JPH07300461A - 6,7−ジヒドロ−5,8−ジメチル−9−フルオロ−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン−2−カルボン酸の合成用の中間体及びその製造方法 - Google Patents
6,7−ジヒドロ−5,8−ジメチル−9−フルオロ−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン−2−カルボン酸の合成用の中間体及びその製造方法Info
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- JPH07300461A JPH07300461A JP6303704A JP30370494A JPH07300461A JP H07300461 A JPH07300461 A JP H07300461A JP 6303704 A JP6303704 A JP 6303704A JP 30370494 A JP30370494 A JP 30370494A JP H07300461 A JPH07300461 A JP H07300461A
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- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 8位がメチル基で置換されているベンゾ
〔i,j〕キノリジンの合成、特に6,7−ジヒドロ−
5,8−ジメチル−9−フルオロ−1−オキソ−1H,
5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン−2−カルボン酸の
合成において使用しうる新規合成中間体及びその製造方
法を提供する。 【構成】 当該製造方法はジクロロ〔1,3−ビス(ジ
フェニルホスフィノ)プロパン〕ニッケル(II)触媒の
存在下における5−ブロモ−6−フルオロキナルジン
(構造式 III)とメチルグリニャール試薬との反応であ
る。反応は、好ましくは5乃至20℃の温度においてジ
エチルエーテル又はトルエンのような溶媒中で実施す
る。グリニャール対イオンは塩素が好ましい。また、1.
2乃至1.4当量のグリニャール試薬を使用しうるが、ニ
ッケル触媒は0.05当量が好ましい。反応が完了した
ら、生成物である2,5−ジメチル−6−フルオロキノ
リンを希釈酸で抽出し、次いで塩基の添加により沈殿さ
せる。
〔i,j〕キノリジンの合成、特に6,7−ジヒドロ−
5,8−ジメチル−9−フルオロ−1−オキソ−1H,
5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン−2−カルボン酸の
合成において使用しうる新規合成中間体及びその製造方
法を提供する。 【構成】 当該製造方法はジクロロ〔1,3−ビス(ジ
フェニルホスフィノ)プロパン〕ニッケル(II)触媒の
存在下における5−ブロモ−6−フルオロキナルジン
(構造式 III)とメチルグリニャール試薬との反応であ
る。反応は、好ましくは5乃至20℃の温度においてジ
エチルエーテル又はトルエンのような溶媒中で実施す
る。グリニャール対イオンは塩素が好ましい。また、1.
2乃至1.4当量のグリニャール試薬を使用しうるが、ニ
ッケル触媒は0.05当量が好ましい。反応が完了した
ら、生成物である2,5−ジメチル−6−フルオロキノ
リンを希釈酸で抽出し、次いで塩基の添加により沈殿さ
せる。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、8位がメチル基で置換
されているベンゾ〔i,j〕キノリジンの合成、特に
6,7−ジヒドロ−5,8−ジメチル−9−フルオロ−
1−オキソ−1H,5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン
−2−カルボン酸の合成において使用しうる新規合成中
間体及びその製造方法に関する。
されているベンゾ〔i,j〕キノリジンの合成、特に
6,7−ジヒドロ−5,8−ジメチル−9−フルオロ−
1−オキソ−1H,5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン
−2−カルボン酸の合成において使用しうる新規合成中
間体及びその製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】米国特許第4,472,405 号には、6,7−
ジヒドロ−5,8−ジメチル−9−フルオロ−1−オキ
ソ−1H,5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン−2−カ
ルボン酸の合成が記載されている。この特許に開示され
ている合成法では出発物質として5−アミノ−2−フル
オロ安息香酸を使用して6−フルオロ−5−メチル−
1,2,3,4−テトラヒドロキナルジンを合成する。
6−フルオロ−5−カルボキシキナルジンから6−フル
オロ−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキナ
ルジン中間体を得るには2つの還元反応を必要とする。
これらの還元反応のために全収率が低下するので、この
方法に代わる更に有効な方法が望まれていた。本発明の
例1の方法では、6,7−ジヒドロ−5,8−ジメチル
−9−フルオロ−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ
〔i,j〕キノリジン−2−カルボン酸の収率は米国特
許第4,472,405 号に記載されている方法より高い。米国
特許第4,301,289 号には、化合物6−フルオロ−2−メ
チルキノリン、6−フルオロ−2−メチル−1,2,
3,4−テトラヒドロキノリン、及びジアルキル2−
〔N−(6−フルオロ−2−メチル−1,2,3,4−
テトラヒドロキノリニル)〕メチレンマロネートが記載
されている。米国特許第 4,472,407号には、化合物5−
ブロモ−6−フルオロ−2−メチルキノリン及びその合
成が記載さている。
ジヒドロ−5,8−ジメチル−9−フルオロ−1−オキ
ソ−1H,5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン−2−カ
ルボン酸の合成が記載されている。この特許に開示され
ている合成法では出発物質として5−アミノ−2−フル
オロ安息香酸を使用して6−フルオロ−5−メチル−
1,2,3,4−テトラヒドロキナルジンを合成する。
6−フルオロ−5−カルボキシキナルジンから6−フル
オロ−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキナ
ルジン中間体を得るには2つの還元反応を必要とする。
これらの還元反応のために全収率が低下するので、この
方法に代わる更に有効な方法が望まれていた。本発明の
例1の方法では、6,7−ジヒドロ−5,8−ジメチル
−9−フルオロ−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ
〔i,j〕キノリジン−2−カルボン酸の収率は米国特
許第4,472,405 号に記載されている方法より高い。米国
特許第4,301,289 号には、化合物6−フルオロ−2−メ
チルキノリン、6−フルオロ−2−メチル−1,2,
3,4−テトラヒドロキノリン、及びジアルキル2−
〔N−(6−フルオロ−2−メチル−1,2,3,4−
テトラヒドロキノリニル)〕メチレンマロネートが記載
されている。米国特許第 4,472,407号には、化合物5−
ブロモ−6−フルオロ−2−メチルキノリン及びその合
成が記載さている。
【0003】日本のBulletin Chemical Society 第49
巻(1976年)第1958乃至1969頁のコウヘイ
・タマオ(Kohei Tamao)らによる文献には、ある種の芳
香族ハロゲン化物のニッケル触媒グリニャール置換反応
が記載されている。ジクロロ〔1,3−ビス(ジフェニ
ルホスフィノ)プロパン〕ニッケル(II)触媒が特に開
示されている。テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedro
n Letters)第23巻(1982年)第4191乃至41
94頁のバーグズトロム(Bergstrom)らによる文献に
は、グリニャール試薬のニッケル触媒カップリングによ
る2′,3′,5′−トリス−O−(t−ブチルジメチ
ルシリル)−9−β−D−リボフラノシル−6−クロロ
プリンを経る、6−アルキル及び6−アリール置換9−
β−D−リボフラノシルプリンの合成が開示されてい
る。この文献でもジクロロ〔1,3−ビス(ジフェニル
ホスフィノ)プロパン〕ニッケル(II)触媒が特に開示
されている。本発明は、構造式I
巻(1976年)第1958乃至1969頁のコウヘイ
・タマオ(Kohei Tamao)らによる文献には、ある種の芳
香族ハロゲン化物のニッケル触媒グリニャール置換反応
が記載されている。ジクロロ〔1,3−ビス(ジフェニ
ルホスフィノ)プロパン〕ニッケル(II)触媒が特に開
示されている。テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedro
n Letters)第23巻(1982年)第4191乃至41
94頁のバーグズトロム(Bergstrom)らによる文献に
は、グリニャール試薬のニッケル触媒カップリングによ
る2′,3′,5′−トリス−O−(t−ブチルジメチ
ルシリル)−9−β−D−リボフラノシル−6−クロロ
プリンを経る、6−アルキル及び6−アリール置換9−
β−D−リボフラノシルプリンの合成が開示されてい
る。この文献でもジクロロ〔1,3−ビス(ジフェニル
ホスフィノ)プロパン〕ニッケル(II)触媒が特に開示
されている。本発明は、構造式I
【0004】
【化1】
【0005】の6,7−ジヒドロ−5,8−ジメチル−
9−フルオロ−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ〔i,
j〕キノリジン−2−カルボン酸の合成において使用し
うる新規合成中間体及びその製造方法を提供する。前記
合成法は以下の工程: 1) 6−フルオロ−2−メチルキノリン(II)を強い
ルイス酸の存在下で臭素と反応させて5−ブロモ−6−
フルオロ−2−メチルキノリン(III)を得る工程、 2) 構造式III のキノリンをジクロロ〔1,3−ビス
(ジフェニルホスフィノ)プロパン〕ニッケル(II)の
存在下でメチルグリニャール試薬と反応させて2,5−
ジメチル−6−フルオロキノリン(IV)を得る工程。 3) 構造式IVの化合物を触媒の存在下で還元して2,
5−ジメチル−6−フルオロ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロキノリン(V)とする工程、 4) 構造式Vのテトラヒドロキノリンを構造式VAの
アルコキシメチレンマロン酸のジエステル(但し、式中
の“alk”が1乃至約4個の炭素原子を含むアルキル
基であり、各R′が独立した1乃至約4個の炭素原子を
含むアルキル基であるか、2つのR′が一緒にイソプロ
ピル基を形成している)と縮合させて(2,5−ジメチ
ル−6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
−キノリニル)メチレンマロン酸のジエステル(VI)と
する工程、 5) 構造式VIの化合物を環化して6,7−ジヒドロ−
5,8−ジメチル−9−フルオロ−1−オキソ−1H,
5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン−2−カルボン酸の
エステル(VII)とする工程、及び 6) 構造式VII の化合物を加水分解して6,7−ジヒ
ドロ−5,8−ジメチル−9−フルオロ−1−オキソ−
1H,5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン−2−カルボ
ン酸(I)とする工程を含む。
9−フルオロ−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ〔i,
j〕キノリジン−2−カルボン酸の合成において使用し
うる新規合成中間体及びその製造方法を提供する。前記
合成法は以下の工程: 1) 6−フルオロ−2−メチルキノリン(II)を強い
ルイス酸の存在下で臭素と反応させて5−ブロモ−6−
フルオロ−2−メチルキノリン(III)を得る工程、 2) 構造式III のキノリンをジクロロ〔1,3−ビス
(ジフェニルホスフィノ)プロパン〕ニッケル(II)の
存在下でメチルグリニャール試薬と反応させて2,5−
ジメチル−6−フルオロキノリン(IV)を得る工程。 3) 構造式IVの化合物を触媒の存在下で還元して2,
5−ジメチル−6−フルオロ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロキノリン(V)とする工程、 4) 構造式Vのテトラヒドロキノリンを構造式VAの
アルコキシメチレンマロン酸のジエステル(但し、式中
の“alk”が1乃至約4個の炭素原子を含むアルキル
基であり、各R′が独立した1乃至約4個の炭素原子を
含むアルキル基であるか、2つのR′が一緒にイソプロ
ピル基を形成している)と縮合させて(2,5−ジメチ
ル−6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
−キノリニル)メチレンマロン酸のジエステル(VI)と
する工程、 5) 構造式VIの化合物を環化して6,7−ジヒドロ−
5,8−ジメチル−9−フルオロ−1−オキソ−1H,
5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン−2−カルボン酸の
エステル(VII)とする工程、及び 6) 構造式VII の化合物を加水分解して6,7−ジヒ
ドロ−5,8−ジメチル−9−フルオロ−1−オキソ−
1H,5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン−2−カルボ
ン酸(I)とする工程を含む。
【0006】特に一実施例においては本発明の中間体及
びその製造方法を使用しうる方法は、以下のスキーム
(但し、式中のalk及びR′は前述のとおりである)
で説明される。
びその製造方法を使用しうる方法は、以下のスキーム
(但し、式中のalk及びR′は前述のとおりである)
で説明される。
【0007】
【化2】
【0008】反応スキームの第一の工程では、公知の化
合物6−フルオロ−2−メチルキノリン(II)を塩化ア
ルミニウムのような強いルイス酸の存在下で50乃至8
0℃のような高温において臭素の反応させる。ルイス酸
は、好ましくはキノリン1モル当り約1.5当量の割合で
使用する。反応は無溶媒でもよいが、1,2−ジクロロ
エタン、クロロホルム又はメチレンクロライドのような
適する不活性溶媒中で実施してもよい。本発明において
はわずかに、たとえば10%過剰の臭素を使用するのが
好ましいが、等モル量でもよい。反応が完了したら、生
成物を亜鉛錯体として単離し、次いで水酸化アンモニウ
ムのような強塩基の添加により錯体を分離してもよい。
工程(1)の生成物は公知の化合物である5−ブロモ−
6−フルオロキナルジン(構造式 III)である。反応ス
キームの工程(2)は、ジクロロ〔1,3−ビス(ジフ
ェニルホスフィノ)プロパン〕ニッケル(II)触媒の存
在下における5−ブロモ−6−フルオロキナルジン(構
造式 III)とメチルグリニャール試薬との反応である。
反応は、好ましくは5乃至20℃の温度においてジエチ
ルエーテル又はトルエンのような溶媒中で実施する。グ
リニャール対イオンは臭素又は塩素であるが、本発明に
おいては塩素が好ましい。また、1.2乃至1.4当量のグ
リニャール試薬を使用しうるが、ニッケル触媒は0.01
乃至0.10当量の範囲で使用され、0.05当量が好まし
い。反応の進行はガスクロマトグラフィーにより追跡す
る。反応が完了したら、生成物である2,5−ジメチル
−6−フルオロキノリン(新規化合物)を希塩酸のよう
な希釈酸で抽出し、次いで水酸化アンモニウムのような
塩基の添加により沈殿させる。
合物6−フルオロ−2−メチルキノリン(II)を塩化ア
ルミニウムのような強いルイス酸の存在下で50乃至8
0℃のような高温において臭素の反応させる。ルイス酸
は、好ましくはキノリン1モル当り約1.5当量の割合で
使用する。反応は無溶媒でもよいが、1,2−ジクロロ
エタン、クロロホルム又はメチレンクロライドのような
適する不活性溶媒中で実施してもよい。本発明において
はわずかに、たとえば10%過剰の臭素を使用するのが
好ましいが、等モル量でもよい。反応が完了したら、生
成物を亜鉛錯体として単離し、次いで水酸化アンモニウ
ムのような強塩基の添加により錯体を分離してもよい。
工程(1)の生成物は公知の化合物である5−ブロモ−
6−フルオロキナルジン(構造式 III)である。反応ス
キームの工程(2)は、ジクロロ〔1,3−ビス(ジフ
ェニルホスフィノ)プロパン〕ニッケル(II)触媒の存
在下における5−ブロモ−6−フルオロキナルジン(構
造式 III)とメチルグリニャール試薬との反応である。
反応は、好ましくは5乃至20℃の温度においてジエチ
ルエーテル又はトルエンのような溶媒中で実施する。グ
リニャール対イオンは臭素又は塩素であるが、本発明に
おいては塩素が好ましい。また、1.2乃至1.4当量のグ
リニャール試薬を使用しうるが、ニッケル触媒は0.01
乃至0.10当量の範囲で使用され、0.05当量が好まし
い。反応の進行はガスクロマトグラフィーにより追跡す
る。反応が完了したら、生成物である2,5−ジメチル
−6−フルオロキノリン(新規化合物)を希塩酸のよう
な希釈酸で抽出し、次いで水酸化アンモニウムのような
塩基の添加により沈殿させる。
【0009】工程(3)においては、構造式IVのキノリ
ンを還元して構造式(V)のテトラヒドロキノリンとす
る。この反応の触媒は白金をベースとしたものであり、
たとえば木炭上に白金を支持したものであり、キノリン
20g当り約0.3乃至1.0gの触媒を使用する。構造式
IVの化合物を、酢酸のような弱い有機酸中、又はイソプ
ロパノールのような低級アルカノール(すなわち1乃至
5個の炭素原子を含むもの)と弱い有機酸の混合物中に
溶解させる。混合物は、好ましくは約20℃の温度及び
2.1乃至4.2kg/cm2 (30乃至60psi )の圧力にお
いて水素化する。還元反応が完了した後、濾過により触
媒を除去し、溶媒を蒸発せせる。残存する固体は、トル
エン又は1,2−ジクロロエタンのような有機溶媒中に
吸収させる。有機溶液を塩基で洗浄し、乾燥及び蒸発さ
せて構造式Vの生成物を得る。工程(4)においては、
構造式Vの2,5−ジメチル−6−フルオロ−1,2,
3,4−テトラヒドロキノリンをアルコキシメチレンマ
ロン酸のジエステル(VA)と縮合させる。構造式VA
の好ましいジエステルは、最も容易に入手しうるという
理由でエトキシメチレンマロン酸ジエチルである。その
他の適するアルコキシメチレンマロン酸ジエステルに
は、構造式
ンを還元して構造式(V)のテトラヒドロキノリンとす
る。この反応の触媒は白金をベースとしたものであり、
たとえば木炭上に白金を支持したものであり、キノリン
20g当り約0.3乃至1.0gの触媒を使用する。構造式
IVの化合物を、酢酸のような弱い有機酸中、又はイソプ
ロパノールのような低級アルカノール(すなわち1乃至
5個の炭素原子を含むもの)と弱い有機酸の混合物中に
溶解させる。混合物は、好ましくは約20℃の温度及び
2.1乃至4.2kg/cm2 (30乃至60psi )の圧力にお
いて水素化する。還元反応が完了した後、濾過により触
媒を除去し、溶媒を蒸発せせる。残存する固体は、トル
エン又は1,2−ジクロロエタンのような有機溶媒中に
吸収させる。有機溶液を塩基で洗浄し、乾燥及び蒸発さ
せて構造式Vの生成物を得る。工程(4)においては、
構造式Vの2,5−ジメチル−6−フルオロ−1,2,
3,4−テトラヒドロキノリンをアルコキシメチレンマ
ロン酸のジエステル(VA)と縮合させる。構造式VA
の好ましいジエステルは、最も容易に入手しうるという
理由でエトキシメチレンマロン酸ジエチルである。その
他の適するアルコキシメチレンマロン酸ジエステルに
は、構造式
【0010】
【化3】
【0011】(但し、式中のalkは前述のとおりであ
る)のシクロイソプロピリデニルアルコキシマロネート
が含まれる。縮合反応は、ガスクロマトグラフィーによ
り反応の完了が決定されるまで反応体を加熱する必要が
ある。反応は、100乃至200℃の温度、好ましくは
140乃至160℃の温度において溶媒不在下で実施す
る。アルコール副生成物は、好ましくは蒸留により除去
し、反応を完了させる。この反応の生成物は、構造式VI
の化合物である。それは単離してもよいし、単離するこ
となく工程(5)で直接使用してもよい。
る)のシクロイソプロピリデニルアルコキシマロネート
が含まれる。縮合反応は、ガスクロマトグラフィーによ
り反応の完了が決定されるまで反応体を加熱する必要が
ある。反応は、100乃至200℃の温度、好ましくは
140乃至160℃の温度において溶媒不在下で実施す
る。アルコール副生成物は、好ましくは蒸留により除去
し、反応を完了させる。この反応の生成物は、構造式VI
の化合物である。それは単離してもよいし、単離するこ
となく工程(5)で直接使用してもよい。
【0012】工程(5)においては、構造式VIの中間体
を環化して構造式VII の中間体エステルを合成する。環
化工程は、好ましくはオキシ塩化燐の存在下で構造式VI
の中間体を加熱することにより実施する。反応は無溶媒
でも、トルエンのような適する溶媒中でも実施しうる。
塩基又はエタノールの添加により過剰のオキシ塩化燐を
分解する。あるいは、ポリ燐酸の存在下で構造式VIの中
間体を加熱することにより環化反応を実施してもよい。
単離した生成物を工程(6)で直接使用してもよいし、
工程(6)で使用する前に再結晶により精製してもよ
い。工程(6)では塩酸中における加水分解のような従
来の手段により構造式VIIのエステルをけん化して、構
造式Iの6,7−ジヒドロ−5,8−ジメチル−9−フ
ルオロ−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ〔i,j〕キ
ノリジン−2−カルボン酸を得る。工程(5)をポリ燐
酸を使用して実施する場合には、工程(5)でエステル
がけん化されるので、工程(6)は実施する必要がな
い。以下の例は本発明を説明するために提供するが、本
発明を限定するつもりはない。示される量は全て、特に
指示がない限り重量による。
を環化して構造式VII の中間体エステルを合成する。環
化工程は、好ましくはオキシ塩化燐の存在下で構造式VI
の中間体を加熱することにより実施する。反応は無溶媒
でも、トルエンのような適する溶媒中でも実施しうる。
塩基又はエタノールの添加により過剰のオキシ塩化燐を
分解する。あるいは、ポリ燐酸の存在下で構造式VIの中
間体を加熱することにより環化反応を実施してもよい。
単離した生成物を工程(6)で直接使用してもよいし、
工程(6)で使用する前に再結晶により精製してもよ
い。工程(6)では塩酸中における加水分解のような従
来の手段により構造式VIIのエステルをけん化して、構
造式Iの6,7−ジヒドロ−5,8−ジメチル−9−フ
ルオロ−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ〔i,j〕キ
ノリジン−2−カルボン酸を得る。工程(5)をポリ燐
酸を使用して実施する場合には、工程(5)でエステル
がけん化されるので、工程(6)は実施する必要がな
い。以下の例は本発明を説明するために提供するが、本
発明を限定するつもりはない。示される量は全て、特に
指示がない限り重量による。
【0013】
参考例15−ブロモ−6−フルオロ−2−メチルキノリンの調製 25mlの1,2−ジクロロエタンに20.13g(0.12
5モル)の6−フルオロ−2−メチルキノリンを溶かし
た溶液を、25.3g(0.189モル)の塩化アルミニウ
ム及び25mlの1,2−ジクロロエタンの混合物にゆっ
くり添加した。得られた溶液を70乃至80℃に加熱
し、19.98g(0.125モル)の臭素をそこへ滴下し
た。反応混合物を約16時間80乃至85℃に加熱し、
氷上に注いで100mlの濃塩酸の添加により酸性にし
た。17.04g(0.125モル)の塩化亜鉛を添加し、
得られた懸濁液を蒸気浴上で15分間加熱した。氷浴中
で冷却した後、濾過により錯体を回収し、100mlの冷
たい3N塩酸及び100mlのメチレンクロライドで連続
して洗浄した。錯体を100mlの水中でスラリとし、水
酸化アンモニウムを用いてpHを11に調製した。生成物
を濾過により回収し、水で洗浄して150mlのトルエン
中に溶解させた。トルエン溶液を硫酸マグネシウム及び
脱色木炭で処理し、次いで蒸発させ、公知の化合物であ
る5−ブロモ−6−フルオロ−2−メチルキノリン22.
5g(0.094モル)を得た。NMRスペクトル分析に
より構造を確認した。 実施例12,5−ジメチル−6−フルオロキノリンの合成 窒素雰囲気下で、28.0g(0.05モル)のジクロロ
〔1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン〕ニ
ッケル(II)触媒(ジー・アール・ヴァン・ヘッケ(G.
R. Van Hecke)及びダブリュー・デュウ・ホロックス
(W. Dew. Horrocks) による Inorganic Chemistry第5
巻(1966年)第1968頁に記載されている方法に
より調製した)を、3.8リットルのトルエンに240g
(1.0モル)の5−ブロモ−6−フルオロ−2−メチル
キノリンを溶かした溶液に添加した。塩化メチルマグネ
シウムの3.17モル濃度テトラヒドロフラン溶液440
ml(1.4モル)を迅速に前記混合物に添加し、その際生
ずる発熱は氷浴で制御した。反応混合物は一昼夜室温に
おいて攪拌した。反応混合物を1リットルの水で処理し
て過剰のグリニャール試薬を分解し、次いで有機層及び
水性層を分離した。有機層を3Nの塩酸1リットルで2
回抽出した。酸による抽出物を合わせ、1リットルのメ
チレンクロライドで2回抽出し、水酸化アンモニウム及
び氷で塩基性(pH>9)とした。生成物を黄褐色の固体
(156.4g、0.894モル)として回収した。この物
質を1リットルのヘキサンから再結晶させ、77.1g
(0.44モル)の2,5−ジメチル−6−フルオロキノ
リンを得た。このものはガスクロマトグラフィー分析に
よれば純度98.7%であった。
5モル)の6−フルオロ−2−メチルキノリンを溶かし
た溶液を、25.3g(0.189モル)の塩化アルミニウ
ム及び25mlの1,2−ジクロロエタンの混合物にゆっ
くり添加した。得られた溶液を70乃至80℃に加熱
し、19.98g(0.125モル)の臭素をそこへ滴下し
た。反応混合物を約16時間80乃至85℃に加熱し、
氷上に注いで100mlの濃塩酸の添加により酸性にし
た。17.04g(0.125モル)の塩化亜鉛を添加し、
得られた懸濁液を蒸気浴上で15分間加熱した。氷浴中
で冷却した後、濾過により錯体を回収し、100mlの冷
たい3N塩酸及び100mlのメチレンクロライドで連続
して洗浄した。錯体を100mlの水中でスラリとし、水
酸化アンモニウムを用いてpHを11に調製した。生成物
を濾過により回収し、水で洗浄して150mlのトルエン
中に溶解させた。トルエン溶液を硫酸マグネシウム及び
脱色木炭で処理し、次いで蒸発させ、公知の化合物であ
る5−ブロモ−6−フルオロ−2−メチルキノリン22.
5g(0.094モル)を得た。NMRスペクトル分析に
より構造を確認した。 実施例12,5−ジメチル−6−フルオロキノリンの合成 窒素雰囲気下で、28.0g(0.05モル)のジクロロ
〔1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン〕ニ
ッケル(II)触媒(ジー・アール・ヴァン・ヘッケ(G.
R. Van Hecke)及びダブリュー・デュウ・ホロックス
(W. Dew. Horrocks) による Inorganic Chemistry第5
巻(1966年)第1968頁に記載されている方法に
より調製した)を、3.8リットルのトルエンに240g
(1.0モル)の5−ブロモ−6−フルオロ−2−メチル
キノリンを溶かした溶液に添加した。塩化メチルマグネ
シウムの3.17モル濃度テトラヒドロフラン溶液440
ml(1.4モル)を迅速に前記混合物に添加し、その際生
ずる発熱は氷浴で制御した。反応混合物は一昼夜室温に
おいて攪拌した。反応混合物を1リットルの水で処理し
て過剰のグリニャール試薬を分解し、次いで有機層及び
水性層を分離した。有機層を3Nの塩酸1リットルで2
回抽出した。酸による抽出物を合わせ、1リットルのメ
チレンクロライドで2回抽出し、水酸化アンモニウム及
び氷で塩基性(pH>9)とした。生成物を黄褐色の固体
(156.4g、0.894モル)として回収した。この物
質を1リットルのヘキサンから再結晶させ、77.1g
(0.44モル)の2,5−ジメチル−6−フルオロキノ
リンを得た。このものはガスクロマトグラフィー分析に
よれば純度98.7%であった。
【0014】参考例22,5−ジメチル−6−フルオロ−1,2,3,4−テ
トラヒドロキノリンの調製 7.0kgの2,5−メチル−フルオロキノリン、51.5kg
の氷酢酸及び350gの50%水で湿らせた炭素上に5
%の白金を支持した触媒を混合し、3.5kg/cm 2 (50
psi )の圧力において20時間水素化した。ガスクロマ
トグラフィーによれば残存出発物質の存在が判明したの
で、更に35gの触媒を添加し、更に2時間水素化を継
続した。混合物を濾過して触媒を除去し、次いで溶媒を
蒸発させた。残留物を約38リットル(10ガロン)の
冷水に溶解させ、得られた混合物を30℃未満の温度に
保持しながら水酸化アンモニウムを用いて塩基性とし、
pH11とした。得られた混合物を30リットル(8ガロ
ン)の1,2−ジクロロエタンで抽出し、抽出物を共沸
蒸留により乾燥させた。乾燥した抽出物を硫酸マグネシ
ウムで処理して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、黒いオ
イルである2,5−ジメチル−6−フルオロ−1,2,
3,4−テトラヒドロキノリンを得た。このものは次の
工程で直接使用した。 参考例3(2,5−ジメチル−6−フルオロ−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1−キノリニル)メチレンマロン酸ジエ
チルの調製 3350g(18.7モル)の2,5−ジメチル−6−フ
ルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン及び4
445.7g(20.6モル)のエトキシメチレンマロン酸
ジエチルを混合し、110℃に加熱した。まず常圧蒸留
により、次いで減圧蒸留によりエタノールを除去した。
その時反応温度は150℃に達した。得られた物質
(2,5−ジメチル−6−フルオロ−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1−キノリニル)メチレンマロン酸ジエ
チルは次の工程で直接使用した。
トラヒドロキノリンの調製 7.0kgの2,5−メチル−フルオロキノリン、51.5kg
の氷酢酸及び350gの50%水で湿らせた炭素上に5
%の白金を支持した触媒を混合し、3.5kg/cm 2 (50
psi )の圧力において20時間水素化した。ガスクロマ
トグラフィーによれば残存出発物質の存在が判明したの
で、更に35gの触媒を添加し、更に2時間水素化を継
続した。混合物を濾過して触媒を除去し、次いで溶媒を
蒸発させた。残留物を約38リットル(10ガロン)の
冷水に溶解させ、得られた混合物を30℃未満の温度に
保持しながら水酸化アンモニウムを用いて塩基性とし、
pH11とした。得られた混合物を30リットル(8ガロ
ン)の1,2−ジクロロエタンで抽出し、抽出物を共沸
蒸留により乾燥させた。乾燥した抽出物を硫酸マグネシ
ウムで処理して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、黒いオ
イルである2,5−ジメチル−6−フルオロ−1,2,
3,4−テトラヒドロキノリンを得た。このものは次の
工程で直接使用した。 参考例3(2,5−ジメチル−6−フルオロ−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1−キノリニル)メチレンマロン酸ジエ
チルの調製 3350g(18.7モル)の2,5−ジメチル−6−フ
ルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン及び4
445.7g(20.6モル)のエトキシメチレンマロン酸
ジエチルを混合し、110℃に加熱した。まず常圧蒸留
により、次いで減圧蒸留によりエタノールを除去した。
その時反応温度は150℃に達した。得られた物質
(2,5−ジメチル−6−フルオロ−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1−キノリニル)メチレンマロン酸ジエ
チルは次の工程で直接使用した。
【0015】参考例46,7−ジヒドロ−5,8−ジメチル−9−フルオロ−
1−オキソ−1H,5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン
−2−カルボン酸エチルの調製 8.0kgのトルエンに36.6モルの(2,5−ジメチル−
6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キ
ノリニル)メチレンマロン酸ジエチルを溶かした溶液を
2時間にわたって40kgの還流オキシ塩化燐に添加し
た。添加中及び添加が完了した後1.5時間の間還流を保
持した。反応はガスクロマトグラフィーにより追跡し
た。真空下で溶媒を蒸発させた。残留物を50kgの冷た
い1,2−ジクロロエタンと混合し、35℃未満の温度
に保持しながら45.5kgの水に9.5kgの水酸化ナトリウ
ムを溶かした溶液を添加した。有機及び水性層を分離
し、水性層は1,2−ジクロロエタンで抽出した。2つ
の有機抽出物を混合し、共沸蒸留により乾燥させ、真空
下で濃縮して黒い固体を得た。この固体を38kgの変性
エチルアルコールに溶解させ、濾過して不溶性塩を除去
し、10℃に冷却した。得られた固体を回収し、19リ
ットル(5ガロン)の冷エタノールで再びスラリとし、
回収して乾燥させ、6892gの6,7−ジヒドロ−
5,8−ジメチル−9−フルオロ−1−オキソ−1H,
5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン−2−カルボン酸エ
チルを得た。母液の濃縮及び冷却により更に1596g
の目的物が得られた。 参考例56,7−ジヒドロ−5,8−ジメチル−9−フルオロ−
1−オキソ−1H,5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン
−2−カルボン酸の調製 5.80kg(19.1モル)のEで得られたエチルエステル
を58kgの5%水酸化ナトリウム水溶液に添加した。混
合物を1時間85℃に加熱し、次いで0.5時間85℃に
保持した。溶液を濾過し、次いで30%の塩酸18kg及
び破砕した氷19リットル(5ガロン)の混合物に添加
した。温度を10℃未満に保持した。得られた固体を回
収し、38リットル(10ガロン)の水で洗浄し、45
リットル(12ガロン)の水で再びスラリとし、再び回
収して7.6リットル(2ガロン)の水で洗浄した。真空
下90℃において固体を乾燥し、5010gの6,7−
ジヒドロ−5,8−ジメチル−9−フルオロ−1−オキ
ソ−1H,5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン−2−カ
ルボン酸を得た。
1−オキソ−1H,5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン
−2−カルボン酸エチルの調製 8.0kgのトルエンに36.6モルの(2,5−ジメチル−
6−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キ
ノリニル)メチレンマロン酸ジエチルを溶かした溶液を
2時間にわたって40kgの還流オキシ塩化燐に添加し
た。添加中及び添加が完了した後1.5時間の間還流を保
持した。反応はガスクロマトグラフィーにより追跡し
た。真空下で溶媒を蒸発させた。残留物を50kgの冷た
い1,2−ジクロロエタンと混合し、35℃未満の温度
に保持しながら45.5kgの水に9.5kgの水酸化ナトリウ
ムを溶かした溶液を添加した。有機及び水性層を分離
し、水性層は1,2−ジクロロエタンで抽出した。2つ
の有機抽出物を混合し、共沸蒸留により乾燥させ、真空
下で濃縮して黒い固体を得た。この固体を38kgの変性
エチルアルコールに溶解させ、濾過して不溶性塩を除去
し、10℃に冷却した。得られた固体を回収し、19リ
ットル(5ガロン)の冷エタノールで再びスラリとし、
回収して乾燥させ、6892gの6,7−ジヒドロ−
5,8−ジメチル−9−フルオロ−1−オキソ−1H,
5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン−2−カルボン酸エ
チルを得た。母液の濃縮及び冷却により更に1596g
の目的物が得られた。 参考例56,7−ジヒドロ−5,8−ジメチル−9−フルオロ−
1−オキソ−1H,5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン
−2−カルボン酸の調製 5.80kg(19.1モル)のEで得られたエチルエステル
を58kgの5%水酸化ナトリウム水溶液に添加した。混
合物を1時間85℃に加熱し、次いで0.5時間85℃に
保持した。溶液を濾過し、次いで30%の塩酸18kg及
び破砕した氷19リットル(5ガロン)の混合物に添加
した。温度を10℃未満に保持した。得られた固体を回
収し、38リットル(10ガロン)の水で洗浄し、45
リットル(12ガロン)の水で再びスラリとし、再び回
収して7.6リットル(2ガロン)の水で洗浄した。真空
下90℃において固体を乾燥し、5010gの6,7−
ジヒドロ−5,8−ジメチル−9−フルオロ−1−オキ
ソ−1H,5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン−2−カ
ルボン酸を得た。
【0016】参考例65−ブロモ−6−フルオロ−2−メチルキノリンの調製 20.1g(0.125モル)の6−フルオロ−2−メチル
キノリンを60℃の温度において25.3g(0.189モ
ル)の塩化アルミニウムに添加した。19.98g(0.1
25モル)の臭素をガスとして添加した。反応混合物を
一昼夜80℃に加熱した。次いで反応混合物を氷上に注
ぎ、固体の塊が溶解するまで50%の水酸化ナトリウム
水溶液を添加した。次いで混合物をトルエンで抽出し
た。トルエン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真
空下で蒸発させて、淡い黄褐色の固体として23gの5
−ブロモ−6−フルオロ−2−メチルキノリンを得た。
構造はNMRスペクトル分析により確認した。
キノリンを60℃の温度において25.3g(0.189モ
ル)の塩化アルミニウムに添加した。19.98g(0.1
25モル)の臭素をガスとして添加した。反応混合物を
一昼夜80℃に加熱した。次いで反応混合物を氷上に注
ぎ、固体の塊が溶解するまで50%の水酸化ナトリウム
水溶液を添加した。次いで混合物をトルエンで抽出し
た。トルエン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真
空下で蒸発させて、淡い黄褐色の固体として23gの5
−ブロモ−6−フルオロ−2−メチルキノリンを得た。
構造はNMRスペクトル分析により確認した。
【0017】参考例75−ブロモ−6−フルオロ−2−メチルキノリンの調製 33リットルの1,2−ジクロロエタンに12.1kg(7
5モル)の6−フルオロ−2−メチルキノリンを溶かし
た溶液を5℃に冷却し、そこへ15.0kg(113モル)
の塩化アルミニウムを15分間にわたって少しずつ添加
した。混合物を窒素でパージし、次いで75℃に加熱し
た。2リットルの1,2−ジクロロエタンに13.2kg
(82.6モル)の臭素を溶かした溶液を5.5時間かけて
添加した。添加中及び添加が完了した後更に15分反応
混合物を75℃に保持した。反応混合物を70℃におい
て23時間攪拌し、次いで10℃に冷却し、8kgの30
%塩酸、41リットルの水及び31.75kgの氷の混合物
にゆっくり添加した。添加中混合物を50℃に暖めた。
混合物を加熱して還流し、共沸蒸留により1,2−ジク
ロロエタンを除去した。残存する水溶液を60℃に冷却
し、12kgの10%塩酸を添加した。溶液をCelite(登
録商標)(ジョンズ・マンビル・コーポレーション(Jo
hns-Manville Corp.) から入手)で処理し、濾過した。
濾液を25℃に冷却し、18kgの30%塩酸及び10.2
2kgの塩化亜鉛を添加した。得られたスラリを5℃に冷
却し、数日間攪拌した。固体を回収し、次いで38リッ
トル(10ガロン)の水で再びスラリとした。スラリを
5℃に冷却し、22kgの冷却した水酸化アンモニウムを
添加した。得られたスラリ(pH10〜11)を95リッ
トル(25ガロン)の水で希釈し、固体を回収し、水で
洗浄して真空下60℃で乾燥し、5−ブロモ−6−フル
オロ−2−メチルキノリンの粗生成物を得た(ガスクロ
マトグラフィーによる純度84.5%)。この物質をヘキ
サンから再結晶し、純度99.2%の5−ブロモ−6−フ
ルオロ−2−メチルキノリンを得た。
5モル)の6−フルオロ−2−メチルキノリンを溶かし
た溶液を5℃に冷却し、そこへ15.0kg(113モル)
の塩化アルミニウムを15分間にわたって少しずつ添加
した。混合物を窒素でパージし、次いで75℃に加熱し
た。2リットルの1,2−ジクロロエタンに13.2kg
(82.6モル)の臭素を溶かした溶液を5.5時間かけて
添加した。添加中及び添加が完了した後更に15分反応
混合物を75℃に保持した。反応混合物を70℃におい
て23時間攪拌し、次いで10℃に冷却し、8kgの30
%塩酸、41リットルの水及び31.75kgの氷の混合物
にゆっくり添加した。添加中混合物を50℃に暖めた。
混合物を加熱して還流し、共沸蒸留により1,2−ジク
ロロエタンを除去した。残存する水溶液を60℃に冷却
し、12kgの10%塩酸を添加した。溶液をCelite(登
録商標)(ジョンズ・マンビル・コーポレーション(Jo
hns-Manville Corp.) から入手)で処理し、濾過した。
濾液を25℃に冷却し、18kgの30%塩酸及び10.2
2kgの塩化亜鉛を添加した。得られたスラリを5℃に冷
却し、数日間攪拌した。固体を回収し、次いで38リッ
トル(10ガロン)の水で再びスラリとした。スラリを
5℃に冷却し、22kgの冷却した水酸化アンモニウムを
添加した。得られたスラリ(pH10〜11)を95リッ
トル(25ガロン)の水で希釈し、固体を回収し、水で
洗浄して真空下60℃で乾燥し、5−ブロモ−6−フル
オロ−2−メチルキノリンの粗生成物を得た(ガスクロ
マトグラフィーによる純度84.5%)。この物質をヘキ
サンから再結晶し、純度99.2%の5−ブロモ−6−フ
ルオロ−2−メチルキノリンを得た。
【0018】実施例22,5−ジメチル−6−フルオロキノリンの調製 窒素雰囲気下で、24.0g(0.1モル)の5−ブロモ−
6−フルオロ−2−メチルキノリン、2.8g(0.005
モル)のジクロロ〔1,3−ビス(ジフェニルホスフィ
ノ)プロパン〕ニッケル(II)触媒、及び380mlのジ
エチルエーテルを混合した。塩化メチルマグネシウムの
3.17Mテトラヒドロフラン溶液44mlを迅速に滴下し
た。反応混合物を室温において一昼夜攪拌した。エーテ
ル溶液をデカンテーションし、はげしく攪拌しながら氷
浴中の200mlの3N塩酸に入れた。次いで水性層及び
有機層を分離した。水性層を100mlの酢酸エチルで抽
出し、氷浴中で冷却し、pHを濃厚水酸化アンモニウムで
10に調整した。これを100mlの酢酸エチルで2回抽
出した。抽出物を混合し、30mlのブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、14.9
gの2,5−ジメチル−6−フルオロキノリンを得た。
このものはガスクロマトグラフィー分析によれば純度9
4.4%であった。
6−フルオロ−2−メチルキノリン、2.8g(0.005
モル)のジクロロ〔1,3−ビス(ジフェニルホスフィ
ノ)プロパン〕ニッケル(II)触媒、及び380mlのジ
エチルエーテルを混合した。塩化メチルマグネシウムの
3.17Mテトラヒドロフラン溶液44mlを迅速に滴下し
た。反応混合物を室温において一昼夜攪拌した。エーテ
ル溶液をデカンテーションし、はげしく攪拌しながら氷
浴中の200mlの3N塩酸に入れた。次いで水性層及び
有機層を分離した。水性層を100mlの酢酸エチルで抽
出し、氷浴中で冷却し、pHを濃厚水酸化アンモニウムで
10に調整した。これを100mlの酢酸エチルで2回抽
出した。抽出物を混合し、30mlのブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、14.9
gの2,5−ジメチル−6−フルオロキノリンを得た。
このものはガスクロマトグラフィー分析によれば純度9
4.4%であった。
Claims (2)
- 【請求項1】 ジクロロ〔1,3−ビス(ジフェニルホ
スフィノ)プロパン〕ニッケル(II)の存在下で5−ブ
ロモ−6−フルオロ−2−メチルキノリンとメチルグリ
ニャール試薬とを反応させることを含む、2,5−ジメ
チル−6−フルオロキノリンの製造方法。 - 【請求項2】 2,5−ジメチル−6−フルオロキノリ
ン。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US82104886A | 1986-01-22 | 1986-01-22 | |
US821048 | 1986-01-22 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62007372A Division JPH0759579B2 (ja) | 1986-01-22 | 1987-01-14 | 6,7−ジヒドロ−5,8−ジメチル−9−フルオロ−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン−2−カルボン酸の合成 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07300461A true JPH07300461A (ja) | 1995-11-14 |
JP2593292B2 JP2593292B2 (ja) | 1997-03-26 |
Family
ID=25232365
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62007372A Expired - Lifetime JPH0759579B2 (ja) | 1986-01-22 | 1987-01-14 | 6,7−ジヒドロ−5,8−ジメチル−9−フルオロ−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン−2−カルボン酸の合成 |
JP6303704A Expired - Lifetime JP2593292B2 (ja) | 1986-01-22 | 1994-12-07 | 6,7−ジヒドロ−5,8−ジメチル−9−フルオロ−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ〔i,j〕キノリジン−2−カルボン酸の合成用の中間体及びその製造方法 |
Family Applications Before (1)
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