JPH0273099A - ２１−アシルオキシ−２０−ケト−デルタ↑１↑６−ステロイドの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、２１−アシルオキシ−２０−ケト−デルタ１
６−ステロイドの新規な製造法に関し、さらに詳しくは
、特定な異性化剤を用いて２０−アシルオキシ−１７（
２０）−メチレン−２１−アルを異性化せしめて２１−
アシルオキシ−２０−ケトーデルタＩ６−ステロイドを
製造する方法に関する。

（従来の技術） 従来、後記部分構造式（ＩＩ）を有する２１−アシルオ
キシ−２０−ケト−デルタ１６−ステロイドは医薬品と
して重要なコルチコイドを製造する為の鍵中間体として
知られている。

かかる２１−アシルオキシ−２０−ケト−デルタ１６−
ステロイドの合成法としては、後記部分構造式（１）を
有するステロイドを異性化剤とじてカルボン酸や炭酸な
どの金属塩を用いて、異性化せしめてなる方法（特開昭
４８−８６８５４号公報）が知られている。しかしなが
ら、この方法では多量の異性化剤を必要とする上、異性
化剤を回収しにくい為、経済的に２１−アシルオキシ−
２０−ケト−デルタ１６−ステロイドを製造するには問
題があった。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは前記問題点を解決すべく鋭意研究の結果、
異性化剤として非求核性の強塩基を用いれば、従来技術
に比べ、はるかに少量でも異性化を行なうことができ、
また、反応系内から容易に異性化剤を回収しうろことを
見い出し、この知見に基づいて本発明を完成するに到っ
た。

（問題点を解決するための手段） かくして本発明によれば、部分構造式（Ｉ）を有するス
テロイドを異性化して部分構造式ＣＩＩ）を有する２１
−アシルオキシ−２０−ケト−デルタ＋６−ステロイド
を製造する方法において、異性化剤として非求核性の強
塩基を用いることを特徴とする２１−アシルオキシ−２
０−ケト−デルタ＋６−ステロイドの製造法が提供され
る。

（式中、Ｒは炭化水素残基、〜　は２０位炭素に結合し
ているアシルオキシ基とホルミル基の立体配置がＥ型、
Ｚ型のどちらでも良いことを示す。）本発明で原料物質
として使用されるステロイドは前記部分構造式（１）を
有する２０−アシルオキシ−１７（２０）−メチレン−
２１−アルであり、従来より公知の物質である。その合
成法としては、例えば、１７α−エチニル−１７β−ア
シルオキシステロイドを酸化せしめてなる方法（特願昭
６２−２２８０５６号）がある。

前記部分構造式（１）中、アシルオキシ基部分を形成す
るＲは炭化水素残基であれば特に限定されない。その具
体例としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ヘキシ
ル基、オクチル基、デシル基などのアルキル基、アリル
基、プレニル基などのごときアルケニル基、フェニル基
、ベンジル基などのごときアリール基などが例示され、
なかでも炭素数が５以下のアルキル基が好ましい。

かかる部分構造式（１）を有する２０−アシルオキシ−
１７（２０）−メチレン−２１−アル−ステロイドは、
２０位炭素に結合しているアシルオキシ基とホルミル基
の立体配置が８体と２体の混合物であり、例えば以下の
ような構造式で示される。

０　　　　　　　　ＣＨＯ 本発明においては、ステロイド骨格部分は、メストラノ
ールのようにＡ環が芳香核をもつステロイドであっても
良いし、１９−ノルエチステロンのように１９−ノルス
テロイドであっても良い。

また、３位にカルボニル基を持つステロイドではアセタ
ール、エノール、エナミンの型で保護されていてもよい
。更に、１−．６−．１１−位のヒドロキシル基、１１
位のケト基、６−２９−位のフッ素原子、１−．６−．
１６−位のメチル基などの置換基が置換していても良い
。

本発明においては、部分構造式（Ｉ）を有する２０−ア
シルオキシ−１７（２０）−メチレン−２１−アル−ス
テロイドを、極性有機溶媒中、異性化剤として非求核性
の強塩基を用いて異性化することにより、目的物である
部分構造式（ＩＩ）を有する２１−アシルオキシ−２０
−ケト−デルタ＋６−ステロイドを得ることができる。

非求核性の強塩基は正に荷電した炭素原子を攻撃せずに
、炭素原子に結合している水素原子を引き抜く程度の強
塩基性を有するもので、その具体例としては、例えば、
１．５−ジアザビシクロ〔４゜３、Ｏ〕−ノナ−５−エ
ン、１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）−ウンデカ
−７−エン、１．４−ジアザビシクロ（２，２，２）−
オクタン、テトラメチルアンモニウムフルオライド、テ
トラプロピルアンモニウムフルオライド、テトラブチル
アンモニウムフルオライド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウ
ムなどが挙げられる。

強塩基でも水酸化ナトリウムや炭酸カリウムのように求
核性を有するものは正に荷電した炭素原子を攻撃すると
いう性質をもっているので、部分構造式（Ｉ）を有する
ステロイドのエステル部分の炭素原子とアルデヒド部分
の炭素原子の両方を攻撃してしまい目的物である部分構
造式（ｆｆ）を有するステロイドを収率良く得ることが
できない。

かかる異性化剤の使用量はその種類により適宜選択され
るが、通常は部分構造式（１）を有するステロイド１モ
ルに対し、０．０１−１モル、好ましくは０．１〜０．
５モルである。

前述の従来技術で用いられていたカルボン酸や炭酸など
の金属塩は原料ステロイドに対し１倍モル以上、好まし
くは２倍モル以上必要であったのに対し、本発明では上
述のようにかなり少ない量でも反応が進行しうる。

極性有機溶媒としては、例えば、ピリジン、Ｎメチルピ
ロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメトキ
シエタン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノー
ル、プロパツール、ｔｅｒ　ｔ−ブタノール、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル等が挙げられ、なかでもジメチルホル
ムアミド及び酢酸エチルが好ましい。

反応は酸素による副反応を回避するため不活性雰囲気下
で実施するのが好ましい。

反応温度は、異性化剤及び極性有機溶剤に依存して２０
〜１５０°Ｃ１好ましくは３０〜１００°Ｃの範囲で行
われ、通常は１〜１２時間で完結する。

反応終了後は反応液から溶剤抽出、再結晶、カラムクロ
マトグラフィーなどのごとき常法に従って目的物を分離
することによって高純度の２１−アシルオキシ−２０−
ケト−デルタ１６−ステロイドを得ることができる。

一方、異性化剤は抽出などの簡単な操作により回収する
ことができる。

かべして得られた２１−アシルオキシ−２０−ケト−デ
ルタ１６−ステロイドは、例えば以下のような構造式で
示されるステロイド化合物である。

。メ、 ２１−位のアシルオキシ基は２０−アシルオキシ−１７
（２０）−メチレン−２１−アル−ステロイドの２０位
のアシル基が２１−位に転位したものである。

これらの２１−アシルオキシ−２０−ケト−デルタ１６
−ステロイドは、多くの抗炎症性副腎皮質ステロイドの
合成に有用である。

（発明の効果） かくして本発明によれば、特定な異性化剤を用いること
により、従来技術に比較して経済的に２１−アシルオキ
シ−２０−ケト−デルタ１６−ステロイドを製造するこ
とができる。

（実施例） 以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
。

実施例１ 反応器中に２０−イソブチリルオキシ−３−オキソ−プ
レグナ−４，９（１１）、　１７（２０）−トリエン−
込み、窒素雰囲気下、第１表に示す所定の条件で反応を
行なった。反応終了後、反応物を水冷し酢酸エチルで抽
出した。抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で
溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製したところ、２１−イソブチリルオキシ−プレ
グナ−４，９（１１）。

１６−ドリエンー３．２０−ジオンが第１表に示す収率
で得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 部分構造式（ I ）を有するステロイドを異性化して部
   分構造式（II）を有する２１−アシルオキシ−２０−ケ
   ト−デルタ＾１＾６−ステロイドを製造する方法におい
   て、異性化剤として非求核性の強塩基を用いることを特
   徴とする２１−アシルオキシ−２０−ケト−デルタ＾１
   ＾６−ステロイドの製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼………………（ I
   ） ▲数式、化学式、表等があります▼………………（II） （式中、Ｒは炭化水素残基、■は２０位炭素に結合して
   いるアシルオキシ基とホルミル基の立体配置がＥ型、Ｚ
   型のどちらでも良いことを示す。）