CN1314686C - 2－氨基－6－甲基－5－氧代－4－正丙基－S－三氮唑[1,5－α]嘧啶合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-氨基-6-甲基-5-氧代-4-正丙基-S-三氮唑[1，5-α]嘧啶的合成方法。由甲基丙烯酸甲酯为起始原料经溴化取代反应得化合物I，在酸性介质中双氰胺与水合肼反应得化合物II，化合物I与化合物II在碱性条件下缩合得化合物III，上述所得化合物溶于有机溶剂中与溴丙烷在一定温度下反应得目标物。本发明适宜于工业生产，产品质量好，收率高，而且大大降低成本。
Description
技术领域
本发明涉及农药添加剂合成方法的改进，具体是指一种2-氨基-6-甲基-5-氧代-4-正丙基-S-三氮唑[1，5-α]嘧啶(又名2-氨基-6-甲基-4-正丙基-(1，2，4)三氮唑-嘧啶酮(5))的合成方法改进。
背景技术
2-氨基-6-甲基-5-氧代-4-正丙基-S-三氮唑[1，5-α]嘧啶是一种农药的添加剂，具有抗应变性和催吐的作用，在农药中添加后，可减少和避免人畜与农药接触后的中毒。
现有合成路线是：
化合物(I)+化合物(II)→化合物(III)→化合物(IV)
1.3，3-二甲氧基-2-甲基-丙酸甲酯的制备(I)
甲基丙烯酸甲酯中，滴加溴素及甲醇钠溶液，反应温度在-10～80℃，反应时间1-24小时。
2.3，5-二亚氨基-1，2，4三氮唑的制备(II)
双氰胺和水合肼盐酸盐在水中反应合成。
3.2-氨基-6-甲基-5-氧代-s-三氮唑[1，5-α]嘧啶的制备(III)
用胍唑和β-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯反应制得。
4.2-氨基-6-甲基-5-氧代-4-正丙基-S-三氮唑[1，5-α]嘧啶的制备(IV)’
采用层析进行提纯，且用混合溶剂对产品进行提纯。
国外专利文献为Simous U.S Patent No.2648611和Michael Dukes U.S Patent No.1234635。
但是一般反应时间长，收率比较低，产品质量差，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种2-氨基-6-甲基-5-氧代-4-正丙基-S-三氮唑[1，5-α]嘧啶的合成方法，此方法收率高，产品质量好，适于工业化生产。
本发明是这样实施的，其化合物制备方法如下：
化合物I
甲基丙烯酸甲酯搅拌冷却下滴加溴素，加毕后反应数小时，再滴加甲醇钠溶液，反应温度控制在40-50℃之间，反应完毕后加水和冰醋酸，饱和NaCl洗涤，减压蒸馏得I，收率80-81％。
化合物II
有机酸或无机酸冷却下加入80％水合肼，搅拌下滴加双氰胺水溶液，温度控制在0-100℃，滴加时间为2-15小时，加完后继续反应数小时，反应结束用碱调节pH至8-12减压除去溶剂至干，加入适量有机溶剂搅拌迴流，冷却结晶析出，得产品II收率75-81％。
其中无机酸是盐酸、硫酸或磷酸
有机酸是甲酸或乙酸
有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇或丙酮、甲乙酮、石油醚、苯、甲苯、二甲苯、正己烷。
化合物III
将化合物I与化合物II在碱性溶液中缩合反应，温度控制在10-120℃，反应时间为2-100小时，反应完毕蒸干溶剂，加H2O、HCl调pH至3-10，得目的物III，收率为66-81％，含量(HPLC)＞98％。
所用的碱性溶液为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、甲醇钾、乙醇钾、氢氧化钾、叔丁醇钾等碱类在甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等醇类或二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、丙酮、甲乙酮、石油醚、苯、甲苯中的溶液。
化合物IV
将化合物III于DMF中搅拌，反应温度在40±2℃，在N2气流下慢慢加入NaH约1小时左右，反应温度升至65±2℃在碱性溶液中开始滴加溴代正丙烷的DMF溶液，温度在10-100℃，约滴加3小时，继续反应2-40小时，蒸馏至干，结晶得目的物，收率60-72％。
所用的碱为无机碱或有机碱，氢氧化钠、氢化钠、氢氧化钾或叔丁醇钾、乙醇钾、甲醇钾、乙醇钠、甲醇钠等。
溶剂为氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺等。
本发明方法反应时间短，收率高，产品质量好，适应工业化生产。
本发明的技术特点如下：
3，2-二亚氨基-1，2，4三氮唑的制备(II)
文献中采用双氰胺和水合肼盐酸盐为原料来合成。在国内水合肼的盐酸盐没有原料供应。我们改用水合肼与双氰胺在酸性溶液中反应，可避免水合肼盐酸盐的使用。
2-氨基-6-甲基-5-氧代-S-三氮唑[1，5-α]嘧啶的制备(III)
文献中使用钠与乙醇制备乙醇钠溶液，然后加入胍唑和β-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯来制备(III)。然而工业化生产中使用金属钠具有很大的危险性。我们使用碱性溶液体系来制备(III)，避免了生产过程中金属钠的使用。
2-氨基-6-甲基-5-氧代-4-正丙基-S-三氮唑[1，5-α]嘧啶的制备(IV)
文献中使用DMF为反应溶剂。我们采用氯仿等作为溶剂，也取得了很好的结果，而且溶液更易回收。
文献中的方法是使用柱层析来提纯产品。这种方法不适合工业生产。本发明采用单一溶剂进行提纯，产品质量符合预定指标，而且溶剂容易回收，生产成本大为降低。
文献中未报道产品的收率。本方法的合成总收率在46--54％。
国外专利文献为Simous U.S Patent No.2648611和Michael Dukes U.S PatentNo.1234635。
具体实施方式
实施例1
3，3-二甲氧基-2-甲基-丙酸甲酯的制备(I)
在装有干燥管的已干燥反应釜中，加入12kg甲基丙烯酸甲酯(0.12千克分子)，搅拌，冷却至-5℃左右，滴加20.1kg溴素(0.26千克分子)，控制反应温度在15℃左右，滴加时间6小时，滴加完毕，升温至25℃继续搅拌反应2小时。然后再滴加27％的甲醇钠溶液(16.1kg甲醇钠+43.5公斤无水甲醇)控制反应温度在40℃，滴加完毕，继续搅拌反应5小时。反应毕，加入50L水和3.6kg冰乙酸，用45L乙酸乙酯分三次提取，合并三次提取液，用10L饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO4干燥。常压蒸馏回收乙酸乙酯，减压蒸馏收集95℃/l-10mmHg的馏份，即为产品(I)，得量16kg，收率83.3％。
IR：v＝2992，2954，1742，1713，1460，1377，1108cm-1。
实施例2
3，5-二亚氨基-1，2，4三氮唑的制备(II)
搪玻璃反应釜中加入浓HCl 23.4kg，冷却至10℃左右，加入85％的水合肼7.02kg(0.112千克分子)，搅拌，滴加双氰胺溶液(9kg双氰胺(0.107千克分子)+7L水)，反应温度控制在40℃，滴加时间控制在1小时左右，滴加完毕，继续搅拌反应3小时。反应完毕用液碱调pH10，减压蒸馏至干。加入20L甲醇，搅拌迴流0.5小时，趁热过滤，滤液放置冷却结晶。过滤、干燥，得产品(II)10.4kg，mp200～203℃，收率80.9％。
IR：v＝3400，1627，1488，1060cm-1。
实施例3
2-氨基-6-甲基-5-氧代-s-三氮唑[1，5-α]嘧啶的制备(III)
上述产品(II)3.92kg(0.04千克分子)，加入到经干燥的反应釜中，加乙醇钠溶液(2.72kg乙醇钠+28L无水乙醇)，搅拌溶剂，然后再加入上述产品(I)7.12kg(0.041千克分子)，温度80℃加热迴流，搅拌反应48小时，反应毕，减压蒸馏至干，残留物加40L水，搅拌溶剂，滴加浓HCl调pH6.0。大量沉淀物产生继续搅拌1小时，过滤，并用120L水分二次洗涤，60L丙酮洗涤，真空干燥，得产品(III)5.05kg，mp325℃，收率80.5％，含量98％。
IR：v＝3476，3339，3235，1677，1643，1346cm-1。
实施例4
2-氨基-6-甲基-5-氧代-4-正丙基-S-三氮唑[1，5-α]嘧啶的制备(IV)
经干燥的反应釜中，加入80L新鲜蒸馏的二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌，加入上述产品(III)5.05kg(0.031千克分子)升温至40℃，通入N2，缓慢加入1.25kg(0.031千克分子)的氢化钠，加料时间控制在1小时左右，然后升温至65℃，溶液变清时，开始滴加溴代正丙烷DMF溶液(7.5kg溴代正丙烷+10L干燥的DMF)，滴加时间3小时，温度控制在65℃左右，滴加完毕，升温至80℃继续搅拌反应8小时。反应毕，减压蒸馏至干。加入15L水和30L乙酸乙酯。搅拌至固体全溶，静止分层，水相再用10L乙酸乙酯，抽取一次，合并乙酸乙酯层，用10L饱和NaCl溶液洗涤一次，5L水洗涤一次，无水MgSO4干燥，减压蒸馏至小体积，冷却至0℃结晶，过滤，干燥，得粗品4.62kg，mp150～160℃，收率72％。
将上述粗品用35L无水乙醇加热溶剂，趁热过滤，冷却至5℃结晶，过滤，晶体用3.5L冰无水乙醇洗涤，真空干燥，得产品(IV)3.92kg，mp 163～165℃，重结晶收率85％。
IR：v＝3360，3219，3183，2974，1678，1644，1556，1361，759cm-1
1H-NMR：δ＝0.972(t，-CH3)，1.584(q，-CH2-)，2.070(s，-CH3)，4.092(t，-CH2-)，4.113(b，-NH2)，7.754(s，＝CH-)。
实施例5
3，3-二甲氧基-2-甲基-丙酸甲酯的制备(I)
在装有干燥管的已干燥反应釜中，加入12kg甲基丙烯酸甲酯(0.12千克分子)，搅拌，冷却至5℃左右，滴加20.1kg溴素(0.26千克分子)，控制反应温度在15℃左右，滴加时间6小时，滴加完毕，升温至25℃继续搅拌反应2小时。然后再滴加16-21％的乙醇钠溶液。控制反应温度在45℃，滴加完毕，继续搅拌反应5小时。反应毕，加入50L水和3.6kg冰乙酸，用45L乙酸乙酯分三次提取，合并三次提取液，用10L饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO4干燥。常压蒸馏回收乙酸乙酯，减压蒸馏收集110℃/l-10mmHg的馏份，即为产品(I)，得量15.2kg，收率79.2％。
实施例6
3，5-二亚氨基-1，2，4三氮唑的制备(II)
搪玻璃反应釜中加入预先配制的硫酸(12.3公斤浓硫酸+7公斤水)，冷却至5℃左右，加入85％的水合肼7.02kg(0.112千克分子)，搅拌，滴加双氰胺溶液(9kg双氰胺(0.107千克分子)+7L水)，反应温度控制在45℃，滴加时间控制在1小时左右，滴加完毕，继续搅拌反应1小时。反应完毕用液碱调pH10，减压蒸馏至干。加入10L甲醇，搅拌迴流0.5小时，趁热过滤，滤液冷却结晶。过滤、干燥，得产品(II)9.64kg，mp 200～201℃，收率75％。
实施例7
2-氨基-6-甲基-5-氧代-s-三氮唑[1，5-α]嘧啶的制备(III)
上述产品(II)3.92kg(0.04千克分子)，加入到经干燥的反应釜中，加氢氧化钠的乙醇溶液(1.76公斤氢氧化钠+30L95％乙醇)，搅拌，然后再加入上述产品(I)7.12kg(0.041千克分子)，加热至迴流，迴流搅拌反应60小时，反应毕，减压蒸馏至干，残留物加40L水，搅拌溶剂，滴加浓HCl调pH6.0。沉淀物产生继续搅拌1小时，过滤，并用120L水分二次洗涤，60L丙酮洗涤，真空干燥，得产品(III)5.3kg，mp325℃，收率66％，含量98％。
实施例8
2-氨基-6-甲基-5-氧代-4-正丙基-S-三氮唑[1，5-α]嘧啶的制备(IV)
装有冷凝迴流管经干燥的反应釜中，加入100L氯仿，搅拌，加入上述产品(III)5.05kg(0.031千克分子)升温至50℃，通入N2，缓慢加入1.25kg的乙醇钠，加料时间控制在1小时左右，然后升温至61℃，溶液变清时，开始滴加溴代正丙烷氯仿溶液(7.5kg溴代正丙烷+10L氯仿)，滴加时间3小时，温度控制在61℃，滴加完毕，61-62℃继续搅拌迴流反应9小时。反应毕，减压蒸馏至干。加入15L水和30L乙酸乙酯。搅拌至固体全溶，静止分层，水相再用10L乙酸乙酯，抽取一次，合并乙酸乙酯层，用10L饱和NaCl溶液洗涤一次，5L水洗涤一次，无水MgSO4干燥，减压蒸馏至小体积，冷却至0℃结晶，过滤，干燥，得粗品4.1kg，mp 148～156℃，收率60％。
将上述粗品用30L无水乙醇加热溶剂，趁热过滤，冷却至5℃结晶，过滤，晶体用3L冰无水乙醇洗涤，真空干燥，得产品(IV)3.2kg，mp161～164℃，重结晶收率78％。
IR：v＝3360，3219，3183，2974，1678，1644，1556，1361，759cm-1
1H-NMR：δ＝0.972(t，-CH3)，1.584(q，-CH2-)，2.070(s，-CH3)，4.092(t，-CH2-)，4.113(b，-NH2)，7.754(s，＝CH-)。
Claims (9)
1、一种2-氨基-6-甲基-5-氧代-4-正丙基-S-三氮唑[1，5-α]嘧啶合成方法，其特征在于该方法由下列步骤组成：
反映式：
①由甲基丙烯酸甲酯，滴加溴素和甲醇钠溶液在一定温度下反应数小时得3，3-二甲氧基-2-甲基-丙酸甲酯化合物I；
②有机酸或无机酸中，冷却后加入水合肼，再滴加双氰胺溶液，在一定温度下反应数小时，再用有机溶剂结晶提纯，得3，5-二亚氨基-1，2，4三氮唑化合物II；
③化合物II和化合物I在碱性溶液中在一定温度下进行缩合反应，调节pH得化合物2-氨基-6-甲基-5-氧代-S-三氮唑[1，5-α]嘧啶化合物III；
④化合物III溶于有机溶剂中，在碱性溶液中滴加溴丙烷，在一定温度下反应，得2-氨基-6-甲基-5-氧代-4-正丙基-S-三氮唑IV。
2、根据权利要求1所述的2-氨基-6-甲基-5-氧代-4-正丙基-S-三氮唑[1，5-α]嘧啶合成方法，其特征在于制备化合物II所述无机酸是盐酸、硫酸或磷酸，有机酸为甲酸或乙酸。
3、根据权利要求1所述的2-氨基-6-甲基-5-氧代-4-正丙基-S-三氮唑[1，5-α]嘧啶合成方法，其特征在于提纯化合物II的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、甲乙酮、石油醚、苯、甲苯、二甲苯或正己烷。
4、根据权利要求1所述的2-氨基-6-甲基-5-氧代-4-正丙基-S-三氮唑[1，5-α]嘧啶合成方法，其特征在于制备化合物II的反应温度为35～50℃反应时间为1-3小时。
5、根据权利要求1所述的2-氨基-6-甲基-5-氧代-4-正丙基-S-三氮唑[1，5-α]嘧啶合成方法，其特征在于制备化合物III的碱性溶液是氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钾、甲醇钾、乙醇钠、甲醇钠在甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、丙酮、甲乙酮、石油醚、苯或甲苯中的溶液。
6、根据权利要求1所述的2-氨基-6-甲基-5-氧代-4-正丙基-S-三氮唑[1，5-α]嘧啶合成方法，其特征在于化合物I与化合物II反应制得化合物III的反应温度为10～120℃，反应时间为2-100小时。
7、根据权利要求1所述的2-氨基-6-甲基-5-氧代-4-正丙基-S-三氮唑[1，5-α]嘧啶合成方法，其特征在于化合物IV的制备中所述无机碱是氢氧化钠、氢化钠或氢氧化钾；有机碱是叔丁醇钾、乙醇钾、甲醇钾、乙醇钠或甲醇钠。
8、根据权利要求1所述的2-氨基-6-甲基-5-氧代-4-正丙基-S-三氮唑[1，5-α]嘧啶合成方法，其特征在于制备化合物IV的反应溶剂为氯仿、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺或二甲基亚砜。
9、根据权利要求1所述的2-氨基-6-甲基-5-氧代-4-正丙基-S-三氮唑[1，5-α]嘧啶合成方法，其特征在于化合物III与溴丙烷反应制得化合物IV的反应温度为10～100℃，溴丙烷加毕后，继续反应2-40小时。
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