CN1109023C - 嘧啶衍生物制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备通式I嘧啶的新方法其中R1，R2，R3各独立地表示氢，C1-7-烷基，或C1-7-烷氧基，A表示-CN，负碳离子R4-炔基残基，其中R4为氢或C1-7-烷基，或式III丙二酸衍生物负碳离子残基，其中B和B′独立地表示-CN，-COOR5，或-C(O)R5，其中R5为烷基或芳基。

Description

嘧啶衍生物制备方法
本发明涉及一种新的制备嘧啶衍生物的方法。
具体地讲，本发明涉及一种新的制备通式I所示的嘧啶的方法
Figure C9712223800041
其中
R1，R2，R3各自独立地表示氢，C1-7-烷基，或C1-7-烷氧基，
A表示-CN，
负碳离子R4-炔基残基，其中R4为氢C1-7烷基，或式III丙二酸
衍生物负碳离子残基
Figure C9712223800042
其中B和B′独立地表示-CN，-COOR5，或-C(O)R5，其中R5为烷基或芳基。
该方法可用来制备例如欧洲专利申请公开No.526,708所述的药品。
制备2-氰基嘧啶的方法以前已有描述(《有机制备和加工》(Org.Prep.& Proc.Int.)，1994，p685-687；《美国化学会志》(J.Amer.Chem.Soc.)，1959，第81卷，p905-906)。研究了几种可能性以优化生产类似于式I化合物的化合物的反应(瑞士专利423,708；《化学会志-化学公报》(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)，1994，p913-914)。
本发明首先涉及一种方法，该方法包括通式
Figure C9712223800051
其中R1，R2和R3定义如上而X为氯，与可产生残基A的化合物在1-氮杂双环[2，2，2]辛烷(ABCO)或1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)存在下反应。
另一方面，本发明涉及式IV和V的中间体或其盐，和其中R1，R2，R3各独立地表示氢，C1-7-烷基，或C1-7烷氧基。
更具体地讲，本发明涉及通式I的嘧啶的制备方法
Figure C9712223800054
其中R1，R2，R3各自独立地表示氢，C1-7-烷基，或C1-7-烷氧基，A表示-CN，
负碳离子R4-炔基残基，其中R4为氢或C1-7烷基，或
式III丙二酸衍生物负碳离子残基
Figure C9712223800061
其中B和B′独立地表示-CN，-COOR5，或-C(O)R5，其中R5为烷基或芳基。该方法包括通式其中R1，R2和R3定义如上而X为氯，与产生残基A的化合物在1-氮杂双环[2，2，2]辛烷或1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷的存在下反应。
原料化合物通式II嘧啶衍生物可由相应的2-嘧啶酮(2-羟基嘧啶)衍生物制备(“杂环化合物”，Ed.E.C.Taylor，Vol.52“嘧啶”John Wiley & Sons，NY，1994)。例如，相应的2-嘧啶酮(2-羟基嘧啶)可与PCl5，POCl3或POCl5和POCl3的组合反应。所得2-氯嘧啶衍生物可用于本发明的方法。
本发明中术语“烷基”表示含1到7个碳原子，优选1到3个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基和异己基。术语“烷氧基”表示式-O-R基团，其中R为定义如上的烷基。
术语“芳基”表示单环或双环芳环基，优选苯基或萘基，最优选苯基，这些基团可非强制性地在邻-，间-和/或对-位被取代。可被考虑的取代基有烷基，烷氧基，羟基，硝基，三氟甲基以及卤素如氟，氯，溴和碘，还有三烷基甲硅烷基。优选的芳基为苯基，对甲苯基，间甲苯基，间，间′-二烷基苯基，对氯苯基和对甲氧基苯基。
术语“负碳离子残基”涉及碱处理炔基或丙二酸衍生物后所得残基，例如负碳离子R4-炔基残基，其中R4为烷基或氢，R4-炔基残基的例子有乙炔，丙炔和1-丁炔，它们可被醇盐和其他转化成负碳离子残基。
负碳离子残基的例子还有式III丙二酸衍生物的负碳离子残基其中B和B’独立表示-CN，-COOR5，或-C(O)R5，其中R5是烷基或芳基。这类负碳离子残基的例子为乙酰乙酸酯及其较高同系物，它们已被例如金属氢化物转化成反应性负碳离子成分A。
一种优选的方法包括以通式II嘧啶作为原料其中R1，R2和R3各自独立地为氢，C1-3-烷氧基，或C1-3-烷基。在最优选的方案中R1，R2和R3都为氢(2-氯嘧啶)。
·另外，一种优选的化合物涉及产生残基A的化合物。在优选方案中，上述式II嘧啶化合物与产生残基A的化合物反应，其中A表示-CN或式III丙二酸衍生物负碳离子残基其中B和B′独立地表示-CN，-COOR5，或-C(O)R5，其中R5是烷基或芳基。在更优选的方案中R5为烷基。总之，例如，可使用金属氢化物如氢化钠，氢化铝锂等从丙二酸酯和丙二酸衍生物制备式III负碳离子残基。
在最优选的方案中，上述通式II嘧啶与产生残基A的化合物反应，其中A为-CN。产生氰基的试剂可为，例如，碱金属氰化物如氰化钠。
溶剂可使用有机非质子，非极性或极性溶剂，其中包括卤化烃如二氯甲烷或氯仿，DMF DMSO，N-甲基吡咯烷，乙腈，环丁砜，酯如乙酸甲酯，乙酸乙酯和乙酸丙酯或者醚如四氢呋喃，它们既可彼此混合，也可与水混合。其中优选DMF，DMSO，N-甲基吡咯烷，乙腈，环丁砜，二氯甲烷，氯仿及三氟甲基苯。
优选地，一种碱金属氰化物，特别是氰化钠，与式II化合物，优选2-氯嘧啶，反应。当使用碱金属氰化物，特别是氰化钠时，优选地使用当量比为0.1到1.4的式II化合物反应。
前面提到的1-氮杂双环[2，2，2]辛烷或1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷可被用作催化剂。这些化合物可从市场上购得(Fluka，等)。其中特别优选1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)。本发明的方法中使用的催化剂的量为每摩尔式II化合物0.001到1.5，优选0.05到0.8mol当量。使用1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷时，最优选的催化剂的量为每摩尔化合物II0.05到0.2摩尔当量。
反应过程可方便地由工艺控制监测，其中离析物(例如氯化比啶)与产物(例如氰基吡啶)的比例可作为停止反应的测定判据。当达到临界点时反应被停止。
可使用本身已知的方法，例如溶剂萃取处理反应产物。例如，可首先与水稀释反应产物然后用TBME和正乙烷萃取几次。
反应温度宜在约20℃到60℃，通过量热研究证明在低于40℃的温度下反应可比高反应温度产率更高。因此，反应温度优选15-35℃。
最优选的方法涉及2-氰基嘧啶的制备，该方法包括在1-氮杂双环[2，2，2]辛烷或1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷，优选二氮杂双环[2，2，2]辛烷的存在下2-氯嘧啶与碱金属氰化物的反应。
本发明的方法可用于制备嘧啶衍生物合成中有价值的中间体。其中A为-CN的通式I化合物可被转化成用于内皮素受体抑制剂的药理活性物质。它们可用来治疗与内皮素活性有关的疾病，特别是循环系统疾病如高血压，局部缺血，和心绞痛。
其中A为-CN的通式I化合物可通过，例如NH3/NH4Cl转化成相应的脒(carboxamidine)衍生物。如欧洲专利申请公开No.726,708所述，该衍生物可用来制备内皮素抑制剂。
为了制备EP726,708的抑制剂，可将其中A为-CN的式I化合物通过例如NH3/NH4Cl的方式转化成相应的脒(carboxamidine)。然后用苯氧基-丙二酸酯转化成嘧啶基-四氢嘧啶二酮，然后将其与五氯化磷反应，接着再与苯磺酰胺反应，得到相应的苯磺酰胺衍生物，它可用例如碱金属甘醇酸盐反应而被转化成相应的所需终产物药学活性物质。
本发明的方法特别适用于4-叔丁基-N-6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基-苯磺酰胺(bosentan)的制备。为了制备该化合物，可按上述制备2-氰基嘧啶并在甲醇钠/甲醇溶液中用NH3/NH4cl转化成嘧啶-2-脒(Pyrimidin-2-carboxamidine)盐酸盐。在甲醇钠存在下用二乙基(邻-甲氧基-苯氧基-丙二酸酯)将其转化成外消旋-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嘧啶-2-基-四氢-嘧啶-4，6-二酮。所得产物与N，N-二异丙基-N-乙胺和五氯化磷反应，得到4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-双嘧啶。然后将该物质与对-叔丁基苯磺酰胺反应得到4-叔丁基-N-6-氯-5-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺并进一步与乙二醇酸钠反应得到4-叔丁基-N-6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基苯磺酰胺(bosentan)。
本发明相应地包括本发明方法在制备bosentan中的用途。
现已发现本发明反应中的中间体式IV和V化合物或其盐，优选盐酸盐，和
Figure C9712223800102
其中R1，R2，R3各自独立地表示氢，C1-7-烷基，或C1-7-烷氧基可通过催化剂与式II化合物反应而得到。特别优选其中R1，R2和R3各自独立地为氢，C1-3-烷基，或C1-3-烷氧基的化合物。最优选的化合物为1-嘧啶-2-基-4-氮杂-1-氮鎓-双环[2，2，2]辛烷盐酸盐和1-嘧啶-2-基-1-氮鎓-双环[2，2，2]辛烷盐酸盐。这些化合物也是本发明的目的并可在室温下在甲苯中通过式II化合物与ABCO或DABCO反应方便地以分离的形式获得。
下列实施例用于说明本发明。在这些实施例中用的缩写具有以下意义：
RT            室温
GC          气相层析
ABCO        1-氮杂双环[2，2，2]-辛烷
DABCO       1，4-二氮杂双环[2，2，2]-辛烷
DMF         二甲基甲酰胺
DMSO        二甲基亚砜
TBME        叔丁基甲基醚实施例1
在20到25℃的温度下将26.25g(1.05当量)氰化钠，5.63g(0.1当量)DABCO和DMSO和水的混合溶剂置于磺化烧瓶中。在20到30℃的温度下，在15分钟之内，使用滴液漏斗在预制备的溶液内加入150ml DMSO和57.55g 2-氯嘧啶的溶剂混合物。将该混合物在20-22℃搅拌2小时。反应期间将一股弱的氮气流导入反应器，随后加入2N NaOH溶液以截留所产生的过量氰氢酸。
在反应混合物中的离析物少于3％之后，中止反应并处理反应物。
反应物的处理是通过用TBME和正己烷实现的。2-氰基嘧啶的产率是96.5％
实施例2-7
使用不同的有机溶剂，按与实施例1相似的方法进行实施例2-7。产率列于             表1
    实施例     有机溶剂/水     分离产率(％)
    2     叔丁甲基醚     51
    3     甲苯     60
    4     二乙氧基甲烷     71
    5     乙酸异丙酯     71
    6     二氯甲烷     77
    7*     二氯甲烷     82
*该实验用量为250mmol，而其它实验，使用55mmol氯代嘧啶。
实施例8
在用氩气清洗过的磺化烧瓶中将4.8g氢化钠在正己烷中悬浮数次并搅拌。除去正己烷之后将其转入40ml DMSO并溶解13.94g乙酰乙酸乙酯，并在1小时45分钟内滴入10ml DMSO。将溶于10ml DMSO的11.49g 2-氯嘧啶滴入该混合物。随后，滴入溶于10ml DMSO的1.16g DABCO。
通过取出样品控制反应。当用于反应混合物的离析物少于3％时中止反应，通过用甲苯和水萃取处理含作为产物的3-氧代-2-嘧啶-2-基-丁酸乙酯和原料的反应混合物。
实施例9
在用氩气清洗过的磺化烧瓶中将4.58g氢化钠在正己烷中悬浮并搅拌数次。除去正己烷之后将其转入40ml DMSO并溶于7.08g丙二腈，并在45分钟内再加入10ml DMSO。将溶于10ml DMSO的11.5g 2-氯嘧啶滴入该混合物。随后，滴入溶于10ml DMSO的11.16g DABCO。
通过取样控制反应。当用于反应混合物离析物少于3％时中止反应，通过用甲苯和水萃取处理反应混合物。2-丙二腈基嘧啶作为产物而被获得。
实施例10
在25-30℃的温度下在0.1当量的ABCO的存在下，在DMSO和水的溶液中，使2-氯嘧啶与1.05当量的氰化钠反应4-5小时。
通过用TBME萃取而处理反应混合物。得到2-氰基嘧啶。
实施例11
2-氰基嘧啶可按下列步骤转化成内皮素抑制剂bosentan(4-叔丁基-N-6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-[甲氧基-苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺(EP-A-526708)。
按已知方法，使用NH3，甲醇钠/甲醇溶液和氯化铵将2-氰基嘧啶转化成嘧啶-2-脒(pyrimidine-2-carboxamidine)盐酸盐，然后在甲醇钠存在下将其用(邻-甲氧基-苯氧基-丙二酸)二乙酯转化成外消旋-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嘧啶-2-基-四氢-嘧啶-4，6-二酮。
用N，N-二异丙基-N-乙胺和五氯化磷将外消旋-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嘧啶-2-基-四氢-嘧啶-4，6-二酮转化成4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-双嘧啶，并用丁基苯磺酰胺将其转化为4-叔丁基-N-6-氯-5-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺)。然后使用乙二醇酸钠获得(4-叔丁基-N-6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基-苯磺酰胺)(bosentan)。

Claims (10)

1.一种制备通式I嘧啶的方法其中R1，R2，R3各自独立地表示氢或C1-7-烷基，A表示
-CN或式III丙二酸衍生物的负碳离子残基
Figure C9712223800022
其中B和B′独立地表示-CN，-COOR5，或-C(O)R5，其中R5为含1到7个碳原子的直链或支链烷基，
该方法包括在1-氮杂双环[2，2，2]辛烷或1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷的存在下通式II嘧啶
Figure C9712223800023
其中R1，R2和R3定义如上而X为氯，与选自碱金属氰化物和丙二酸衍生物的产生残基A的化合物反应。
2.权利要求1的方法，其中参加反应的通式II嘧啶中的R1，R2和R3各自独立地为氢或C1-3烷基。
3.权利要求2的方法，其中参加反应的通式II嘧啶中的R1、R2和R3为氢。
4.权利要求1到3中任一项的方法，其中通式II的嘧啶与产生残基A的化合物反应，其中A表示-CN。
5.权利要求1到3中任一项的方法，其中式II化合物与碱金属氰化物反应。
6.权利要求1到3中任一项的方法，其中存在的1-氮杂双环[2，2，2]辛烷或1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷的量为每摩尔式II化合物0.001到1.5mol当量。
7.权利要求1到3中任一项的方法，其中存在1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷。
8.权利要求7的方法，其中1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷的量为每摩尔式II化合物0.05到0.2摩尔当量。
9.权利要求1的方法，其中R1、R2和R3均为氢，A为-CN且产生残基A的化合物是碱金属氰化物。
10.一种制备4-叔丁基-N-6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基-苯磺酰胺的方法，该方法包括
a)按照权利要求1到9中任一项制备2-氰基嘧啶，
b)在甲醇钠/甲醇溶液中用NH3/NH4Cl将2-氰基嘧啶转化成嘧啶-2-脒盐酸盐，
c)在甲醇钠的存在下用(邻-甲氧基-苯氧基-丙二酸)二乙酯将b)中所得产物转化成外消旋-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-嘧啶-2-基-四氢嘧啶-4，6-二酮，
d)使c)中所得产物与N，N-二异丙基-N-乙胺和五氯化磷反应，得到4，6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2，2′-双嘧啶，
e)使d)中所得产物与对叔丁基苯磺酰胺反应得到4-叔丁基-N-6-氯-5-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺，以及
f)使e)中所得产物与乙二醇酸钠反应，得到4-叔丁基-N-6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基-苯磺酰胺。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1454910A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-08 Sanofi-Synthelabo Substituted pyrimidinyl-2-(diaza-bicyclo-alkyl)-pyrimidone derivatives
BRPI0408186A (pt) 2003-03-07 2006-04-04 Sanofi Aventis derivados de 2-(diaza-biciclo-alquil)-pirimidona substituìdos
EP1454908B1 (en) * 2003-03-07 2008-02-27 Sanofi-Aventis Substituted pyridinyl-2-(diaza-bicyclo-alkyl)-pyrimidinone derivatives
CL2004000545A1 (es) * 2003-03-18 2005-01-28 Pharmacia Corp Sa Organizada B Uso de un antagonista de los receptores de aldosterona y un antagonista de receptores de endotelina para el tratamiento o profilaxis de una condicion patologica relacionada con hipertension, disfuncion renal, insulinopatia y enfermedades cardiovascul
DE102004022897A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-08 Bayer Cropscience Ag Azinyl-imidazoazine
US20100022568A1 (en) * 2006-04-13 2010-01-28 Actelion Pharmaceeuticals Ltd. Endothelin receptor antagonists for early stage idiopathic pulmonary fibrosis
EP2072503B1 (en) * 2007-12-18 2011-10-26 Dipharma Francis S.r.l. Process for the preparation of bosentan
RU2434634C1 (ru) * 2008-02-08 2011-11-27 Шисейдо Компани Лтд. Отбеливающий агент и композиция для кожи для наружного применения
WO2010118992A1 (en) 2009-04-13 2010-10-21 Sandoz Ag Process for preparation of endothelial receptor antagonist (bosentan)
WO2011070049A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Endothelin inhibitors for the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis
KR102004422B1 (ko) * 2012-12-20 2019-07-26 제일약품주식회사 보센탄 일수화물의 제조방법, 이에 사용되는 신규 중간체 및 이의 제조방법
WO2018185516A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cardiovascular toxicity induced by anti-cancer therapy

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH423708A (de) * 1961-12-08 1966-06-30 Ciba Geigy Verfahren zum Färben und Bedrucken von Textilmaterialien
EP0526708A1 (de) * 1991-06-13 1993-02-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonamide, ihre Herstellung und Verwendung als Heilmittel und Zwischenprodukte

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE625803A (zh) * 1961-12-08
WO1995012313A1 (en) * 1993-11-05 1995-05-11 Pathogenesis Corporation Virus associated multiple sclerosis: treatments, prevention and diagnosis thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH423708A (de) * 1961-12-08 1966-06-30 Ciba Geigy Verfahren zum Färben und Bedrucken von Textilmaterialien
EP0526708A1 (de) * 1991-06-13 1993-02-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonamide, ihre Herstellung und Verwendung als Heilmittel und Zwischenprodukte

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AMER CHEM SOC VOL.81 1959-01-01 CASE ET AL"The Synthesis of Certain..." *
AMER CHEM SOC VOL.81 1959-01-01 CASE ET AL"The Synthesis of Certain...";J.CHEM.SOC.CHEM.COMMUN VOL.8 1994-01-01 linn et al "1,4-Dianabicyclo[2.2.2]octane...";ORG PREP PROCED INT VOL81 1994-01-01 HU ET AL "A Convenient direct..." *
J.CHEM.SOC.CHEM.COMMUN VOL.8 1994-01-01 linn et al "1,4-Dianabicyclo[2.2.2]octane..." *
ORG PREP PROCED INT VOL81 1994-01-01 HU ET AL "A Convenient direct..." *

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