JPS6310720B2 - - Google Patents
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- JPS6310720B2 JPS6310720B2 JP53149030A JP14903078A JPS6310720B2 JP S6310720 B2 JPS6310720 B2 JP S6310720B2 JP 53149030 A JP53149030 A JP 53149030A JP 14903078 A JP14903078 A JP 14903078A JP S6310720 B2 JPS6310720 B2 JP S6310720B2
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Description
本発明は、新規化合物である24―フルオロ―25
―ヒドロキシコレステン類に関する。 本発明で提供される24―フルオロ―25―ヒドロ
キシコレステン類は下記式〔〕で表わされる。 〔式中、R1は水素原子または水酸基の保護基
である。また、〓〓は、単結合又は二重結合を表
わす。〕 上記式〔〕で表わされる化合物は、24―フル
オロ―25―ヒドロキシビタミンD3に導かれうる
中間体であり有用な化合物である。すなわち、24
―フルオロ―25―ヒドロキシビタミンD3は、本
発明者が別途提案した通り、ビタミンD3系列化
合物と同種の薬理作用を示すものとして充分に期
待される化合物である。 それ故、上記式〔）における水酸基の保護基
としては、相当する５―エン又は５，７―ジエン
より製造するビタミンD3の公知の製造方法にお
いて、該５―エン又は該５，７―ジエンの水酸基
の保護基として用いられている通常の加水分解反
応又は還元的脱離反応により除去しうるものであ
れば如何なるものでもよい。 かかる保護基は、例えば、米国特許第4022891
号明細書に記載されている。 これらのうち、特に好ましい保護基は、アセチ
ル基，ベンゾイル基，ピバロイル基等のアシル基
であり、また、エトキシエチル基，メトキシメチ
ル基，テトラヒドロピラニル基，トリメチルシリ
ル基，ｔ―ブチルジメチルシリル基の如き水酸基
の酸素原子と結合してエーテル基を形成するもの
である。 しかして、上記式〔〕で表わされる24―フル
オロ―25―ヒドロキシコレステン類は、Ｂ環に存
在する二重結合の数により、下記式〔〕―ａお
よび式〔〕―ｂで表わされる２つの化合物群に
分けられる。 すなわち、１つは下記式〔〕―ａ、 〔式中、R1の定義は、上記に同じである。〕 で表わされる24―フルオロ―25―ヒドロキシコレ
スター５―エン又はその水酸基保護誘導体であ
り、他の１つは、下記式〔〕―ｂ、 〔式中、R1の定義は、上記に同じである。〕 で表わされる24―フルオロ―25―ヒドロキシコレ
スター５，７―ジエン類又はその水酸基保護誘導
体である。 本発明の24―フルオロ―25―ヒドロキシコレス
テン類を上記２つの群に分けて記載すれば、次の
とおりである。 式〔〕―ａに属する化合物としては、 24―フルオロ―25―ヒドロキシコレスター５―
エン， 24―フルオロ―25―ヒドロキシコレスター５―
エン―3β―アセテート， 24―フルオロ―25―ヒドロキシコレスター５―
エン―3β―ベンゾエート， 24―フルオロ―25―ヒドロキシコレスター５―
エン―3β―テトラヒドロピラニルエーテル， 24―フルオロ―25―ヒドロキシコレスター５―
エン―3β―トリメチルシリルエーテル， 24―フルオロ―25―ヒドロキシコレスター５―
エン―3β―ｔ―ブチルジメチルエーテル等をあ
げることができる。 また式〔〕―ｂに属する化合物としては、 24―フルオロ―25―ヒドロキシコレスター５，
７―ジエン， 24―フルオロ―25―ヒドロキシコレスター５，
７―ジエン―3β―アセテート， 24―フルオロ―25―ヒドロキシコレスター５，
７―ジエン―3β―ベンゾエート， 24―フルオロ―25―ヒドロキシコレスター５，
７―ジエン―3β―テトラヒドロピラニルエーテ
ル， 24―フルオロ―25―ヒドロキシコレスター５，
７―ジエン―3β―ｔ―ブチルジメチルシリルエ
ーテル等をあげることができる。 上記式〔〕（式〔〕―ａおよび式〔〕―
ｂを含む）で表わされる24―フルオロ―25―ヒド
ロキシコレステン類は下記の如き方法で製造され
る。 すなわち、下記式〔）、 〔式中、R1および〓〓の定義は、前記に同じ
であり、R2はアルキル又はアリール基を示す。〕 で表わされる3β―ヒドロキシ―24―フルオロ―
ホモコル―５―エニツク酸エステル類，3β―ヒ
ドロキシ―24―フルオロ―ホモコラ―５，７―ジ
エニツク酸エステル類をそれ自体公知の方法で非
プロトン性不活性溶媒中でメチルマグネシウムハ
ライド、例えば、メチルマグネシウムアイオダイ
ド，メチルマグネシウムブロマイド，メチルマグ
ネシウムクロライド等と反応せしめる。 上記式〔〕で表わされる出発物質は、目的物
を表わす上記式〔〕―ａおよび〔〕―ｂに分
けて表現されるように、これに対応して、２つの
化合物群、すなわち、下記式〔〕―ａ、 〔式中、R1及びR2の定義は前記に同じであ
る。〕 で表わされる3β―ヒドロキシ―24―フルオロ―
ホモコル―５―エニツク酸エステル類および下記
式〔〕―ｂ、 〔式中、R1及びR2の定義は、前記に同じであ
る。〕 で表わされる3β―ヒドロキシ―24―フルオロ―
ホモコラ―５，７―ジエニツク酸エステル類であ
る。 式〔〕―ａ及び〔〕―ｂ中のR2はアルキ
ル基又はアリール基を示す。 すなわち、アルキル基としては、好ましくは、
炭素数９ケ以下の低級アルキル基であり具体的に
は、メチル，エチル，ｎ―プロピル，ｎ―ブチ
ル，ｎ―ペンチル，イソプロピル，sec―ブチル
等を示すことができる。特に好ましくは、メチ
ル，エチル基をあげることができる。 またアリール基としては、フエニルベンジル，
フエネチル，スチリル，トリチル，ナフチル等を
あげることができる。 上記式〔〕（式〔〕―ａ又は式〔〕―ｂ
を含む）で表わされる化合物は、基R1の定義に
従つて、上記式〔〕で表わされる化合物の具体
例からも自ずと明らかである。 また、本発明の化合物の製造方法は、それ自体
公知の反応として知られているグリニアー
（Grignard）反応であり、非プロトン性不活性溶
媒、好適には例えば無水ジエチルエーテル中にお
いて、氷冷下に行なわれる。一方の出発物質は上
記式〔〕で表わされる3β―ヒドロキシ―24―
フルオロ―ホモコル―５―エニツク酸又はホモコ
ラ―５，７―ジエニツク酸のエステル類であり、
これに対し他方の出発物質であるメチルマグネシ
ウムアイダイドを過剰に加えて、一般には実施さ
れる。 本発明方法によれば、上記グリニアー反応の結
果、R1が水素原子又はアシル基である上記式
〔〕で表わされる化合物を用いた場合には、式
〔〕においてR1が水素原子である目的物が得ら
れ、また、R1が水酸基の酸素原子と結合してエ
ーテル基を形成している基である上記式〔〕で
表わされる出発物質を用いた場合には、式〔〕
においてもR1がそのまま変化しない式〔〕で
表わされる目的物が得られる。 かくして、得られた上記式〔〕で表わされる
目的物は、式〔〕において基R1が水素原子又
はエーテル基を形成する基のものである。 それ故、基R1が水素原子の化合物すなわち、
遊離の水酸基を持つ上記式〔〕の化合物を、次
いで、それ自体公知である水酸基の保護反応に付
すことにより、基R1が水酸基の保護基である式
〔〕で表わされる化合物を得ることができる。 また、基R1が水酸基の保護基である式〔〕
の化合物をそれ自体公知の保護基の脱離反応に付
すことにより、基R1が水素原子である式〔〕
で表わされる化合物を得ことができる。 上記水酸基の保護反応は、例えば、アシル基で
保護する場合には、塩基性化合物（例えば、ピリ
ジンなど）の存在下に、酸無水物あるいはアシル
ハライドで処理することにより行うことができ、
また、エーテル基で保護する場合には、ジヒドロ
ピランあるいはメチルビニルエーテル等で処理す
ることにより行うことができる。 また、水酸基の保護基の脱離反応は、例えば、
保護基がアシル基の場合、アルコール溶媒（エタ
ノール，メタノール等）中においてアルカリ金属
水酸化物（苛性ソーダ，苛性カリ等）で処理する
ことにより行なわれ、また、保護基がエーテル基
の場合には、リチウムアルミニウムハイドライト
の如き還元剤で処理することにより行なわれる。
なお、本発明の化合物の25位の水酸基も、必要に
応じて、前記と同様な方法で保護したり保護基を
はずしたりすることができる。 上記のく、遊離の水酸基又は水酸基がアシル基
により保護された上記式〔〕で表わされる出発
物質を用いた場合には、メチルマグネシウムハラ
イドとの反応により、遊離の水酸基を有する式
〔〕の化合物が得られるが、この場合には、そ
のまま反応系により分離することもできるが、反
応系内において引き続き上記の水酸基保護反応に
付し、水酸基が保護された上記式〔〕の化合物
として反応系内より分離するのが便利である。 反応混合物より、上記式〔〕の本発明の目的
物を単離するには、例えば、カラムクロマトグラ
フイー，薄層クロマトグラフイー，高速液体クロ
マトグラフイーあるいは再結晶等により行なえば
よい。 本発明により提供される24―フルオロ―25―ヒ
ドロキシコレステン類は新規化合物であり、それ
自体公知の方法により24―フルオロ―25―ヒドロ
キシビタミンD3又はその水酸基保護誘導体に容
易に変換することができる。 以下、実施例をあげ本発明を詳述するが、本発
明において用いられる上記式〔〕で表わされる
化合物も、本発明者が知る限り新規化合物であ
り、それ故、まず、参考例として、上記式〔〕
で表わされる化合物の合成法を記述する。 なお、実施例中には、上記式〔〕―ａで表わ
される化合物から上記式〔〕―ｂで表わされる
化合物を製造する例を記載した。上記式〔〕―
ｂで表わされる化合物は、必ずしもこのような方
法によつて製造する必要はなく、上記式〔〕―
ａで表わされる化合物から上記式〔〕―ｂで表
わされる化合物を製造し、この化合物に対し本発
明方法を実施することにより製造しうることはも
ちろんである。 参考例 １ (1) ホモクル―５―エニツク酸メチルエステル
3β―テトラヒドロピラニルエーテル m.p.：159〜161℃ n.m.r（CDCl3，TMS，δ（ppm））： 5.34（1H，ｍ，Ｃ−６），4.72（1H，ｍ，
―ヒドロキシコレステン類に関する。 本発明で提供される24―フルオロ―25―ヒドロ
キシコレステン類は下記式〔〕で表わされる。 〔式中、R1は水素原子または水酸基の保護基
である。また、〓〓は、単結合又は二重結合を表
わす。〕 上記式〔〕で表わされる化合物は、24―フル
オロ―25―ヒドロキシビタミンD3に導かれうる
中間体であり有用な化合物である。すなわち、24
―フルオロ―25―ヒドロキシビタミンD3は、本
発明者が別途提案した通り、ビタミンD3系列化
合物と同種の薬理作用を示すものとして充分に期
待される化合物である。 それ故、上記式〔）における水酸基の保護基
としては、相当する５―エン又は５，７―ジエン
より製造するビタミンD3の公知の製造方法にお
いて、該５―エン又は該５，７―ジエンの水酸基
の保護基として用いられている通常の加水分解反
応又は還元的脱離反応により除去しうるものであ
れば如何なるものでもよい。 かかる保護基は、例えば、米国特許第4022891
号明細書に記載されている。 これらのうち、特に好ましい保護基は、アセチ
ル基，ベンゾイル基，ピバロイル基等のアシル基
であり、また、エトキシエチル基，メトキシメチ
ル基，テトラヒドロピラニル基，トリメチルシリ
ル基，ｔ―ブチルジメチルシリル基の如き水酸基
の酸素原子と結合してエーテル基を形成するもの
である。 しかして、上記式〔〕で表わされる24―フル
オロ―25―ヒドロキシコレステン類は、Ｂ環に存
在する二重結合の数により、下記式〔〕―ａお
よび式〔〕―ｂで表わされる２つの化合物群に
分けられる。 すなわち、１つは下記式〔〕―ａ、 〔式中、R1の定義は、上記に同じである。〕 で表わされる24―フルオロ―25―ヒドロキシコレ
スター５―エン又はその水酸基保護誘導体であ
り、他の１つは、下記式〔〕―ｂ、 〔式中、R1の定義は、上記に同じである。〕 で表わされる24―フルオロ―25―ヒドロキシコレ
スター５，７―ジエン類又はその水酸基保護誘導
体である。 本発明の24―フルオロ―25―ヒドロキシコレス
テン類を上記２つの群に分けて記載すれば、次の
とおりである。 式〔〕―ａに属する化合物としては、 24―フルオロ―25―ヒドロキシコレスター５―
エン， 24―フルオロ―25―ヒドロキシコレスター５―
エン―3β―アセテート， 24―フルオロ―25―ヒドロキシコレスター５―
エン―3β―ベンゾエート， 24―フルオロ―25―ヒドロキシコレスター５―
エン―3β―テトラヒドロピラニルエーテル， 24―フルオロ―25―ヒドロキシコレスター５―
エン―3β―トリメチルシリルエーテル， 24―フルオロ―25―ヒドロキシコレスター５―
エン―3β―ｔ―ブチルジメチルエーテル等をあ
げることができる。 また式〔〕―ｂに属する化合物としては、 24―フルオロ―25―ヒドロキシコレスター５，
７―ジエン， 24―フルオロ―25―ヒドロキシコレスター５，
７―ジエン―3β―アセテート， 24―フルオロ―25―ヒドロキシコレスター５，
７―ジエン―3β―ベンゾエート， 24―フルオロ―25―ヒドロキシコレスター５，
７―ジエン―3β―テトラヒドロピラニルエーテ
ル， 24―フルオロ―25―ヒドロキシコレスター５，
７―ジエン―3β―ｔ―ブチルジメチルシリルエ
ーテル等をあげることができる。 上記式〔〕（式〔〕―ａおよび式〔〕―
ｂを含む）で表わされる24―フルオロ―25―ヒド
ロキシコレステン類は下記の如き方法で製造され
る。 すなわち、下記式〔）、 〔式中、R1および〓〓の定義は、前記に同じ
であり、R2はアルキル又はアリール基を示す。〕 で表わされる3β―ヒドロキシ―24―フルオロ―
ホモコル―５―エニツク酸エステル類，3β―ヒ
ドロキシ―24―フルオロ―ホモコラ―５，７―ジ
エニツク酸エステル類をそれ自体公知の方法で非
プロトン性不活性溶媒中でメチルマグネシウムハ
ライド、例えば、メチルマグネシウムアイオダイ
ド，メチルマグネシウムブロマイド，メチルマグ
ネシウムクロライド等と反応せしめる。 上記式〔〕で表わされる出発物質は、目的物
を表わす上記式〔〕―ａおよび〔〕―ｂに分
けて表現されるように、これに対応して、２つの
化合物群、すなわち、下記式〔〕―ａ、 〔式中、R1及びR2の定義は前記に同じであ
る。〕 で表わされる3β―ヒドロキシ―24―フルオロ―
ホモコル―５―エニツク酸エステル類および下記
式〔〕―ｂ、 〔式中、R1及びR2の定義は、前記に同じであ
る。〕 で表わされる3β―ヒドロキシ―24―フルオロ―
ホモコラ―５，７―ジエニツク酸エステル類であ
る。 式〔〕―ａ及び〔〕―ｂ中のR2はアルキ
ル基又はアリール基を示す。 すなわち、アルキル基としては、好ましくは、
炭素数９ケ以下の低級アルキル基であり具体的に
は、メチル，エチル，ｎ―プロピル，ｎ―ブチ
ル，ｎ―ペンチル，イソプロピル，sec―ブチル
等を示すことができる。特に好ましくは、メチ
ル，エチル基をあげることができる。 またアリール基としては、フエニルベンジル，
フエネチル，スチリル，トリチル，ナフチル等を
あげることができる。 上記式〔〕（式〔〕―ａ又は式〔〕―ｂ
を含む）で表わされる化合物は、基R1の定義に
従つて、上記式〔〕で表わされる化合物の具体
例からも自ずと明らかである。 また、本発明の化合物の製造方法は、それ自体
公知の反応として知られているグリニアー
（Grignard）反応であり、非プロトン性不活性溶
媒、好適には例えば無水ジエチルエーテル中にお
いて、氷冷下に行なわれる。一方の出発物質は上
記式〔〕で表わされる3β―ヒドロキシ―24―
フルオロ―ホモコル―５―エニツク酸又はホモコ
ラ―５，７―ジエニツク酸のエステル類であり、
これに対し他方の出発物質であるメチルマグネシ
ウムアイダイドを過剰に加えて、一般には実施さ
れる。 本発明方法によれば、上記グリニアー反応の結
果、R1が水素原子又はアシル基である上記式
〔〕で表わされる化合物を用いた場合には、式
〔〕においてR1が水素原子である目的物が得ら
れ、また、R1が水酸基の酸素原子と結合してエ
ーテル基を形成している基である上記式〔〕で
表わされる出発物質を用いた場合には、式〔〕
においてもR1がそのまま変化しない式〔〕で
表わされる目的物が得られる。 かくして、得られた上記式〔〕で表わされる
目的物は、式〔〕において基R1が水素原子又
はエーテル基を形成する基のものである。 それ故、基R1が水素原子の化合物すなわち、
遊離の水酸基を持つ上記式〔〕の化合物を、次
いで、それ自体公知である水酸基の保護反応に付
すことにより、基R1が水酸基の保護基である式
〔〕で表わされる化合物を得ることができる。 また、基R1が水酸基の保護基である式〔〕
の化合物をそれ自体公知の保護基の脱離反応に付
すことにより、基R1が水素原子である式〔〕
で表わされる化合物を得ことができる。 上記水酸基の保護反応は、例えば、アシル基で
保護する場合には、塩基性化合物（例えば、ピリ
ジンなど）の存在下に、酸無水物あるいはアシル
ハライドで処理することにより行うことができ、
また、エーテル基で保護する場合には、ジヒドロ
ピランあるいはメチルビニルエーテル等で処理す
ることにより行うことができる。 また、水酸基の保護基の脱離反応は、例えば、
保護基がアシル基の場合、アルコール溶媒（エタ
ノール，メタノール等）中においてアルカリ金属
水酸化物（苛性ソーダ，苛性カリ等）で処理する
ことにより行なわれ、また、保護基がエーテル基
の場合には、リチウムアルミニウムハイドライト
の如き還元剤で処理することにより行なわれる。
なお、本発明の化合物の25位の水酸基も、必要に
応じて、前記と同様な方法で保護したり保護基を
はずしたりすることができる。 上記のく、遊離の水酸基又は水酸基がアシル基
により保護された上記式〔〕で表わされる出発
物質を用いた場合には、メチルマグネシウムハラ
イドとの反応により、遊離の水酸基を有する式
〔〕の化合物が得られるが、この場合には、そ
のまま反応系により分離することもできるが、反
応系内において引き続き上記の水酸基保護反応に
付し、水酸基が保護された上記式〔〕の化合物
として反応系内より分離するのが便利である。 反応混合物より、上記式〔〕の本発明の目的
物を単離するには、例えば、カラムクロマトグラ
フイー，薄層クロマトグラフイー，高速液体クロ
マトグラフイーあるいは再結晶等により行なえば
よい。 本発明により提供される24―フルオロ―25―ヒ
ドロキシコレステン類は新規化合物であり、それ
自体公知の方法により24―フルオロ―25―ヒドロ
キシビタミンD3又はその水酸基保護誘導体に容
易に変換することができる。 以下、実施例をあげ本発明を詳述するが、本発
明において用いられる上記式〔〕で表わされる
化合物も、本発明者が知る限り新規化合物であ
り、それ故、まず、参考例として、上記式〔〕
で表わされる化合物の合成法を記述する。 なお、実施例中には、上記式〔〕―ａで表わ
される化合物から上記式〔〕―ｂで表わされる
化合物を製造する例を記載した。上記式〔〕―
ｂで表わされる化合物は、必ずしもこのような方
法によつて製造する必要はなく、上記式〔〕―
ａで表わされる化合物から上記式〔〕―ｂで表
わされる化合物を製造し、この化合物に対し本発
明方法を実施することにより製造しうることはも
ちろんである。 参考例 １ (1) ホモクル―５―エニツク酸メチルエステル
3β―テトラヒドロピラニルエーテル m.p.：159〜161℃ n.m.r（CDCl3，TMS，δ（ppm））： 5.34（1H，ｍ，Ｃ−６），4.72（1H，ｍ，
【式】），3.85（1H，ｍ，Ｃ−３），3.64
（3H，Ｓ，
【式】）
i.r（KBr）：1740cm-1
元素分析（C31H50O4）：
計算値，Ｃ；76.18，Ｈ；10.72
実測値，Ｃ；76.48，Ｈ；10.33
の1.215ｇ（2.5mmol）のTHF溶液（15ml）を、
アルゴン気流下、ジシクロヘキシルアミン（550
mg）のTHF溶液（10ml）にドライアイス―アセ
トン冷却下、ハーブチルリチウム（2.8mmol，ｎ
―ヘキサン溶液４ml）を加え10分間撹拌して調製
した溶液にゆつくり滴下する。滴下終了後、同じ
温度で10分間撹拌した後、冷却器を外して５分間
撹拌する。反応混合物をアルゴン気流下、I2（711
mg）のTHF溶液（７ml）に、ドライアイス―ア
セトン冷却下、一気に加え、５分間撹拌した。反
応混合物に、0.5N―HCl（20ml）を加え、エーテ
ルで抽出した。エーテル層をHa2S2O3水溶液、お
よび食塩水で洗浄，乾燥（無水Na2SO4）後、減
圧下濃縮，乾燥して組生成物を得た。ここで得ら
れた粗生成物を無水アセトニトリル（10ml）およ
びエーテル（10ml）混合溶媒中、トリフルオロ酢
酸銀（663mg）および酸化銀（928mg）を加えて、
室温で20時間撹拌した後、５％―NaHCO3水溶
液を加え、析出した沈澱物をロ別後、ロ液をエー
テルで抽出した。エーテル抽出液を水洗，乾燥
（無水Na2SO4）後、減圧下濃縮乾燥した。 残渣をメタノール（100ml）およびTHF（20ml）
に溶解し、水酸化カリウム（１ｇ）のメタノール
溶液（30ml）を加えて、室温で16時間撹拌した
後、減圧下濃縮した。残渣に希塩酸を加えて中和
後、エーテルで抽出した。エーテル抽出液を水
洗，乾燥（無水Na2SO4）後、減圧下濃縮乾燥し
た。 残渣を、無水塩化メチレンに懸濁させ、氷冷下
撹拌しながら、過剰のジアゾメタンを加えた。減
圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトに
より分離精製し（SiO2120ｇ）、ベンゼン―エー
テル（５：１）溶出部分より24―ヒドロキシ―ホ
モコル―５―エニツク酸メチルエステル 3β―
テトラヒドロピラニルエーテルを得た。 収量785mg；m.p.114〜117゜； n.m.r（CDCl3，TMS）δ； 5.34（1H，ｍ，Ｃ−６），4.70（1H，ｍ，
アルゴン気流下、ジシクロヘキシルアミン（550
mg）のTHF溶液（10ml）にドライアイス―アセ
トン冷却下、ハーブチルリチウム（2.8mmol，ｎ
―ヘキサン溶液４ml）を加え10分間撹拌して調製
した溶液にゆつくり滴下する。滴下終了後、同じ
温度で10分間撹拌した後、冷却器を外して５分間
撹拌する。反応混合物をアルゴン気流下、I2（711
mg）のTHF溶液（７ml）に、ドライアイス―ア
セトン冷却下、一気に加え、５分間撹拌した。反
応混合物に、0.5N―HCl（20ml）を加え、エーテ
ルで抽出した。エーテル層をHa2S2O3水溶液、お
よび食塩水で洗浄，乾燥（無水Na2SO4）後、減
圧下濃縮，乾燥して組生成物を得た。ここで得ら
れた粗生成物を無水アセトニトリル（10ml）およ
びエーテル（10ml）混合溶媒中、トリフルオロ酢
酸銀（663mg）および酸化銀（928mg）を加えて、
室温で20時間撹拌した後、５％―NaHCO3水溶
液を加え、析出した沈澱物をロ別後、ロ液をエー
テルで抽出した。エーテル抽出液を水洗，乾燥
（無水Na2SO4）後、減圧下濃縮乾燥した。 残渣をメタノール（100ml）およびTHF（20ml）
に溶解し、水酸化カリウム（１ｇ）のメタノール
溶液（30ml）を加えて、室温で16時間撹拌した
後、減圧下濃縮した。残渣に希塩酸を加えて中和
後、エーテルで抽出した。エーテル抽出液を水
洗，乾燥（無水Na2SO4）後、減圧下濃縮乾燥し
た。 残渣を、無水塩化メチレンに懸濁させ、氷冷下
撹拌しながら、過剰のジアゾメタンを加えた。減
圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトに
より分離精製し（SiO2120ｇ）、ベンゼン―エー
テル（５：１）溶出部分より24―ヒドロキシ―ホ
モコル―５―エニツク酸メチルエステル 3β―
テトラヒドロピラニルエーテルを得た。 収量785mg；m.p.114〜117゜； n.m.r（CDCl3，TMS）δ； 5.34（1H，ｍ，Ｃ−６），4.70（1H，ｍ，
【式】），4.16（1H，ｍ，Ｃ−24），3.76
（3H，Ｓ，
【式】），2.6〜2.88（1H，
broad，Ｃ−24OH）；
i.r（KBr）：3300，1745cm-1；
mass spectrum，ｍ／ｅ
418（Ｍ−84），400（Ｍ−84−18）
(2) 上記(1)の生成物169mg（0.34mmol），ピリジ
ン（64mg，0.8mmol）および塩化パラトルエン
スルホニル（77mg，0.40mmol）を無水塩化メ
チレン中、室温で４時間撹拌した。反応混合物
に５％―NaHCO3水溶液を加えて、エーテル
で抽出し、希塩酸，水で洗浄，乾燥（無水
MgSO4）後、シリカゲルカラムクロマトで分
離・精製し（SiO2；30ｇ）、エーテル―ｎ―ヘ
キサン（１：４）溶出部分より、高粘稠性な24
―（Ｐ―トルエンスルホニル）―ホモコル―５
―エニツク酸メチルエステル3β―テトラヒド
ロピラニルエーテルを得た。 収量 142mg； n.m.r（CDCl3，TMS）δ； 7.78（2H，ｄ），7.48（2H，ｄ），5.32（1H，ｍ，Ｃ
−６），4.76（1H，ｍ，Ｃ−６），4.76（1H，ｍ，
ン（64mg，0.8mmol）および塩化パラトルエン
スルホニル（77mg，0.40mmol）を無水塩化メ
チレン中、室温で４時間撹拌した。反応混合物
に５％―NaHCO3水溶液を加えて、エーテル
で抽出し、希塩酸，水で洗浄，乾燥（無水
MgSO4）後、シリカゲルカラムクロマトで分
離・精製し（SiO2；30ｇ）、エーテル―ｎ―ヘ
キサン（１：４）溶出部分より、高粘稠性な24
―（Ｐ―トルエンスルホニル）―ホモコル―５
―エニツク酸メチルエステル3β―テトラヒド
ロピラニルエーテルを得た。 収量 142mg； n.m.r（CDCl3，TMS）δ； 7.78（2H，ｄ），7.48（2H，ｄ），5.32（1H，ｍ，Ｃ
−６），4.76（1H，ｍ，Ｃ−６），4.76（1H，ｍ，
【式】）4.72（1H，ｍ，Ｃ−24），3.63
（3H，Ｓ，Ｃ−25CO2CH3），2.42（3H，Ｓ，
Aromatic CH3）； i.r（KBr）， 1770，1600，1350，1180，1250，810cm-1； mass spectrum，ｍ／ｅ 572（Ｍ−84）． (3) アルゴン気流下、DMF中（40ml）、上記(2)の
生成物（522mg，0.8mmol），18―crown−６
（2.64ｇ，10mmol）およびフツ化カリウム
（580mg，10mmol）を70℃で15時間撹拌した。
減圧下濃縮後、残渣に、水を加え、エーテルで
抽出，乾燥（無水MgSO4）した。シリカゲル
カラムクロマトで分離・精製し（SiO2，100
ｇ），ｎ―ヘキサン―エーテル（20：１）溶出
部分より、残渣293mgを得た。ここで得られた
残渣を塩化メチレン（10ml）およびメタノール
（５ml）に溶解し、触媒量のバラトルエンスル
ホン酸を加えて、氷冷下４時間撹拌後、５％―
NaHCO3水溶液を加え、塩化メチレンで抽出
した。有機層を水洗・乾燥（無水MgSO4）後、
シリカゲルカラムクロマトで分離・精製し
（SiO2，30ｇ）、塩化メチレン溶出部分より3β
―ヒドロキシ―24―ヒドロキシ―24―フルオロ
―ホモコル―５―エニツク酸メチルエステルを
得た。 収量 245mg（収率73％）； m.p. 104〜105゜ （メタノール―アセトンで再結晶）； n.m.r.（CDCl3，TMS）δ 5.32（1H，ｍ，Ｃ−６），4.86（1H，ｄ−ｍ，
JHF＝48Hz，Ｃ−24），3.74（3H，Ｓ，Ｃ−
25 CO2CH3）； mass spectrum；（ｅ／ｍ）420（Ｍ），high
resolution mass spectra；（C26H41O3F）： 計算値：420，3039. 実測値：420，3030. 実施例 １ アルゴン気流下、上記(3)の生成物（237mg，
0.56mmol）の無水エーテル溶液（20ml）に、過
剰のヨウ化メチルマグネシウム（約3mmol，３
mlエーテル溶液）を加えて、室温で20分間撹拌し
た。反応混合物に希塩酸を加え、エーテルで抽
出，水洗，乾燥（無水MgSO4）後、シリカゲル
カラムクロマトで分離，精製し（SiO2，50ｇ），
ｎ―ヘキサン―エーテル（１：１）溶出部分より
残渣（219mg）を得た（24―フルオロ―25―ヒド
ロキシコレスター５―エンを含む）。ここで得ら
れた残渣を無水塩化メチレン（10ml），ピリジン
（２ml）および無水酢酸（１ml）に溶解して、室
温で12時間撹拌後、５％―NaHCO3水溶液を加
えて、塩化メチレンで抽出した。有機層を水洗，
乾燥（無水MgSO4）後、シリカゲルカラムクロ
マトで精製し（SiO2，30ｇ），ｎ―ヘキサン―エ
ーテル（４：１）溶出部分より3β―アセトキシ
―24―フルオロ―25―ヒドロキシコレスター５―
エンを得た。 収量 207mg（80％） m.p.；153〜154℃ （メタノールアセトンより再結） n.m.r.（CDCl3，TMS）δ 5.36（1H，ｍ，Ｃ−６），4.60（1H，ｍ，Ｃ−３），
4.14（1H，ｄ−ｍ，JHF＝48Hz，Ｃ−24），2.02
（3H，Ｓ，Ｃ−30
Aromatic CH3）； i.r（KBr）， 1770，1600，1350，1180，1250，810cm-1； mass spectrum，ｍ／ｅ 572（Ｍ−84）． (3) アルゴン気流下、DMF中（40ml）、上記(2)の
生成物（522mg，0.8mmol），18―crown−６
（2.64ｇ，10mmol）およびフツ化カリウム
（580mg，10mmol）を70℃で15時間撹拌した。
減圧下濃縮後、残渣に、水を加え、エーテルで
抽出，乾燥（無水MgSO4）した。シリカゲル
カラムクロマトで分離・精製し（SiO2，100
ｇ），ｎ―ヘキサン―エーテル（20：１）溶出
部分より、残渣293mgを得た。ここで得られた
残渣を塩化メチレン（10ml）およびメタノール
（５ml）に溶解し、触媒量のバラトルエンスル
ホン酸を加えて、氷冷下４時間撹拌後、５％―
NaHCO3水溶液を加え、塩化メチレンで抽出
した。有機層を水洗・乾燥（無水MgSO4）後、
シリカゲルカラムクロマトで分離・精製し
（SiO2，30ｇ）、塩化メチレン溶出部分より3β
―ヒドロキシ―24―ヒドロキシ―24―フルオロ
―ホモコル―５―エニツク酸メチルエステルを
得た。 収量 245mg（収率73％）； m.p. 104〜105゜ （メタノール―アセトンで再結晶）； n.m.r.（CDCl3，TMS）δ 5.32（1H，ｍ，Ｃ−６），4.86（1H，ｄ−ｍ，
JHF＝48Hz，Ｃ−24），3.74（3H，Ｓ，Ｃ−
25 CO2CH3）； mass spectrum；（ｅ／ｍ）420（Ｍ），high
resolution mass spectra；（C26H41O3F）： 計算値：420，3039. 実測値：420，3030. 実施例 １ アルゴン気流下、上記(3)の生成物（237mg，
0.56mmol）の無水エーテル溶液（20ml）に、過
剰のヨウ化メチルマグネシウム（約3mmol，３
mlエーテル溶液）を加えて、室温で20分間撹拌し
た。反応混合物に希塩酸を加え、エーテルで抽
出，水洗，乾燥（無水MgSO4）後、シリカゲル
カラムクロマトで分離，精製し（SiO2，50ｇ），
ｎ―ヘキサン―エーテル（１：１）溶出部分より
残渣（219mg）を得た（24―フルオロ―25―ヒド
ロキシコレスター５―エンを含む）。ここで得ら
れた残渣を無水塩化メチレン（10ml），ピリジン
（２ml）および無水酢酸（１ml）に溶解して、室
温で12時間撹拌後、５％―NaHCO3水溶液を加
えて、塩化メチレンで抽出した。有機層を水洗，
乾燥（無水MgSO4）後、シリカゲルカラムクロ
マトで精製し（SiO2，30ｇ），ｎ―ヘキサン―エ
ーテル（４：１）溶出部分より3β―アセトキシ
―24―フルオロ―25―ヒドロキシコレスター５―
エンを得た。 収量 207mg（80％） m.p.；153〜154℃ （メタノールアセトンより再結） n.m.r.（CDCl3，TMS）δ 5.36（1H，ｍ，Ｃ−６），4.60（1H，ｍ，Ｃ−３），
4.14（1H，ｄ−ｍ，JHF＝48Hz，Ｃ−24），2.02
（3H，Ｓ，Ｃ−30
【式】），1.20（6H，Ｓ，Ｃ
−26，Ｃ−27），1.00（3H，Ｓ，Ｃ−19），0.96
（3H，ｄ，ｊ＝６Hz，Ｃ−21），0.68（3H，Ｓ，
Ｃ−18）； mass spectrum（ｍ／ｅ）：402（Ｍ−50； i.r.（KBr） 3400，1735，1380，1240，1030cm-1； 元素分析（C29H45O3F） 計算値：Ｃ；75.28，Ｈ；10.24，Ｆ；4.11 実測値：Ｃ；75.32，Ｈ；10.38，Ｆ；3.88 実施例 ２ 21mgの上記実施例１の生成物を２mlの四塩化炭
素に溶解し、加熱還流した。11mgのNBSを加え
てアルゴン気流下でさらに45分間加熱（還流）し
た。室温まで冷却し、生成したイミドをろ別し、
ろ液を減圧下濃縮乾燥させた。残渣を１〜２mlの
キシレンに溶解し、アルゴン下で加熱還流してい
るキシレン1.5ml，Ｓ―コリジン0.5mlの溶液中に
滴下しさらに10分間加熱還流した。酢酸エチルで
抽出し、常法処理して得られる粗生成物を
preparative t.l.o（ベンゼン：酢酸エチル＝20：
１ ３回展開）で精製し、3.8mgの3β―アセトキ
シ―24―フルオロ―25―ヒドロキシコレスター
５，７―ジエンを得た。 UV λエタノール max 262，272，252，293nm ｍ／ｅ 460（M+），435（Ｍ−15），401（Ｍ−（−Ｃ
（CH3）2OH）），400（Ｍ−60），385（Ｍ−60−
15），313（Ｍ−二側鎖），253（313−60） 参考例 ２ 3.4mgの3β―アセトキシ―24―フルオロ―25―
ヒドロキシ―コレスター５，７―ジエンをアルゴ
ンでバブルしたTHF2mlに溶解し、アルゴンでバ
ブルした５％水酸化カリウム―メタノール溶液を
２ml加えて、アルゴン下で16時間放置した。酢酸
エチルで抽出し常法により処理して得られる生成
物を40mlのエタノール及び90mlのベンゼンに溶解
し、アルゴンガスでバブルしながら氷冷却下紫外
線を2.5分間照射した後、アルゴン気流下で１時
間加熱還流した。溶媒を減圧下除去して得られる
粗生成物をpreparative t.l.c（ベンゼン：酢酸エ
チル＝10：１で２回，５：１で３回展開）で精製
し、0.52mgの24―フルオロ―25―ヒドロキシビタ
ミンD3を得た。高速液クロで最終的に精製し、
0.16mgの24―フルオロ―25―ヒドロキシビタミン
D3を得た。 UV λエタノール mm 228nm λエタノール max 213nm mass（ｍ／ｅ）： 418（M+），403（Ｍ−15），400（Ｍ−18），385
（Ｍ−15−18），359，271，253，136，118
（3H，ｄ，ｊ＝６Hz，Ｃ−21），0.68（3H，Ｓ，
Ｃ−18）； mass spectrum（ｍ／ｅ）：402（Ｍ−50； i.r.（KBr） 3400，1735，1380，1240，1030cm-1； 元素分析（C29H45O3F） 計算値：Ｃ；75.28，Ｈ；10.24，Ｆ；4.11 実測値：Ｃ；75.32，Ｈ；10.38，Ｆ；3.88 実施例 ２ 21mgの上記実施例１の生成物を２mlの四塩化炭
素に溶解し、加熱還流した。11mgのNBSを加え
てアルゴン気流下でさらに45分間加熱（還流）し
た。室温まで冷却し、生成したイミドをろ別し、
ろ液を減圧下濃縮乾燥させた。残渣を１〜２mlの
キシレンに溶解し、アルゴン下で加熱還流してい
るキシレン1.5ml，Ｓ―コリジン0.5mlの溶液中に
滴下しさらに10分間加熱還流した。酢酸エチルで
抽出し、常法処理して得られる粗生成物を
preparative t.l.o（ベンゼン：酢酸エチル＝20：
１ ３回展開）で精製し、3.8mgの3β―アセトキ
シ―24―フルオロ―25―ヒドロキシコレスター
５，７―ジエンを得た。 UV λエタノール max 262，272，252，293nm ｍ／ｅ 460（M+），435（Ｍ−15），401（Ｍ−（−Ｃ
（CH3）2OH）），400（Ｍ−60），385（Ｍ−60−
15），313（Ｍ−二側鎖），253（313−60） 参考例 ２ 3.4mgの3β―アセトキシ―24―フルオロ―25―
ヒドロキシ―コレスター５，７―ジエンをアルゴ
ンでバブルしたTHF2mlに溶解し、アルゴンでバ
ブルした５％水酸化カリウム―メタノール溶液を
２ml加えて、アルゴン下で16時間放置した。酢酸
エチルで抽出し常法により処理して得られる生成
物を40mlのエタノール及び90mlのベンゼンに溶解
し、アルゴンガスでバブルしながら氷冷却下紫外
線を2.5分間照射した後、アルゴン気流下で１時
間加熱還流した。溶媒を減圧下除去して得られる
粗生成物をpreparative t.l.c（ベンゼン：酢酸エ
チル＝10：１で２回，５：１で３回展開）で精製
し、0.52mgの24―フルオロ―25―ヒドロキシビタ
ミンD3を得た。高速液クロで最終的に精製し、
0.16mgの24―フルオロ―25―ヒドロキシビタミン
D3を得た。 UV λエタノール mm 228nm λエタノール max 213nm mass（ｍ／ｅ）： 418（M+），403（Ｍ−15），400（Ｍ−18），385
（Ｍ−15−18），359，271，253，136，118
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 〔式中、R1は水素原子又は水酸基の保護基で
ある。また、〓〓は、単結合もしくは二重結合を
表わす。〕 で表わされる24―フルオロ―25―ヒドロキシコレ
ステン類。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14903078A JPS5576900A (en) | 1978-12-04 | 1978-12-04 | 24-fluoro-25-hydroxycholestene or its hydroxyl-protected derivative and their preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14903078A JPS5576900A (en) | 1978-12-04 | 1978-12-04 | 24-fluoro-25-hydroxycholestene or its hydroxyl-protected derivative and their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5576900A JPS5576900A (en) | 1980-06-10 |
| JPS6310720B2 true JPS6310720B2 (ja) | 1988-03-08 |
Family
ID=15466127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14903078A Granted JPS5576900A (en) | 1978-12-04 | 1978-12-04 | 24-fluoro-25-hydroxycholestene or its hydroxyl-protected derivative and their preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5576900A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013032522A1 (en) | 2011-08-30 | 2013-03-07 | Apac Pharmaceutical Llc. | Pyrimidine carboxamide derivatives |
-
1978
- 1978-12-04 JP JP14903078A patent/JPS5576900A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013032522A1 (en) | 2011-08-30 | 2013-03-07 | Apac Pharmaceutical Llc. | Pyrimidine carboxamide derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5576900A (en) | 1980-06-10 |
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