であり、そして、プロゲステロン、アンドロゲン、グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイド受容体を含んでなる核内ホルモン受容体スーパーファミリーに属する。リガンドを認識する際に、これらの受容体は二量体化し、そして、特定のＤＮＡ配列に直接結びつくかまたは他の転写因子と相互作用するかのいずれかにより、遺伝子転写を活性化し得る。蛋白質の一の類も該受容体と相互作用し、かつその転写活性を調節し得る。

最も強力な内因性エストロゲンは１７β−エストラジオールであり、そして、このエストロゲンの活性は多数の化合物により模倣されるかまたは阻害され得る。幾つかの化合物は雑多な活性を有し得、ある組織においてはアゴニストとして、そして他においてはアンタゴニストとして作用する；これらは選択的エストロゲン受容体修飾因子と言われ、かつ潜在的に有用な治療剤である。かかる治療的に有用な化合物およびそれらの効率的な製造方法を見出すことは、医薬産業における重要な目標である。

ＤａｖｉｄＣ．Ｐｒｙｄｅ，ら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ２−ＴｅｔｒａｌｏｎｅｓＶｉａＡＮｏｖｅｌ１，２−ＣａｒｂｏｎｙｌＴｒａｎｓｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆ１−Ｔｅｔｒａｌｏｎｅｓ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．（１９９６），３７（１９），３２４３−３２４６によれば、α−テトラロンＡは、ＺｎＩ_２触媒の存在下、トリメチル−ＳｉＣＮと反応させ、つづいてＰＯＣｌ_３およびピリジンを加えることにより、ニトリルＢに変換されてもよい：

以下の、７−メトキシ−１−テトラロンから７−メトキシ−１−ナフトニトリルへの複数工程の変換は、Ｔ．Ｈａｙａｓｈｉ，ら，ＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎＡｎｄＢｉｎｄｉｎｇＡｆｆｉｎｉｔｙｏｆＮｅｗＰｏｒｐｈｙｒｉｎＨｏｓｔＭｏｌｅｃｕｌｅｆｏｒＵｂｉｑｕｉｎｏｎｅＡｎａｌｏｇｓ，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９４），（９），１７４９−５２により記載されている：

ボールミリング条件下でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４触媒を使用する、無溶媒条件下でのフェニルボロン酸と様々なアリールハライドのカップリング反応が、報告されている。不活性なＮａＣｌを反応混合物へ加えて、十分に粉末状にした。その反応の次数が、通常の鈴木反応を補完した。Ｓ．Ｆ．Ｎｉｅｌｓｅｎ，ら，ＴｈｅＳｕｚｕｋｉＲｅａｃｔｉｏｎＵｎｄｅｒＳｏｌｖｅｎｔ−ＦｒｅｅＣｏｎｄｉｔｉｏｎｓ，Ｄｅｎ．ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２０００），３０（１９），３５０１−３５０９．

（発明の開示）
本発明は、式Ｉ

［式中、
Ｒ_１は、ＣＮ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ_２は、ＨまたはＢｒであり；
ならびにＲ_３およびＲ_４は、各々独立してＨまたはＦである］
の化合物の製造方法であって、以下の反応工程：

を含んでなる方法を包含する。
好ましくは、Ｒ_１はＣＮであり、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３はＦであり、および／またはＲ_４はＨである。

本発明は、式ＩＩ［ここで、Ｒ_１はＣＮであり、かつＲ_２はＨである］の化合物の製造方法であって、式ＩＩＩ

の化合物を酢酸および濃塩酸の混合物中で塩化スズと共に加熱することを含んでなる方法をさらに包含する。
好ましくは、この方法は約１００℃の温度で行われる。

本発明は、式ＩＩＩの新規化合物、ならびに酢酸中、約２−６当量の臭素を用いて、約４０−７０℃の温度、好ましくは約６５℃で、７−メトキシ−１−ナフトニトリルを二臭素化することによるそれらの製造方法も提供し；亜硫酸水素ナトリウムを反応の終わりに加えて、過剰な臭素を還元してもよい。７−メトキシ−１−ナフトニトリルを製造するための新規の方法も提供され、該方法は、
ａ）７−メトキシ−１−テトラロンおよびヨウ化亜鉛の溶液をトリメチルシリルシアニドと、好ましくはトルエン溶媒中、約６０℃で混合して反応混合物を形成し；
ｂ）オキシ塩化リンおよびピリジンを反応混合物に加え、好ましくは約６−９時間還流して、不飽和ニトリルを形成し；次いで、
ｃ）不飽和ニトリルを２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンと、好ましくはトルエン中、約６０℃で反応させて、７−メトキシ−１−ナフトニトリルを生じる：
ことを含む。

本発明の様々な目的および利点は、以下の説明および添付の請求の範囲から当業者に明かであろう。

（好ましい実施態様の詳細な説明）
スキーム１にて示される本発明の非常に好ましい態様において、３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリルの大規模な製造のための、新規かつ改良された方法が提供される（１）。市販物質、３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（７−メトキシ−１−テトラロン）は、スキーム１に示されるように、不飽和ニトリルへ変換されてもよい（３）。該反応はトルエン溶液中で行われる。反応完了の際には、腐食性溶液によりクエンチされる。反応混合物はトルエンで抽出される。トルエン溶液を洗浄した後、粗不飽和ニトリル（３）は、このトルエン溶液中で、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）と共に、６０℃、２時間、攪拌することにより、直接的に、芳香族化される。固体を濾過により除き、濾液を水酸化ナトリウム溶液およびブラインそれぞれで洗浄する。大部分の溶媒を蒸留により除き、ヘプタンを加えて、生成物を沈殿させる。７−メトキシ−１−ナフトニトリル（４）が単離される。これらの２工程を通しての予想収率は少なくとも７０−７５％である。２つの反応を同じ溶媒中で行うことにより、低融点の中間体（３）の単離が回避され得、効率および収率が改善される。

酢酸中、臭素を用いた７−メトキシ−１−ナフトニトリル（４）の臭素化は、非常に温度感受性な反応である。化合物、８−ブロモ−７−メトキシ−１−ナフトニトリルは、２当量の臭素を用いて室温で迅速に生じる。温度が７０℃を超える場合には、多数の、ポリ臭素化された不純物を生じる。本発明の方法において、７−メトキシ−１−ナフトニトリル（４）は、酢酸中、２−６当量の臭素を用いて、４０−７０℃で、二臭素化される。反応完了の際には、反応混合物を過剰な亜硫酸水素ナトリウムでクエンチし、過剰な臭素を還元し、そして生成物が沈殿し、高純度、９０−９５％の程度の予想収率で、単離される。このジブロミドは、さらに精製されることなく、酢酸および濃ＨＣｌの混合物中、１００℃で、塩化スズと共に加熱される。８位の臭素が特異的に還元される。その生成物、３−ブロモ−７−メトキシ−１−ナフトニトリル（６）は、反応完了後に、反応混合物から濾過される。典型的に、２工程を通しての収率は７０−８０％であり、ＨＰＬＣ純度は９５％＋である。

本発明の非常に好ましい方法において、３−ブロモ−７−メトキシ−１−ナフトニトリル（６）は、よく知られた鈴木条件下、水および１，２−ジメトキシエタンの混合物中、炭酸水素ナトリウムおよび触媒量のジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を用いて、市販の３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸と共にカップリングされて、３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−１−ナフトニトリル（８）を生じる；典型的に、収率は約９８％であり、ＨＰＬＣ純度は約９５％＋である。最終的に、この非常に好ましい方法において、３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−１−ナフトニトリル（８）は、約８３℃で、三臭化ホウ素を用いて脱メチル化され、そして水およびエタノールの混合物から再結晶されて、３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリル（１）を生じ、典型的に収率は約７３％、ＨＰＬＣ純度は９９％＋である。

本発明のより広範な態様において、式Ｉ

［式中、
Ｒ_１は、ＣＮ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ_２は、ＨまたはＢｒであり；
ならびにＲ_３およびＲ_４は、各々独立してＨまたはＦである］
の化合物の調製方法であって、以下の反応工程：

を含んでなる方法が提供される。

式Ｉの化合物は、エストロゲン受容体βの経口活性型の選択的リガンドである。それは、古典的なエストロゲン作用を欠いている一方で、慢性炎症性疾患の処置に有用性を与えるかもしれない。関節リウマチは、該化合物の主要な治療適応症である。
本発明の好ましい実施態様において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩ

の化合物を、酢酸および濃塩酸の混合物中、最も好ましくは約１００℃で、反応が完了するまで塩化スズと共に加熱することにより得られる。式ＩＩＩの化合物は新規であり、かつ本発明の方法におけるこの化合物を介する経路は、知られている合成方法に比べて、比較的高い純度で、式ＩおよびＩＩ［ここで、Ｒ_１＝ＣＮかつＲ_２＝Ｈである］の化合物を合成するために、非常に効果的な方法を提供する。

本発明の好ましい方法によれば、式ＩＩＩの化合物は、７−メトキシ−１−ナフトニトリルを二臭素化することにより、好ましくは、酢酸中、臭素を用いて約７０℃を超えない温度で、好ましくは、約４０−７０℃の範囲の温度で、最も好ましくは、約６５℃で、形成される。反応完了の際には、反応混合物を亜硫酸水素ナトリウムでクエンチし、過剰な臭素を還元する。式ＩＩＩの化合物は、驚くほど高い収率（典型的には、約９０−９５％）および純度（典型的には、約９３−９５％）を伴って沈殿する。有利なことに、この高い純度により、この化合物はさらなる精製工程に付されることなく式ＩＩの化合物を製造するために用いられ得る。

本発明の別の新しい態様は、化合物、７−メトキシ−１−ナフトニトリルが、７−メトキシ−１−テトラロン（３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１（２Ｈ）−ナフタレノン）から開始されて、中間体の不飽和ニトリルを単離することなく提供される、高度に効果的な様式である。本方法の特に新しい態様は、ＤＤＱを使用して、好ましくは、トルエン中、約４０−８０℃の範囲の温度で、より好ましくは、約５０−７０℃で、および最も好ましくは、約６０℃で、不飽和ニトリル中間体を比較的高い収率で７−メトキシ−１−ナフトニトリルに変換することである。

本発明の化合物が塩基性部分を含む場合には、医薬上許容される塩は、有機および無機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、洒石酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸ならびに同様に知られている許容される酸から形成され得る。本発明の化合物が酸性部分を含む場合には、塩は、有機および無機塩基、例えば、アルキル金属塩（例えば、ナトリウム、リチウムまたはカリウム）アルキル土類金属塩、アンモニウム塩、１−６個の炭素原子をもつアルキルアンモニウム塩、または各アルキル基に１−６個の炭素原子をもつジアルキルアンモニウム塩、および各アルキル基に１−６個の炭素原子をもつトリアルキルアンモニウム塩から形成されてもよい。
医薬上許容されるエステルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルカノイック酸との反応により形成されるものを含む。

以下の実施例は、本発明の特定の実施態様を説明するために提供され、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。

（実施例）
実施例１
７−メトキシ−１−ナフトニトリル
トルエン（６００ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（２００ｇ，１．１４ｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（９．０９ｇ，０．０２８５ｍｏｌ）の溶液へ、４５℃、２０分間にわたって、トリメチルシリルシアニド（１２０ｇ，１．２１ｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃に加温し、２時間攪拌する。混合物を３５℃に冷却し、ピリジン（７９．１ｇ，１．７１ｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２６２ｇ，１．７１ｍｏｌ）をそれぞれ加えた。混合物を１００℃に加温し、６時間攪拌する。反応混合物を５０℃に冷却し、１５分間にわたって、予め冷却した水酸化ナトリウム溶液（３Ｎ，２Ｌ，３℃）へ加える。トルエン（１．２Ｌ）を加えて、混合物を室温へ冷却する。有機相を分けて、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ，２×１Ｌ）、水（１Ｌ）、塩酸（３Ｎ，３×１Ｌ）、水（１Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）でそれぞれ洗浄する。

有機相を４５℃に加温し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（２０７ｇ，０．９１２ｍｏｌ）を２０分間にわたって少しずつ加える。混合物を６０℃に加温して２時間攪拌し、次いで室温に冷却する。固体を濾過により除き、濾液を水酸化ナトリウム溶液（２×０．８Ｌ）およびブライン（０．８Ｌ）でそれぞれ洗浄する。大部分の溶媒を蒸留により除き、ついでヘプタン（１Ｌ）を加える。固体を０℃で濾過し、乾燥して表題化合物（白色固体，１３０ｇ，７３％）を得る。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），δ７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．９Ｈｚ），４．００（ｓ，３Ｈ）．

実施例２
３，８−ジブロモ−７−メトキシ−１−ナフトニトリル
酢酸（５Ｌ）中の７−メトキシ−１−ナフトニトリル（５００ｇ，２．７３ｍｏｌ）のスラリーへ、４０ないし５５℃、１５分間にわたって、臭素（２．５５ｋｇ，１６．０ｍｏｌ）を加える。次いで、混合物を６５℃に加温し、３時間攪拌する。混合物を室温に冷却する。水（３．０Ｌ）中の亜硫酸水素ナトリウム（１．３ｋｇ）の溶液を、反応温度を４０℃未満に保ちながら、６０分間にわたって加える。固体を濾過し、水（４×２．５Ｌ）で洗浄する。少量の試料を乾燥して分析する。残りの湿った生成物は、以下の実施例３の反応に直接的に用いる。乾燥した化合物は白色固体である。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．０６（ｓ，３Ｈ）．

実施例３
３−ブロモ−７−メトキシ−１−ナフトニトリル
酢酸（５Ｌ）中の３，８−ジブロモ−７−メトキシ−１−ナフトニトリル（１．６２ｋｇ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．２４ｋｇ，５．５０ｍｏｌ）のスラリーへ、濃ＨＣｌ（３７重量％，２．５０Ｌ）を、１００℃、２時間にわたって、滴下漏斗から、加える。混合物を１００℃で４時間攪拌する。次いで、混合物を室温に冷却する。固体を濾過し、１重量％のＨＣｌ（２×１．００Ｌ）、水（１．００Ｌ）で洗浄して乾燥し、表題化合物を白色固体（５２４ｇ，７３％）として得る。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．０Ｈｚ），３．９９（ｓ，３Ｈ）．

実施例４
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−１−ナフトニトリル
３−ブロモ−７−メトキシ−１−ナフトニトリル（１００ｇ，０．３８２ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１２１ｇ，１．１５ｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２７ｇ、０．０００４ｍｏｌ）、３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（７１．３ｇ，０．４２０ｍｏｌ）、水（６００ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（１０００ｍＬ）の混合物を、８０℃に加温し、２時間攪拌し、次いで、水（６００ｍＬ）を加える。混合物を室温に冷却する。固体を濾過し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄して乾燥し、表題化合物を白色固体（１１８ｇ，９８％）として得る。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２７−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）．

実施例５
３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリル
１，２−ジクロロエタン（２０００ｍＬ）中の３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−１−ナフトニトリル（２００ｇ，０．６５１ｍｏｌ）のスラリーへ、反応温度を４０℃未満に保ちながら、２０分間にわたって、ＢＢｒ_３（５１１ｇ，２．０４ｍｏｌ）を加える。次いで、混合物を８３℃に加温し、４時間攪拌する。反応混合物を３℃に冷却して、冷水（２０００ｍＬ）へ２０分間にわたって加える。固体を濾過し、０．５ＮのＨＣｌ（４×１０００ｍＬ）、水（１０００ｍＬ）および冷エタノール（４００ｍＬ）で洗浄、乾燥して粗生成物を得、これは、エタノールおよび水から再結晶され得、表題化合物を淡黄色固体（１７４ｇ，９６％）として得る。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ_−ｄ６）：δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１０．８Ｈｚ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．７Ｈｚ），７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．

本明細書にて説明されていない本発明の多数のバリエーションが、当業者により想到されるだろう。本発明は、本明細書にて説明されかつ記載された実施態様に限定されないが、添付の請求の範囲内にある全ての対象物を包含する。

Claims

式Ｖ

［式中、
Ｒ_１は、ＣＮ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ_２は、ＨまたはＢｒであり；
ならびにＲ_３およびＲ_４は、各々独立してＨまたはＦである］
の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）

［式中、Ｒ_１およびＲ_２は、上記と同意義である］
の化合物を、式（ＩＶ）

［式中、Ｒ_３およびＲ_４は、上記と同意義である］
の化合物と、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２の存在下、反応させることを含んでなる、方法。
反応が、Ｎａ_２ＣＯ_３の存在下、ＤＭＥ／水中で行われる、請求項１の方法。
Ｒ_１がＣＮである、請求項１または２の方法。
Ｒ_２がＨである、請求項１ないし３いずれか１項の方法。

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、請求項１と同意義である］
式（Ｉ）の化合物を与えるための式（Ｖ）の化合物の変換が、ＢＢｒ_３との反応により達成される、請求項５の方法。
式（Ｉ）の化合物を与えるための式（Ｖ）の化合物の変換が、ＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ中、ＢＢｒ_３との反応、続いてＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ／Ｃでの処理により達成される、請求項５または６の方法。
式Ｉの化合物を医薬上許容される塩またはそのエステル形態に変換することをさらに含んでなる、請求項５ないし７いずれか１項の方法。
式ＩＩＩ

の化合物を酢酸および濃塩酸の混合物中で塩化スズと共に加熱することにより式ＩＩの化合物を製造することをさらに含んでなる、請求項１ないし８いずれか１項の方法。
約４０−７０℃の温度で、酢酸中、約２−６当量の臭素を用いて、７−メトキシ−１−ナフトニトリルを二臭素化することにより、式ＩＩＩの化合物を製造することをさらに含んでなる、請求項９の方法。
ａ）７−メトキシ−１−テトラロンおよびヨウ化亜鉛の溶液をトリメチルシリルシアニドと混合して反応混合物を形成し；
ｂ）オキシ塩化リンおよびピリジンを反応混合物へ加えて不飽和ニトリルを形成し；次いで、
ｃ）その不飽和ニトリルと２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを反応させる：
工程により、７−メトキシ−１−ナフトニトリルを製造することをさらに含んでなる、請求項１０の方法。
Ｒ_３がＦである、請求項１の方法。
Ｒ_４がＨである、請求項１２の方法。
Ｒ_１がＣＮであり、かつＲ_２がＨである、請求項１２の方法。
ａ）７−メトキシ−１−テトラロンおよびヨウ化亜鉛の溶液をトリメチルシリルシアニドと混合して反応混合物を形成し；
ｂ）オキシ塩化リンおよびピリジンを反応混合物へ加えて不飽和ニトリルを形成し；次いで、
ｃ）その不飽和ニトリルと２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを反応させる：
ことを含んでなる、７−メトキシ−１−ナフトニトリルの製造方法。
工程ｃ）がトルエン中、約６０℃で行われる、請求項１５の方法。
７−メトキシ−１−ナフトニトリルを二臭素化して式ＩＩＩ

の化合物を形成することをさらに含んでなる、請求項１５の方法。
式ＩＩＩ

の化合物。
式Ｉの化合物の製造方法であって、以下の反応順序：

［ここで、ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンをいい、ＴＭＳＣＮはトリメチルシリルシアニドをいい、およびＤＤＱは２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンをいう］
を含んでなる、方法。