CN1894185A - 合成3－(3－氟－4－羟苯基)－7－羟基萘甲腈的方法 - Google Patents

合成3－(3－氟－4－羟苯基)－7－羟基萘甲腈的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1894185A
CN1894185A CNA2004800257903A CN200480025790A CN1894185A CN 1894185 A CN1894185 A CN 1894185A CN A2004800257903 A CNA2004800257903 A CN A2004800257903A CN 200480025790 A CN200480025790 A CN 200480025790A CN 1894185 A CN1894185 A CN 1894185A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
methoxyl group
reaction
make
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800257903A
Other languages
English (en)
Inventor
吴彦中
任建新
穆斯米·高希
马哈茂德·莱文特
卡伦·威金斯·萨瑟兰
帕诺利尔·拉温德拉纳什
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34312297&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1894185(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth LLC filed Critical Wyeth LLC
Publication of CN1894185A publication Critical patent/CN1894185A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/24—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by elimination of halogens, e.g. elimination of HCl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种用于制造式I的化合物的方法，其中：R1为CN、F或Cl；R2为H或Br，且R3和R4各自独立为H或F。这些化合物适用于治疗诸如风湿性关节炎的慢性炎症。

Description

合成3-(3-氟-4-羟苯基)-7-羟基萘甲腈的方法
技术领域
本发明涉及一种用于产生一种选择性雌激素β受体配体-3-(3-氟-4-羟苯基)-7-羟基萘甲腈以及相关类似物和中间体化合物的方法。
背景技术
雌激素作用于许多器官系统，且因此在许多病症或疾病状态中起作用。雌激素受体为配体激活的转录因子且属于核激素受体超家族，所述核激素受体超家族包括孕酮、雄激素、糖皮质激素和盐皮质激素受体。一旦结合配体，这些受体发生二聚作用并可通过直接结合到特定DNA序列或与其它转录因子相互作用而激活基因转录。一类蛋白质也可与所述受体相互作用并调节其转录活性。
最有效的内源性雌激素为17β雌二醇，且此雌激素的活性可被许多化合物模仿或阻断。一些化合物可具有混合活性，在一个组织中充当激动剂而在其它地方充当拮抗剂；这些被称为选择性雌激素受体调节剂，并且是潜在适用的治疗剂。此等治疗上适用的化合物和其有效制造方法的发现是医药工业中重要的目标。
根据David C.Pryde等人的 Synthesis of 2-Tetralones Via A Novel 1，2-Carbonyl Transposition of 1-Tetralones，Tetrahedron Lett.(1996)，37(19)，3243-3246，α-四氢萘酮A可通过在催化剂ZnI2的存在下与三甲基-SiCN反应，继而加入POCl3和吡啶而转化为腈B：
Figure A20048002579000061
下列7-甲氧基-1-四氢萘酮到7-甲氧基-1-萘甲腈的多步骤转化已由T.Hayashi等人的 Preperation And B inding Affinity of New Porphyrin Host Molecule for Ubiquinone Analogs，Chem.Lett.(1994)，(9)，1749-52加以描述：
Figure A20048002579000071
已有报道在球磨研磨的条件下使用催化剂Pd(PPh3)4，各种芳基卤化物在无溶剂条件下与苯硼酸的偶合反应。向反应混合物中添加惰性NaCl以使其充分呈粉尘状。反应性顺序是标准Suzuki反应的补充。S.F.Nielsen等人， The Suzuki Reaction Under Solvent-Free Conditions，Den.Synthetic Communications(2000)，31(19)，3501-3509。
发明内容
本发明包含一种用于制造以下式I的化合物的方法：
Figure A20048002579000072
其中：
R1为CN、F或Cl；
R2为H或Br；
且R3和R4各自独立为H或F，
所述方法包含以下反应步骤：
Figure A20048002579000073
优选地，R1为CN，R2为H，R3为F且/或R4为H。
本发明进一步包含一种用于制备式II的化合物的方法，其中R1为CN且R2为H，其包含：在乙酸和浓盐酸的混合物中将式III的化合物
Figure A20048002579000081
与氯化亚锡一同加热。
优选地，此过程在约100℃的温度下进行。
本发明还提供式III的新颖化合物以及一通过使用乙酸中的约2-6个当量的溴在约40-70℃的温度下(优选在约65℃下)使7-甲氧基-1-萘甲腈二溴化来制备所述新颖化合物的方法，在反应的末尾可加入亚硫酸氢钠以还原过量的溴。还提供一种用于制造7-甲氧基-1-萘甲腈的新颖方法，其包含：
a)将7-甲氧基-1-四氢萘酮和碘化锌的溶液与氰化三甲基硅烷混合以形成一反应混合物，优选在约60℃下在甲苯溶剂中进行；
b)向所述反应混合物中加入磷酰氯和吡啶，优选回流约6-9小时，以形成一不饱和腈；和
c)将所述不饱和腈与2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌反应，优选在约60℃下在甲苯中，以产生7-甲氧基-1-萘甲腈。
对于所属领域的技术人员来说，根据以下描述和随附的权利要求书，本发明的各种目标和优势将显而易见。
具体实施方式
在流程1中说明的本发明一个高度优选的方面中，提供一种用于大规模产生3-(3-氟-4-羟苯基)-7-羟基-1-萘甲腈(1)的新颖和改良方法。如流程1所示，可将商业材料3，4-二氢-7-甲氧基-1(2H)-萘酮(7-甲氧基-1-四氢萘酮)转化成不饱和腈(3)。在甲苯溶液中执行所述反应。一旦反应完成，就用苛性碱溶液中止。用甲苯萃取反应混合物。在用甲苯溶液洗涤之后，直接在此甲苯溶液中通过在60℃下与2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)一起搅拌2小时使粗产物不饱和腈(3)芳香化。通过过滤移除固体，并用氢氧化钠溶液和盐水分别洗涤滤液。大部分的溶剂通过蒸馏而移除并加入庚烷以沉淀出产物。分离出7-甲氧基-1-萘甲腈(4)。这两个步骤的预期产率为至少70-75％。通过在相同溶剂中执行两个反应，可避免低熔点中间体(3)的分离，此提高了效率和产率。
用乙酸中的溴使7-甲氧基-1-萘甲腈(4)溴化是一个对温度非常敏感的反应。在室温下用两个当量的溴就快速产生化合物8-溴-7-甲氧基-1-萘甲腈。当温度高于约70℃时，其产生许多多溴化杂质。在本发明的此过程中，用乙酸中的2-6个当量的溴在40-70℃下使7-甲氧基-1-萘甲腈(4)二溴化。一旦反应完成，就用过量的亚硫酸氢钠还原过量的溴以使反应混合物中止并分离出产物沉淀，其具有约90-95％的预期产率并具有高纯度。无需进一步纯化，即将此二溴化物在乙酸和浓HCl的混合物中在100℃下与氯化亚锡一同加热。选择性地还原第8位处的溴。在反应完成后，从反应混和物中过滤出产物3-溴-7-甲氧基-1-萘甲腈(6)。通常，两个步骤的产率为70-80％同时有95％+的HPLC纯度。
在本发明一个高度优选的方法中，在熟知的Suzuki条件下，在水和1，2-二甲氧基乙烷的混合物中，使用碳酸氢钠和催化量的二氯-二(三苯基膦)钯(II)使3-溴-7-甲氧基-1-萘甲腈(6)与可购得的3-氟-4-甲氧基苯硼酸偶合，以得到3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-1-萘甲腈(8)；通常产率为约98％并具有约95％+的HPLC纯度。最后，在此高度优选的方法中，使用三溴化硼在约83℃下使3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-1-萘甲腈(8)脱甲基，并从水和乙醇的混合物中再结晶以得到3-(3-氟-4-羟苯基)-7-羟基-1-萘甲腈(1)，通常有约73％的产率和99％+的HPLC纯度。
                              流程图1
Figure A20048002579000101
在本发明的一个更广泛的方面中，提供一种用于制备式I的化合物的方法：
Figure A20048002579000102
其中：
R1为CN、F或Cl；
R2为H或Br；
且R3和R4各自独立为H或F，
所述方法包含以下反应步骤：
式I的化合物为一种雌激素β受体的具口服活性的选择性配体。其可在典型的雌激素作用缺乏的同时，提供在慢性炎症治疗中的效用。风湿性关节炎为此化合物的一主要治疗适应症。
在本发明的一个优选方面中，通过将式III的化合物
Figure A20048002579000112
与氯化亚锡在乙酸和浓盐酸的混合物中一同加热而得到式II的化合物，所述反应最优选在约100℃的温度下进行直至反应达到完成。式III的化合物是新颖的，且在本发明的方法中经由此化合物的途径提供了一种较之已知合成方法以相对高的纯度用于产生式I和式II的化合物的非常有效的方法，其中R1＝CN且R2＝H。
根据本发明的一个优选方法，在不超过约70℃的温度下，优选在40-70℃的大致范围内的温度下，最优选在约65℃下，通过优选使用乙酸中的溴使7-甲氧基-1-萘甲腈二溴化而形成式III的化合物。一旦所述反应完成，用亚硫酸氢钠骤冷反应混合物以还原过量的溴。式III的化合物以惊人的高产率(通常约90-95％)和纯度(通常约93-95％)沉淀。有利的是，此高纯度允许使用此化合物来制造式II的化合物而无需进一步的纯化步骤。
本发明的另一新颖的方面是提供化合物7-甲氧基-1-萘甲腈的高度有效的方式，其从7-甲氧基-1-四氢萘酮(3，4-二氢-7-甲氧基-1(2H)-萘酮)开始而无需分离中间体不饱和腈。此方法的一个特别新颖的方面是使用DDQ在40-80℃的大致范围内的温度下，更优选在约50-70℃下，且最优选在约60℃下，优选在甲苯中以相对高的产率将不饱和腈中间体转化成7-甲氧基-1-萘甲腈。
当本发明的化合物含有碱性部分时，医药上可接受的盐可由有机和无机酸形成，所述有机和无机酸例如为乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、丁二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似已知可接受的酸。当本发明的化合物含有酸性部分时，盐还可由有机和无机碱形成，所述有机和无机盐诸如碱金属盐(例如钠、锂或钾)、碱土金属盐、铵盐、含有1-6个碳原子的烷基铵盐或在每一烷基中含有1-6个碳原子的二烷基铵盐和在每一烷基中含有1-6个碳原子的三烷基铵盐。
医药上可接受的酯包括那些通过与C1-C6链烷酸反应所形成的酯。
提供以下实例以说明本发明的特定实施例，但不应将其解释为限制本发明的范畴。
实例1
7-甲氧基-1-萘甲腈
在45℃下在20分钟的时间段内，向3，4-二氢-7-甲氧基-1(2H)-萘酮(200g，1.14mol)和碘化锌(9.09g，0.0285mol)在甲苯(600mL)中的溶液中加入氰化三甲基硅烷(120g，1.21mol)。将混合物加热到60℃并搅拌2小时。使混合物冷却到35℃，并分别添加吡啶(79.1g，1.71mol)和磷酰氯(262g，1.71mol)。将混合物加热到100℃并搅拌6小时。使反应混合物冷却到50℃，并在15分钟的时间段内将其添加到预先冷却的氢氧化钠溶液中(3N，2L，3℃)。添加甲苯(1.2L)并将混合物冷却到室温。分离有机相并用氢氧化钠溶液(1N，2×1L)、水(1L)、盐酸(3N，3×1L)、水(1L)、饱和碳酸氢钠溶液(1L)和盐水(1L)分别洗涤。
将有机层加热到45℃，并在20分钟的时间段内分部份地添加2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)(207g，0.912mol)。将混合物加热到60℃并搅拌2小时，且接着冷却到室温。通过过滤移除固体并用氢氧化钠溶液(2×0.8L)和盐水(0.8L)分别洗涤滤液。通过蒸馏移除大部分的溶剂并添加庚烷(1L)。在0℃下过滤固体并干燥以得到标题化合物(白色固体，130g，73％)。1H NMR(CDCl3)：δ8.00(d，1H，J＝8.2Hz)，7.94(dd，1H，J＝1.1Hz，7.3Hz)，7.81(d，1H，J＝8.9Hz)，87.47(d，1H，J＝2.4Hz)，7.38(dd，1H，J＝7.9Hz，8.0Hz)，7.26(dd，1H，J＝2.4Hz，8.9Hz)，4.00(s，3H)。
实例2
3，8-二溴-7-甲氧基-1-萘甲腈
在40到55℃下，在15分钟的时间段内向7-甲氧基-1-萘甲腈(500g，2.73mol)在乙酸(5L)中的浆料中加入溴(2.55kg，16.0mol)。接着，将混合物加热到65℃并搅拌3小时。使混合物冷却到室温。在保持反应温度低于40℃的同时在60分钟的时间段内添加亚硫酸氢钠(1.3kg)在水(3L)中的溶液。过滤固体，并用水(4×2.5L)洗涤。将少量样品干燥并加以分析。剩余的湿产物直接用于下面实例3的反应。经干燥的化合物为白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.15(d，1H，J＝2.1Hz)，8.10(d，1H，J-2.1Hz)，7.81(d，1H，J＝9.1Hz)，7.38(d，1H，J＝9.1Hz)，4.06(s，3H)。
实例3
3-溴-7-甲氧基-1-萘甲腈
在100℃下，在2小时的时间段内通过一滴液漏斗向3，8-二溴-7-甲氧基-1-萘甲腈(1.62kg)和二水合锡(II)氯化物(1.24kg，5.50mol)在乙酸(5L)中的浆料中添加浓HCL(37重量％，2.50L)。在100℃下搅拌混合物4小时。接着，使混合物冷却到室温。过滤出固体，用1重量％的HCL(2×1.00L)和水(1.00L)洗涤并干燥以得到呈白色固体的标题化合物(524g，73％)。1H NMR(CDCl3)：δ8.13(d，1H，J＝1.8Hz)，7.93(d，1H，J＝1.9Hz)，7.72(d，1H，J＝9.0Hz)，7.41(d，1H，J＝2.4Hz)，7.28(dd，1H，J＝2.4Hz，9.0Hz)，3.99(s，3H)。
实例4
3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-甲氧基-1-萘甲腈
将3-溴-7-甲氧基-1-萘甲腈(100g，0.382mol)、碳酸钠(121g，1.15mol)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(0.27g，0.0004mol)、3-氟-4-甲氧基苯硼酸(71.3g，0.420mol)、水(600mL)和1，2-二甲氧基乙烷(1000mL)的混合物加热到80℃并搅拌2小时，接着添加水(600ml)。使混合物冷却到室温。过滤出固体，并用水(2×200mL)洗涤且干燥以得到呈白色固体的标题化合物(118g，98％)。1H NMR(CDCl3)：δ8.10(d，1H，J＝1.6Hz)，8.06(d，1H，J＝1.9Hz)，7.84(d，1H，J＝9.0Hz)，7.27-7.47(m，4H)，7.08(t，1H，J＝8.4Hz)，4.01(s，3H)，3.96(s，3H)。
实例5
3-(3-氟-4-羟苯基)-7-羟基-1-萘甲腈
在保持反应温度低于40℃的同时，在20分钟的时间段内向3-(3-氟-4-甲氧苯基)-7-甲氧基-1-萘甲腈(200g，0.651mol)在1，2-二氯乙烷(2000mL)中的浆料中加入BBr3(511g，2.04mol)。接着将混合物加热到83℃并搅拌4小时。使反应混合物冷却到3℃并在20分钟的时间段内将其添加到冷水(2000ml)中。过滤出固体，并用0.5N HCl(4×1000mL)、水(1000mL)和冷乙醇(400mL)洗涤且干燥以得到一粗产物，可将所述粗产物从乙醇和水中再结晶以提供呈浅黄色固体的标题化合物(174g，96％)。1HNMR(DMSO-d6)：δ10.48(s，1H)，10.10(s，1H)，8.44(s，1H)，8.37(d，1H，J＝1.8Hz)，8.01(d，1H，J＝9.0Hz)，7.71(dd，1H，J＝2.1Hz，10.8Hz)，7.52(dd，1H，J＝2.1Hz，8.4Hz)，7.36(d，1H，J＝2.1Hz)，7.26(dd，1H，J＝2.1Hz，8.7Hz)，7.07(t，1H，J＝9.0Hz)。
所述领域的技术人员将想到本文未加以说明的本发明的许多变更。本发明并非限于本文所说明和描述的实施例，而涵盖随附权利要求的范畴内的所有的标的物。

Claims (18)

1.一种用于制造下式V的化合物的方法：
Figure A2004800257900002C1
其中：
R1为CN、F或Cl；
R2为H或Br；
且R3和R4各自独立为H或F，
所述方法包含使式II的化合物
Figure A2004800257900002C2
其中R1和R2如上定义，与式(IV)的化合物
Figure A2004800257900002C3
在Pd(PPh3)2C12存在下反应，其中R3和R4如上定义。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应在Na2CO3的存在下在DME/水中进行。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中R1为CN。
4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中R2为H。
Figure A2004800257900003C1
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求5所述的方法，其中使所述式(V)的化合物转化以得到式(I)的化合物是通过与BBr3反应完成的。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其中使所述式(V)的化合物转化以得到式(I)的化合物是通过在ClCH2CH2Cl中与BBr3反应、继而用EtOH/H2O/C处理而完成。
8.根据权利要求5到7中任一权利要求所述的方法，其进一步包含使所述式I的化合物转化成其医药上可接受的盐或酯形式。
9.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的方法，其进一步包含通过在乙酸和浓盐酸的混合物中将式III的化合物
Figure A2004800257900003C2
与氯化亚锡一同加热而制成所述式II的化合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其进一步包含通过在大约40-70℃的温度下，使用乙酸中的约2-6个当量的溴使7-甲氧基-1-萘甲腈二溴化而制成所述式III的化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其进一步包含通过下列步骤制造所述7-甲氧基-1-萘甲腈：
a)将7-甲氧基-1-四氢萘酮和碘化锌的溶液与氰化三甲基硅烷混合以形成一反应混合物；
b)向所述反应混合物中加入磷酰氯和吡啶以形成一不饱和腈；和
c)将所述不饱和腈与2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌反应。
12.根据权利要求1所述的方法，其中R3为F。
13.根据权利要求12所述的方法，其中R4为H。
14.根据权利要求12所述的方法，其中R1为CN且R2为H。
15.一种用于制造7-甲氧基-1-萘甲腈的方法，其包含：
a)将7-甲氧基-1-四氢萘酮和碘化锌的溶液与氰化三甲基硅烷混合以形成一反应混合物；
b)向所述反应混合物中加入磷酰氯和吡啶以形成一不饱和腈；和
c)将所述不饱和腈与2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌反应。
16.根据权利要求15所述的方法，其中步骤c)是在约60℃下在甲苯中进行。
17.根据权利要求15所述的方法，其进一步包含使所述7-甲氧基-1-萘甲腈二溴化以形成一式III的化合物：
Figure A2004800257900004C1
18.一种式III的化合物：
Figure A2004800257900004C2
19.一种用于制造式I的化合物的方法，其包含以下反应顺序：
Figure A2004800257900005C1
其中DME是指1，2-二甲氧基乙烷，TMSCN是指氰化三甲基硅烷，且DDQ是指2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌。
CNA2004800257903A 2003-09-09 2004-09-02 合成3－(3－氟－4－羟苯基)－7－羟基萘甲腈的方法 Pending CN1894185A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50170003P 2003-09-09 2003-09-09
US60/501,700 2003-09-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1894185A true CN1894185A (zh) 2007-01-10

Family

ID=34312297

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800257903A Pending CN1894185A (zh) 2003-09-09 2004-09-02 合成3－(3－氟－4－羟苯基)－7－羟基萘甲腈的方法

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7557237B2 (zh)
EP (1) EP1663929A2 (zh)
JP (1) JP2007505119A (zh)
KR (1) KR20060088876A (zh)
CN (1) CN1894185A (zh)
AR (1) AR045613A1 (zh)
AU (1) AU2004272571A1 (zh)
BR (1) BRPI0413724A (zh)
CA (1) CA2536768A1 (zh)
CO (1) CO5670331A2 (zh)
CR (1) CR8263A (zh)
EC (1) ECSP066416A (zh)
GT (1) GT200400179A (zh)
IL (1) IL173922A0 (zh)
MX (1) MXPA06002450A (zh)
NI (1) NI200600063A (zh)
NO (1) NO20061117L (zh)
NZ (1) NZ569134A (zh)
PA (1) PA8611901A1 (zh)
PE (1) PE20050947A1 (zh)
RU (1) RU2006105916A (zh)
SG (1) SG146646A1 (zh)
TW (1) TW200510280A (zh)
UA (1) UA84166C2 (zh)
WO (1) WO2005026105A2 (zh)
ZA (1) ZA200601986B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104114521A (zh) * 2012-02-17 2014-10-22 旭硝子株式会社 含氟芳香族化合物及其制造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5554621A (en) 1995-06-07 1996-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: nitrogen heterocyclic derivatives
CA2264914A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Mahmood Sabahi Production of 6-bromo-2-naphthol and derivatives
US5840996A (en) 1997-05-08 1998-11-24 Albemarle Corporation Production of brominated methoxynaphthalene compounds
US6914074B2 (en) 2001-12-13 2005-07-05 Wyeth Substituted phenyl naphthalenes as estrogenic agents

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104114521A (zh) * 2012-02-17 2014-10-22 旭硝子株式会社 含氟芳香族化合物及其制造方法
US9087996B2 (en) 2012-02-17 2015-07-21 Asahi Glass Company, Limited Fluorine-containing aromatic compound and production method thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PA8611901A1 (es) 2006-06-02
US20050054870A1 (en) 2005-03-10
GT200400179A (es) 2005-04-18
MXPA06002450A (es) 2006-06-20
CA2536768A1 (en) 2005-03-24
NI200600063A (es) 2006-06-21
EP1663929A2 (en) 2006-06-07
WO2005026105A2 (en) 2005-03-24
US7557237B2 (en) 2009-07-07
ZA200601986B (en) 2009-09-30
UA84166C2 (ru) 2008-09-25
TW200510280A (en) 2005-03-16
KR20060088876A (ko) 2006-08-07
NO20061117L (no) 2006-03-22
NZ569134A (en) 2009-10-30
BRPI0413724A (pt) 2006-10-17
CO5670331A2 (es) 2006-08-31
ECSP066416A (es) 2006-09-18
WO2005026105A3 (en) 2005-06-23
JP2007505119A (ja) 2007-03-08
IL173922A0 (en) 2006-07-05
PE20050947A1 (es) 2005-12-13
RU2006105916A (ru) 2007-10-20
AR045613A1 (es) 2005-11-02
CR8263A (es) 2006-10-06
AU2004272571A1 (en) 2005-03-24
SG146646A1 (en) 2008-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1035667A (zh) 吲哚并咔唑衍生物及其制备方法与药物组合物
CN1213359A (zh) 硝基联苯的制备方法
JPH0717595B2 (ja) フエノ−ル誘導体、その製造法、および該化合物を含有する抗エストロゲン作用を有する医薬組成物
CN1844077A (zh) 1－氯－2－甲基－4－烃酰氧基－2－丁烯制备方法
CN1109023C (zh) 嘧啶衍生物制备方法
CN1680365A (zh) 含哌嗪环化合物的新型合成和结晶方法
JPH09208516A (ja) α，β−不飽和有機カルボン酸の製造方法
CN1894185A (zh) 合成3－(3－氟－4－羟苯基)－7－羟基萘甲腈的方法
CN1073107C (zh) 2－取代的苯并[b]噻吩类化合物的制备方法
TW200403335A (en) Process for preparation of spirofluorenols
CN1197841C (zh) 制备卤代苯基丙二酸酯的方法
CN114195712A (zh) 一种能够用来制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法
CN1854131A (zh) 用于制备取代的4－苯基－4－氰基环己酸的化合物和方法
JP2021176823A (ja) ジベンゾ［ｇ，ｐ］クリセン誘導体の製造方法および新規なジベンゾ［ｇ，ｐ］クリセン誘導体
US5039682A (en) 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
CN1039245A (zh) 一种新颖噻吩衍生物和其制备方法
CN1442403A (zh) 手性氨基醇配体及其在端炔对亚氨的不对称加成中的应用
CN1314686C (zh) 2－氨基－6－甲基－5－氧代－4－正丙基－S－三氮唑[1,5－α]嘧啶合成方法
CN1626519A (zh) 2－氯－5－氟－烟酸的工业化制备方法
CN113461611B (zh) 一种咪喹莫特中间体的合成方法
CN1958570A (zh) 罗匹尼罗的制备方法
CN1356303A (zh) 生产四氢萘衍生物的方法
US5104868A (en) Tricyclic derivatives of 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acids and esters
US5233091A (en) 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
CN1226291C (zh) 1h－喹啉－2－酮化合物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned
C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned