JP2688712C

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Publication number: JP2688712C
Authority: JP
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Publication date: 1999-08-09

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、ハロゲン置換キノリン誘導体の製造法、更に詳しくは一般式〔式中Ｒ ³は水素原子又は低級アルキル基を示す。〕で表わされるハロゲン置換キノリン誘導体の製造法に関する。従来の技術及びその問題点従来、上記一般式（１）のハロゲン置換キノリン誘導体は、一般式〔式中、Ｒ ²は水素原子又は低級アルカノイル基を示す。〕で表わされるアニリン誘導体と一般式Ｒ³ＣＨ＝ＣＨＣＨＯ（３）〔式中Ｒ³は前記に同じ。〕で表わされるアルデヒド誘導体とを、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸の存在下
に反応させることにより製造されている。しかしながら、上記の鉱酸のみを用いる方法によれば、多量の重合物が生成し
、そのため目的物が低収率、低純度でしか得られず、その上目的物を単離、精製
することが非常に困難であり、大量合成を行ない得ないという欠点を有している
。問題点を解決するための手段本発明は、上記欠点を有しない一般式（１）のハロゲン置換キノリン誘導体の
製造法を提供するものである。即ち、本発明は、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸のアルカリ金属塩、硫酸鉄及
びホウ酸の存在下に、一般式（２）で表わされるアニリン誘導体と一般式（３）
で表わされるアルデヒド誘導体とを反応させることを特徴とする一般式（１）で
表わされるハロゲン置換キノリン誘導体の製造法に係る。本発明で得られるハロゲン置換キノリン誘導体は、例えば抗菌剤等の医薬品を
合成するための中間体として有用な化合物である。本明細書において、ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子、
沃素原子等を例示できる。低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状ア
ルキル基を例示できる。低級アルカノイル基としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、ペンタノイル、tert−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等の炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基を例示できる。本発明においては、反応系内にｍ−ニトロベンゼンスルホン酸のアルカリ金属
塩、硫酸鉄及びホウ酸を存在させることを必須とする。これらのうちのいずれか
一つを欠いても本発明の所期の目的を達成することは不可能である。ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸のアルカリ金属塩としては、例えばｍ−ニトロ
ベンゼンスルホン酸ナトリウム、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸カリウム等が挙
げられ、これらは１種単独で又は２種以上混合して用いられる。反応系内に存在させるべきｍ−ニトロベンゼンスルホン酸のアルカリ金属塩の
量は、一般式（２）のアニリン誘導体に対して通常少なくとも等モル量程度、好
ましくは等モル〜１．５倍モル量程度である。また硫酸鉄の量は、一般式（２）
のアニリン誘導体に対して通常少なくとも０．０１〜０．２倍モル量程度、好ま
しくは０．０５〜０．１５倍モル量程度である。更にホウ酸の量は、一般式（２
）のアニリン誘導体に対して通常等モル〜７倍モル量程度、好ましくは等モル〜
５倍モル量程度である。本発明では、一般式（２）のアニリン誘導体と一般式（３）のアルデヒド誘導
体との配合割合は、前者に対して後者を通常少なくとも等モル量程度、好ましく
は等モル〜２倍モル量程度とするのがよい。本発明の反応は、水等の溶媒中、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸の存在下に
行なわれる。該反応は、通常室温〜１５０℃程度、好ましくは室温〜１２０℃付
近にて好適に進行し、一般に１〜３時間程度で該反応は完結する。斯くして得られる本発明の目的化合物は、通常の分離手段により反応混合物か
ら容易に単離精製される。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、希釈法、再
結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー等
が挙げられる。発明の効果本発明による製造法は、従来の方法に比し、目的物が高収率且つ高純度で得ら
れ、また反応時間が短く、反応操作及び目的物の単離・精製が極めて簡便であり
、そのため大量合成も容易であり、従って工業的に極めて有利な方法である。実施例以下に参考例及び実施例を掲げて本発明をより一層明らかにする。参考例１２−ブロモ−４，５−ジフルオロアセトアニリド５０ｇ、メタノール２００ml
及び４０％水酸化カリウム４０mlを室温で攪拌後、加熱還流下で３〜４時間反応
させる。反応終了後１，２−ジクロロエタン３００mlで抽出し、次いで濃硫酸１
１ｇを滴下分散させ、氷冷後濾取して２−ブロモ−４，５−ジフルオロアニリン
・１／２硫酸塩４６．９ｇを得る。融点：２０５〜２０９℃、白色結晶実施例１２−ブロモ−４，５−ジフルオロアニリン・１／２硫酸塩１０ｇ、ｍ−ニトロ
ベンゼンスルホン酸ナトリウム８．７６ｇ、硫酸鉄・７水和物１．１ｇ、ホウ酸
１０．４ｇ、濃硫酸３５ml及び水３５mlを同時に仕込み、加熱還流下まで加熱す
る。次にクロトンアルデヒド４．１ｇを２時間要して徐々に滴下する。滴下終了
後、３０分間攪拌する。反応終了後不溶物を濾去する。その後濾液を２５％水酸
化ナトリウムで中和後、析出晶を濾取する。５０％メタノールで洗浄後、５，６
−ジフルオロ−８−ブロモキナルジン７ｇを得る（収率：７０％）。融点：１０７〜１０８℃、白色結晶実施例２２−ブロモ−４，５−ジフルオロアセトアニリド２０００ｇ、ｍ−ニトロベン
ゼンスルホン酸ナトリウム１８０１ｇ、硫酸鉄・７水和物２２２ｇ、ホウ酸２１
７６ｇ及び６Ｎ−塩酸１４ｌを同時に仕込み、加熱還流下まで加熱する。次にク
ロトンアルデヒド８４１ｇを２時間要して徐々に滴下する。滴下終了後、３０分
間攪拌する。反応終了後不溶物を濾去する。その後濾液を２５％水酸化ナトリウ
ムで中和後、析出晶を濾取する。５０％メタノールで洗浄後、５，６−ジフルオ
ロ−８−ブロモキナルジン３３９５ｇを得る（収率：７１．９％）。融点：１０７〜１０８℃、白色結晶

Claims

【特許請求の範囲】ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸のアルカリ金属塩、硫酸鉄及びホウ酸の存在
下に、一般式［式中、Ｒ ²は水素原子又は低級アルカノイル基を示す。］で表わされるアニリン誘導体と一般式Ｒ³ＣＨ＝ＣＨＣＨＯ〔式中Ｒ³は水素原子又は低級アルキル基を示す。〕で表わされるアルデヒド誘導体とを反応させることを特徴とする一般式［式中、Ｒ³は前記に同じ。］で表わされるハロゲン置換キノリン誘導体の製造法。