JPH05506438A - ２―ヨード―３―ケト―△↑４―ステロイド、該化合物の製造法、ならびに後加工法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ド、該化合物の製造法、ならびに後加工法本発明は、一般式Ｉ： ［式中、Ｒ１は水素原子または炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖状ア ルキル基を表わし、Ｒ２は水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ３は水素原子を 表わし、 Ｒ４はアシル基中に炭素原子１〜４個を有するアシルオキシ基を表わすか、ある いは Ｒ３とＲ４とは一緒になってケト酸素原子を表わす］で示される新規の中間生成 物 に関する。

Ｒ１は有利に水素原子またはメチル基を表わす。アシルオキシ基Ｒ４としては、 まず第一にアセトキシ基がこれに該当する。殊に本発明は次の化合物に関する： ２β−ヨードー１α−メチルアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン： ２α−ヨード−１α−メチルアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； ２−ヨード−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； １７β−アセトキシ−２−ヨード−１α−メチル−アンドロスト−４−エン−３ −オン； ２−ヨード−１９−ツルーアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； １７β−アセトキシ−２−ヨード−アンドロスト−４−エン−３−オン。

一般式■の中間生成物は、Δ４二重結合ならびに飽和カルボニル基が同時に存在 する場合に、Δｌ二重結合のステロイド骨格への導入のために卓越して好適であ る。

一般式Ｉの化合物がアミド性溶剤中の塩基と高められた温度で反応することによ って、ヨウ化水素の脱離下に、一般式Ｉｒ： ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式！で記載された意味を表わす］で示さ れる化合物が生じる。

Ｒ２が水素原子を表わす場合には、ヨウ化水素の脱離後、Ａ環は一般式■′　： で示される化合物の形成下に芳香族化する。

さらに、本発明は一般式■の新規の中間生成物の製造法に関する。

この場合、一般式■： ［式中、Ｒ６は基中に炭素原子１０個までを有するアシル基またはトリアルキル シリル基を表わす（欧州特許出願公開第０２９０３７８号明細書；西ドイツ国特 許出願公開第３７１５８６９号明細書）］で示される化合物は、場合によりその 場で生成された、Ｎ−ヨードスクシンイミドと、溶剤中、例えばアルコール、例 えばメタノール、エタノール、プロパツールまたは類縁物中で反応し、一般式１ ａ： で示される化合物に変換されるか、または−塩化ヨウ素または一臭化ヨウ素と、 非プロトン性溶剤中で塩基の存在下に反応するか、または元素状ヨウ素と酢酸中 で塩基の添加下に反応し、一般式Ｉｂ：の化合物に変換されるか、或いは一般式 ■：［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式Ｉに記載された意味を表わす］で 示される化合物は、元素状ヨウ素、−塩化ヨウ素または一臭化ヨウ素、Ｎ−ヨー ドスクシンイミドまたはＮ−ヨードアミド、例えば１．３−ショート−５，５− ジメチルヒダントインまたは他のＮ−ヨードイミドと、銅化合物の等モル量の存 在下に酢酸または不活性溶剤中、例えばエーテル、例えばＴＨＦ中で、触媒量の 酢酸または他の０１〜Ｃ３カルボン酸の添加下に反応して、一般式ＩＣ：の化合 物に変換される。

即ち、反応条件の選択によってヨウ素化反応の立体化学が制御されることができ 、その上２α形Ｉａ、２β形Ｉｂ、もしくは２α／２β混合物が製造されること ができる。３，１７−シケトステロイドの位置選択的なヨウ素化は新規であり、 既に前記されたヨウ化水素分離による１−アルキル置換ステロイドのΔ１導入も 同様である。臭素化の際に屡々アリル位に生じる反応（以下に記載の文献：　Ｃ ，１ｌｊｅｒａｓｓｉ　；＾、　Ｃｏｒｂｅｌｌｉｎｉ参照）はヨウ素化の場合 には観察されない。

２−ヨード−３−ケトーΔ４構造体を有する類縁の化合物（１−アルキル置換基 不含）は既に公知ではあるが、しかし相応する臭素化合物からヨウ化ナトリウム を用いてハロゲン交換することによって低い収率で製造されていた［Ｊ、＾ｍ、 　Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、７２．４０７７、（１９６２）］。

一般式■の化合物の製造法の有利な実施態様は、請求の範囲４から１０までの従 属請求項のいずれか１項から明らかである。一般式■の化合物とＮ−ヨードスク シンイミドとの反応は、有利にアルコール中、例えばメタノール、エタノール、 プロパツールまたは２−プロバノール中で実施され；その場で生成されたＮ−ヨ ードスクシンイミドとの反応は、アセトンまたはメタノール中で最も良好に行な われる。

一般式■もしくは■の化合物を一塩化ヨウ素または−臭化ヨウ素を用いてヨウ素 化するための溶剤として、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはケトン、 例えばアセトンまたはメチルイソブチルケトンが特に好適であると判明した。

一般式■の化合物の元素状ヨウ素を用いたヨウ素化は、まず溶剤としての氷酢酸 中で実施される。

−塩化ヨウ素、−臭化ヨウ素または元素状ヨウ素を用いてヨウ素化するための塩 基としては、殊に炭酸塩、例えば酢酸ナトリウムまたは同様の物、またはアミン 、例えばトリエチルアミンまたはピリジンが考慮された。

酸化第二銅、酢酸第二銅、塩化第二銅、臭化第二銅、ヨウ化第二飼または塩化第 一銅は、これらの存在下に一般式■の化合物のヨウ素化が行なわれる、有利な銅 化合物である。

一般式■の化合物の重要な代表例は、１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエ ン−３，１７−ジオン（アタメスタン（Ａｔａ■ｅｓｔａｎ））であり：アタメ スタンはエストロゲンバイオ合成の著しく有効な抑制剤である（西ドイツ国特許 出願公開第３３２２２８５号明細書）。これまで１−メチル−アンドロスタ−１ ，４−ジエン−３，１７−ジオンは１７β−ヒドロキシ−１−メチル−アンドロ スタ−１，４−ジエン−３−オンを酸化することによってか、または１−メチル −５α−アンドロスト−１−エン−３，１７−ジオンを微生物学的に脱水素化す ることによって（西ドイツ国特許出願公開第３５１２３２８号明細書）製造され た。これら両化合物の製造は多工程の合成に亙って（５反応工程）および僅かな 収率で進行する。

この場合には、Δ４二重結合を有するステロイドでのΔに重結合の導入は、殊に １α−メチル基が存在する際に、問題である。

１α−メチル−４−アンドロステン−３，１７−ジオンから直接１−メチル−ア ンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンを得るための適当な方法は公知 ではない。

２．３−ジクロル−５，６−ジシアツーペンゾキノン（ＤＤＱ）を用いてΔに重 結合を３−ケト−１−メチル−Δ４−ステロイド中に（例えば１α−メチルテス トロン中に）導入することにより、Δ１・４生成物およびΔ４・６生成物が１＝ ２の割合で生じ、従つて経済的な方法としては不適当である（　Ａ、　Ｂ、　Ｔ ｕｒｎｅｒ、■。

Ｊ、　Ｒｉｎｇｏｌｄ、　Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、（Ｃ）　１９６７．１７ ２０）。

５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９８１．３１２には、化合物を専らケト基のみを用いて ２位でヨウ素化することが記載されている。引用された例は、飽和および不飽和 ケトン（α、β−不飽和カルボニル化合物）が等しく迅速に反応し、かつ反応性 において区別されないことを示している。

それだけになおさら、一般式■の３．１７−ジケトンの本発明によるヨウ素化が 位置選択的に進行することは意外である。

２−臭素−３−ケトーΔ４−ステロイドを製造するため、例えば３−ケトーΔ４ −ステロイドを直接臭素化することは不適当である。そのため、アンドロスト− ４−エン−３，１７−ジオンの臭素化から生成物として２，６−ジブロム−アン ドロストー４−エン−３，１７−ジオンが得られる。この場合、ステロイドの２ 位および６位で非選択的な臭素化が行なわれる（Ｃ。

Ｄｊｅｒａｓｓｉ、　Ｊ、＾ｓ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、　、７２．４５３４、 （１９５Ｑ　）　；　Ａ、　Ｃｏｒｂｅｌｌｉｎｉ、　Ｆ＠ｒｖａｃｏ　Ｅｄ、 　Ｓｃｉ、　、１９．９１３　（１９６４））。

より短い合成過程を経て１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７ −ジオンを製造する簡単な方法は、欧州特許出願公開第０２９０３７８号明細書 の記載から明らかである。アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−シオ７［ Ｊ、＾−，Ｃｈｅｔ　Ｓａｃ、　、７９．３９２０　（１９５７）　、Ｔｅｔｒ ａｈｅｄｒｏｎ　４．２０１（１９５８）］は、マイケル付加の範囲内でメチル アニオンを供与する試薬と反応させ、引続き形成されたエルレートを捕捉するこ とによって、弐ｍ：［式中、Ｒ１は炭素原子１〜３１１を有するアルキル基、ま たは基中に炭素原子１０ｉＩまでを有するアシル基またはトリアルキルシリル基 を表わす］で示される化合物に変換され、 この化合物は臭素化によって式二 で示される２−ブロムステロイドに変換され、かつ２−ブロムステロイドはジヒ ドロブロム化によって最終化合物に後加工される。

本発明による式■の化合物のヨウ素化は、欧州特許出願公開第０２９０３７８号 明細書に記載された臭素化よりも清潔に、かつ良好な収率を有して進行する。

このことは反応の簡単な操作、および例えば結晶化によってヨウ化物の後処理を 可能にする。

また、ヨウ化水素を脱離するための一般式Ｉの化合物と塩基との反応も、臭化水 素の脱離よりも清潔に行なわれる。驚（べきことに一般式■のヨウ素化合物を使 用する場合には主な副反応、即ちΔ４・６構造体の形成が、抑制される（〈１％ ）。

しかしこの新規の方法は、専ら１−メチルアンドロスタ−１，４−ジエン−３， １７−ジオンの製造のみに適当なのではなく、さらにΔ４二重結合と飽和カルボ ニル基が同時に存在する場合にステロイドのΔ１ニ重結合を導入するため一般的 に使用できる。

従って本発明は、そのようなΔｌ二重結合を導入する方法にも関する。

本発明による一般式■の化合物からのヨウ化水素の脱離は有利に塩基、例えば酸 化マグネシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは類縁物を 用いて実施される。溶剤としては、特に塩基性溶剤、例えばジメチルホルムアミ ド、またはＮ−メチルピロリドンが使用されることができる。脱水素ハロゲン化 の際の温度は１００゛〜１５０℃であるべきである。

一般式Ｉの化合物が１９−ツルーステロイド、即ちＲ”＝Ｈである場合には、こ の新規の方法はステロイド骨格のＡ環を芳香族化するために用いられてよい。

シクロヘキサノン系を芳香族化する二者択一的な方法は、最近１．　ｒ、ＡＩ− Ｈａｓｓａｎが発表した（Ｓｙｎｔｈ、Ｃｏ５５ｕｎ。

１９、（１９８９）４５３　；ならびに他のそこに引用された方法）。１９−ツ ルーテストステロンを脱プロトン化し、問題となる塩化フェニルセレンと反応さ せ、かつ過酸を用いて酸化することにより、後処理後β−エストラジオールが収 率４０％で得られる。

Δ！二重結合を導入する新規の方法により、相応する最終生成物を高い総収率で 得られる。１α−メチル−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンから出発 する場合、２つの反応工程のみか必要である。

次の実施例は本発明を詳説する。

例１：２β−ヨードー１α−メチルアンドロスト−４３−アセトキシ−１α−メ チル−アンドロスタ−２，４−ジエン−１７−オン（西ドイツ国特許出願公開第 ３７１５８６９号明細書）１７．１ｇ（５０ミリモル）をアセトン２３５　ｍｌ 中に溶解し、無水酢酸ナトリウム８．２ｇ（１００ミリモル）を添加する。−１ ０℃に冷却後、窒素雰囲気下にクロルヨード９．７５ｇ（６０ミリモル）を添加 する。−１０℃で３０分間後撹拌する。反応溶液を撹拌下に硫酸ナトリウム２ｇ を添加した氷水ｌｌ中に添加する。固体を吸引濾過し、水を用いて後洗浄する。

物質の乾燥後、融点１１９℃の表題化合物２１ｇ（理論値の９９％）が得られる 。

ジメチルホルムアミドｌＱｍｊ中の炭酸リチウム０．７３ｇ（１０ミリモル）の １３０℃に予熱した懸濁液に、例１に記載の２β−ヨード−１α−メチルアンド ロスト−４−エンー白、１７−ジオン２．１３ｇ（５ミリモル）を添加し、かつ この温度で１，５時間撹拌する。冷却後、反応溶液を水３０菖！上に添加し、酢 酸エチルを用いて抽出し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥後に蒸発濃縮する。この 粗製生成物を、移動相として酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマ トグラフィー分析する。酢酸エチルから再結晶後、融点１６９℃の１−メチルア ンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−シオン１．１ｇ（理論値の７４％）が 得られる。

３−アセトキシ−１α−メチル−アンドロスタ−２，４−ジエン−１７−オン（ 西ドイツ国特許出願公開第３７１５８６９号明細書）３．４２ｇ（１０ミリモル ）を無水メタノール４０１１中で溶解する。窒素雰囲気下にＮ−ヨードスクシン イミド２．２５ｇ（１０ミリモル）を添加し、これを室温で１時間撹拌する。反 応混合物を撹拌下に氷水７０＠ｌ中に添加し、この生成物を酢酸エチルを用いて 抽出する。有機相を水５９ｍ１を用いて洗浄し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥さ せる。移動相として酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルで粗製生成物をク ロマトグラフィー分析後、２シーヨード−１α−メチルアンドロスト−４−エン −３，１７−ジオン２．３６ｇ（理論値の５５．４％）が固体として得られる。

炭酸リチウム１４７．８ｍｇ（２ミリモル）をＮ−メチルピロリドン３厘ｊ中で 窒素雰囲気下に１３０℃に加熱する。この予熱した溶液に例３に記載の２α−ヨ ード−１α−メチル−アンドロスト−４−エン−３，エアージオン４２６富９（ １ミリモ、′７）を添加する。この溶液をさらにこの温度で２時間撹拌する。室 温に冷却後、溶液を氷水２Ｑｍｌ中に添加し、生成物を酢酸エチルを用いて抽出 する。溶剤の蒸発後、粗製生成物を移動相として酢酸エチル／ヘキサンを用いて シリカゲルでクロマトグラフィー分析することによって精製する。

留分を蒸発濃縮し、酢酸エチルから再結晶し、融点１６９℃の１−メチルアンド ロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン１７ｇｍｗ（理論値の６０％）が得 ら一エンー３．１７−ジオン ８８．８％の３−アセトキシ−１α−メチル−アンドロスタ−２，４−ジエン− １７−オン（西ドイツ国特許出願公開第３７１５８６９号明細書）６８．９５ｇ （０，１７９モル）をアセトン８００Ｗｊ中に溶解し、脱水酢酸ナトリウム３２ ．９ｇ（０，４モル）を添加し、撹拌下に一１０℃に冷却する。引続き窒素雰囲 気下に塩化ヨウ素（−塩化ヨウ素）２９ｇ（０，１７９モル）を−１０℃で添加 し、これをなお３０分間後撹拌する。次にチオ硫酸ナトリウム６．６５ｇを添加 した氷水６！上に添加し、生成物を酢酸エステルを用いて抽出し、有機相を硫酸 ナトリウム上で乾燥し、濾過し、２００ｍ／になるまで蒸発濃縮する。翌朝まで 放置した後、沈澱した固体を吸引濾過し、乾燥する。生成物４９ｇ（理論値の６ ４％）が得られる。移動相として酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルで母 液をクロマトグラフィー分析後、表題化合物１０ｇ（理論値の１３％）が得られ る。全収量は２β−ヨード−１α−メチルアンドロスト−４−エン−３，１７− ジオン５９ｇ（理論値の７７％）である。

炭酸リチウム１９．４０ｇ（０，２６２モル）を無水ジメチルホルムアミド２８ ０８７中に懸濁し、窒素雰囲気下で１３０℃に加熱する。この温度で例５に記載 の２β−ヨード−１α−メチルアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン５６ ｇ（０，１３１モル）を分けて添加する。窒素雰囲気下に溶液をさらにこの温度 で１時間撹拌する。引続き減圧下でジメチルホルムアミドを回転蒸発器で留去す る。残滓を酢酸エチル４００＊１で抽出し、水４００８１を添加し、相分離後に 水相を酢酸エチル２ＱＱｇｊＸ２を用いて後抽出し、酢酸エチル相を１０％のチ オ硫酸ナトリウム溶液１５０　ｍｌを用いて洗浄し１．硫酸ナトリウム上で乾燥 する。８０菖！に蒸発濃縮した酢酸エチル溶液から、冷却後に結晶２３．５すが 得られる。移動相としてヘキサン／酢酸エチルを用いて母液をシリカゲルでクロ マトグラフィー分析する。クロマトグラフィー分析により精製した生成物を結晶 体を用いてまとめ、酢酸エチルから再結晶する。濾別し、乾燥したのち、融点１ ７０℃の無色の結晶として１−メチルアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７ −シオン３１．３ｇ（Ｂｉ’論値の８０．２％）が得られる。このようにして得 られた物質の純度は、ＨＰＬＣによれば９９．８５％である。

氷酢酸３００ｔｌ中にｌα−メチル−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオ ン１０ｇ（３３ミリモル）およびＣｕ０７．３３ｇ（４０ミリモル）に撹拌下に 室温でヨウ素１０．３ｇ（４０ミリモル）を添加する。窒素雰囲気下に６０℃、 ２４時間で撹拌する。減圧下に酢酸を留去する。残滓を水６００　ｍｌ中に添加 し、生成物を３回、それぞれ酢酸エチル２００■ｌを用いて抽出し、結合した酢 酸エチル相をチオ硫酸ナトリウム溶液、引続き飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて 中性に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶液を蒸発濃縮し、物質を０．８ トルで乾燥したのち、粗製生成物として２−ヨード−１α−メチル−アンドロス ト−４−エン−３，１７−シオン１５．Ｏｆ（理論値の１０６％）が得例７に記 載の２−ヨード−１α−メチル−アンドロスト−４−エン−３，１７−シオン粗 製生成物１４．９９および無水炭酸リチウム４．７３ｑ（６４ミリモル）をＮ− メチルピロリドン９５厘！中で１３０℃で１時間、窒素雰囲気下に撹拌する。反 応溶液を冷却後、水０，６１上に添加し、生成物を３回酢酸エチル４５０　ｍｌ を用いて抽出する。結合した酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、引続き 蒸発濃縮する。残滓を移動相として酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルで クロマトグラフィー分析を行なう。留分を蒸発濃縮し、酢酸エチルから物質を再 結晶した後、融点１６８〜１６９℃の１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエ ン−３，１７−ジオン６．９ｇ（例７の場合の１α−メチル−アンドロスト−４ −エン−３，１７−ジオンに対して２工程を経て理論値の６９％）が得られる。

アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン２．８６ｇ（１０ミリモル）および 氷酢酸３Ｑｍｌ中Ｃｕ　ＯＯ，８７５ｇ（１１ミリモル）に撹拌下に室温でヨウ 素２．７９ｇ（１１ミリモル）を添加する。反応混合物を窒素雰囲気下に６０℃ で２４時間撹拌する。減圧下に酢酸を留去し、残滓に水５Ｑ＊ｌを添加する。水 相を３回、それぞれ酢酸エチル５Ｑｍｌを用いて抽出し、結合した酢酸エステル 相をチオ硫酸ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶 液を蒸発濃縮したのち、粗製生成物４．５ｇが得られた。酢酸エチルから再結晶 後、融点９２℃の２−ヨードーアンド口スト−４−エン−３，１７−ジオン２． ９ｅ（理論値の７０％）が得られる。

例９に記載の２−ヨード−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン４１２露 ｇ（１ミリモル）および無水炭酸リチウム１４８ｍｇ（２ミリモ、ル）をジメチ ルホルムアミド２１１１中で１２０℃で１時間、窒素雰囲気下に撹拌する。冷却 後、水上に添加し、酢酸エチルを用いて抽出する。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリ ウム上で乾燥し、引続き蒸発濃縮する。残滓を移動相として酢酸エチル／ヘキサ ンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー分析する。留分を蒸発濃縮した後、 融点１３８〜１３９℃のアンドロスタ−１，４−ジエン−３゜１７−ジオン２２ ７ｍｅ（理論値の８０％）が得られるチル−アンドロスト−４−エン−３−オン １７β−アセトキシ−１α−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オン６．８ ８ｇ（２０ミリモル）および酢酸５Ｑｍｌ中ＣｕＯ１，７５ｇ（２２ミリモル） に撹拌下に室温でヨウ素５．５８ｇ（２２ミリモル）を添加し、窒素雰囲気下に ６０℃で２４時間撹拌する。減圧下に酢酸を十分に留去し、残滓を水１００寓ｊ に取る。

水相を３回、それぞれ酢酸エチル１００８／を用いて抽出する。酢酸エステル相 をチオ硫酸ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶液 を蒸発濃縮したのち、粗製生成物１０ｇが得られた。酢酸エチルから再結晶し、 融点１０２℃の１７β−アセトキシ−２−ヨード−１α−メチル−アンドロスト −４−エン−３−オン８．８ｇ（理論値の９３％）が得られる 例１２　：１７β−アセトキシ−１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン− ３−オン 例１１に記載の１７β−アセトキシ−２−ヨード−１α−メチル−アンドロスト −４−エン−３−オン１．４ｇ（３ミリモル）および無水炭酸リチウム０．４４ ３ｇ（６ミリモル）をジメチルホルムアミド６冨ｌ中で１２０℃で１時間、窒素 雰囲気下に撹拌する。冷却後、水上に添加し、酢酸エチルを用いて抽出する。酢 酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、引続き蒸発濃縮する。移動相として 酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルで残滓をクロマトグラフィー分析する 。留分を蒸発濃縮した後、融点１７３℃の１７β−アセトキシ−１−メチル−ア ンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン０．９５ｇ（理論値の９２％）が得られ る。

例１３：２−ヨードー１９−ツルーアンドロスト−４−ニンー３．１７−ジオン １９−ツルーアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン２．７２ｇ（１０ミリ モル）および氷酢酸３０ａｌ中のＣｕ０Ｏ，８７５ｇ（１１ミリモル）に撹拌下 に室温でヨウ素２．７９ｇ（１１ミリモル）を添加する。反応物を窒素雰囲気下 に６０℃で２４時間撹拌する。減圧下に酢酸を留去し、残滓に水５０１１１を添 加する。水相を３回、酢酸エチル５Ｑ禽１を用いて抽出し、結合した酢酸エステ ル相をチオ硫酸ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。

溶液を蒸発濃縮したのち、粗製生成物６．０ｇが得られた。移動相として酢酸エ チル／ヘキサンを用いてシリカゲルで粗製生成物をクロマトグラフィー分析し、 酢酸エチルから再結晶し、融点１０８℃の２−ヨード−１９−ツルーアンドロス ト−４−エン−３，１７−ジオン２．９ｇ（理論値の７０％）が得られる。

例１４：エステロン（１，３，５−エストラトリエン−３−オール−１７−オン ） 例１３に記載の２−ヨード−１９−ツルーアンドロスト−４−エン−３，１７− ジオン３９８１１９　（１ミリモル）および無水炭酸リチウム１４８諺９（２ミ リモル）をジメチルホルムアミド２ｍｌ中で１２０℃で２時間、窒素雰囲気下に 撹拌する。冷却後、水上に添加し、ＨＣｊ２ｎを用いてｐＨ３に酸性化し、生成 物を酢酸エチルを用いて抽出する。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し 、引続き蒸発濃縮する。移動相として酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲル で残滓をクロマトグラフィー分析する。留分を蒸発濃縮し、かつ酢酸エチルから 再結晶した後、融点２５８〜２６０℃のエステロン（１，３，５−エストラトリ エン−３−オール−１フーオン）２０７露ｇ（理論値の７６％）が得られる。

１７−アセトキシ−アンドロストー４−エン−３〜オン３．２８ｙ（ＩＯミリモ ル）および氷酢酸３０■ｌ中のＣｕ０Ｏ，８７５ｇ（１１ミリモル）に撹拌下に 室温でヨウ素２．７９ｇ（１１ミリモル）を添加する。反応溶液を窒素雰囲気下 に６０℃で２４時間、撹拌する。

減圧下に酢酸を留去し、残滓を水５０ｗ＋１に取る。水相を３回、それぞれ酢酸 エチル５Ｑｓｊを用いて抽出し、酢酸エステル相をチオ硫酸ナトリウム溶液を用 いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶液を蒸発濃縮し、粗製生成物４． ５９が得られる。酢酸エチルから再結晶後、融点９２℃の１７β−アセトキシ− ２−ヨード−アンドロスト−４−エン−３−オン２．８５ｇ（理論値の６５％） が得られる。

例１５に記載の１７β−アセトキシ−２−ヨード−アンドロスト−４−エン−３ −オン４４０ｍ１（１ミリモル）および無水炭酸リチウム１４８ｍｔ（２ミリモ ル）をジメチルホルムアミド２ｍｌ中で１３０℃で１時間、窒素雰囲気下に撹拌 する。冷却後、水上に添加し、酢酸エチルを用いて抽出する。酢酸エチル溶液を 硫酸ナトリウム上で乾燥し、引続き蒸発濃縮する。移動相として酢酸エチル／ヘ キサンを用いてシリカゲルで残滓をクロマトグラフィー分析する。留分を蒸発濃 縮した後、融点１６５℃の１７β−アセトキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン −３−ジオン０．３ｇ（理論値の９１％）が得られる。

要　約　書 し ｊ　一般式Ｉ： し 【式中、Ｒ１は水素原子または炭素原子１〜４個を有すゐ直鎖または分枝鎖状ア ルキル基を表わし、Ｒ１１は水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ８は水素原子 を表わし、 Ｒ４はアシル基中に炭素原子１〜４４１を有するアシルオキシ基を表わすか、あ るいは Ｒ３とＲ４とは一緒になってケト酸素原子を表わす］で示される新規の中間生成 物 は卓越した方法で、Δ４二重結合および飽和カルボニル基が同時に存在する際に ヨウ化水素を塩基でアミド系溶剤中で高められた温度で脱離することによってΔ に重結合をステロイド骨格中に導入するのに好適である。Ｒ２は水素原子を表わ し、したがってＡ環はヨウ化水素の脱離後に芳香族化される。

新規の中間生成物を得るために、部分的にヨウ素化の立体選択的制御を可能にす る特殊なヨウ素化法が使用される。

国際調査報告 ＤＥ　９１００３８６ Ｓ＾　４７３５２

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は水素原子または炭素原 子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖状アルキル基を表わし、 Ｒ２は水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ３は水素原子を表わし、 Ｒ４はアシル基中に炭素原子１〜４個を有するアシルオキシ基を表わすか、ある いは Ｒ３とＲ４とは一緒になってケト酸素原子を表わす］で示される中間生成物。
2. ２．２β−ヨード−１α−メチルアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； ２α−ヨード−１α−メチルアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； ２−ヨード−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； １７β−アセトキシ−２−ヨード−１α−メチル−アンドロスト−４−エン−３ −オン；２−ヨード−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン ； １７β−アセトキシ−２−ヨード−アンドロスト−４−エン−３−オン；
3. ３．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ は請求の範囲１に記載の意味を表わす］で示される中間生成物の製造法において 、一般式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒ５は基中に炭素原子１ ０個までを有するアシル基またはトリアルキルシリル基を表わす］で示される化 合物は、場合によりその場で生成された、Ｎ−ヨードスクシンイミドと溶剤中で 反応させ、式Ｉａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）の化合物に変換するか、または非プ ロトン性溶剤中で塩基の存在下に一塩化ヨウ素または一臭化ヨウ素と反応させる か、または塩基の添加下に元素状ヨウ素と反応させて一般式Ｉｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）の化合物に変換するか、それとも一 般式ＩＶ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ ３およびＲ４は式Ｉで記載された意味を表わす］で示される化合物を、元素状ヨ ウ素、一塩化ヨウ素または一臭化ヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミドまたはＮ− ヨードアミド、または他のＮ−ヨードイミドと銅化合物の等モル量の存在下に酢 酸中または不活性溶剤中で、酢酸または他のＣ１〜Ｃ３カルボン酸の触媒量の添 加下に反応させて、一般式Ｉｃ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｃ）の化合物に変換することを特徴とす る、中間生成物の製造法。
4. ４．一般式ＩＩＩの化合物をＮ−ヨードスクシンイミドと、メタノール、エタノ ール、プロパノールまたは２−プロパノール中で反応させる、請求の範囲３記載 の方法。
5. ５．一般式ＩＩＩの化合物を、Ｎ−クロルスクシンイミドとヨウ化ナトリウムと からその場で生成されたＮ−ヨードスクシンイミドと、アセトンまたはメタノー ル中で反応させる、請求の範囲３記載の方法。
6. ６．一塩化ヨウ素または一臭化ヨウ素と、テトラヒドロフランまたは他のエーテ ル中またはアセトン、メチルイソブチルケトンまたは他のケトン中で反応させる 、請求の範囲３記載の方法。
7. ７．一般式ＩＩＩの化合物を元素状ヨウ素と氷酢酸中で反応させる、請求の範囲 ３記載の方法。
8. ８．一塩化ヨウ素、一臭化ヨウ素または元素状ヨウ素と、塩基として炭酸塩また はアミンの存在下に反応させる、請求の範囲３記載の方法。
9. ９．酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンまたは同様の塩基と反応させ る、請求の範囲８記載の方法。
10. １０．一般式ＩＶの化合物を酸化第二銅、酢酸第二銅、銅ハロゲン化物［但し、 ハロゲン化物はＣｌ、Ｂｒ、Ｉを表わす］または第一銅塩、例えば塩化第一銅の 等モル量の存在下に反応させる、請求の範囲３記載の方法。
11. １１．Δ４二重結合ならびに飽和カルボニル基が同時に存在する場合にΔ１二重 結合をステロイド骨格中へ導入する方法において、一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は水素原子または炭素原 子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖状アルキル基を表わし、 Ｒ２は水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ３は水素原子を表わし、 Ｒ４はアシル基中に炭素原子１〜４個を有するアシルオキシ基を表わすか、ある いは Ｒ３とＲ４とは一緒になってケト酸素原子を表わす］で示される化合物 を塩基を用いてアミド性溶剤中で高められた温度で脱水素ハロゲン化することを 特徴とする、Δ４二重結合ならびに飽和カルボニル基が同時に存在する場合のΔ １二重結合のステロイド骨格への導入方法。
12. １２．酸化マグネシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、また は同様の物を用いて脱水素ハロゲン化する、請求の範囲１１記載の方法。
13. １３．溶剤としてジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン中で脱水素 ハロゲン化する、請求の範囲１１記載の方法。
14. １４．１００〜１５０℃の温度で脱水素ハロゲン化する、請求の範囲１１記載の 方法。
15. １５．２α−または２β−ヨード−１α−メチル−アンドロスト−４−エン−３ ，１７−ジオンまたはこれらの異性体の混合物をアタメスタン（１−メチルアン ドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン）に脱水素ハロゲン化する、請求 の範囲１１記載の方法。
16. １６．２−ヨード−１９−ノル−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンを エストロン（１，３，５−エストラトリエン−３−オール−１７−オン）に脱水 素ハロゲン化する、請求の範囲１１記載の方法。