JPH07300461A - ６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の合成用の中間体及びその製造方法 - Google Patents
６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の合成用の中間体及びその製造方法Info
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- JPH07300461A JPH07300461A JP6303704A JP30370494A JPH07300461A JP H07300461 A JPH07300461 A JP H07300461A JP 6303704 A JP6303704 A JP 6303704A JP 30370494 A JP30370494 A JP 30370494A JP H07300461 A JPH07300461 A JP H07300461A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ８位がメチル基で置換されているベンゾ
〔ｉ，ｊ〕キノリジンの合成、特に６，７−ジヒドロ−
５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，
５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の
合成において使用しうる新規合成中間体及びその製造方
法を提供する。 【構成】 当該製造方法はジクロロ〔１，３−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）プロパン〕ニッケル（II）触媒の
存在下における５−ブロモ−６−フルオロキナルジン
（構造式 III）とメチルグリニャール試薬との反応であ
る。反応は、好ましくは５乃至２０℃の温度においてジ
エチルエーテル又はトルエンのような溶媒中で実施す
る。グリニャール対イオンは塩素が好ましい。また、1.
２乃至1.４当量のグリニャール試薬を使用しうるが、ニ
ッケル触媒は0.０５当量が好ましい。反応が完了した
ら、生成物である２，５−ジメチル−６−フルオロキノ
リンを希釈酸で抽出し、次いで塩基の添加により沈殿さ
せる。
〔ｉ，ｊ〕キノリジンの合成、特に６，７−ジヒドロ−
５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，
５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の
合成において使用しうる新規合成中間体及びその製造方
法を提供する。 【構成】 当該製造方法はジクロロ〔１，３−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）プロパン〕ニッケル（II）触媒の
存在下における５−ブロモ−６−フルオロキナルジン
（構造式 III）とメチルグリニャール試薬との反応であ
る。反応は、好ましくは５乃至２０℃の温度においてジ
エチルエーテル又はトルエンのような溶媒中で実施す
る。グリニャール対イオンは塩素が好ましい。また、1.
２乃至1.４当量のグリニャール試薬を使用しうるが、ニ
ッケル触媒は0.０５当量が好ましい。反応が完了した
ら、生成物である２，５−ジメチル−６−フルオロキノ
リンを希釈酸で抽出し、次いで塩基の添加により沈殿さ
せる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、８位がメチル基で置換
されているベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジンの合成、特に
６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−
１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン
−２−カルボン酸の合成において使用しうる新規合成中
間体及びその製造方法に関する。
されているベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジンの合成、特に
６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−
１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン
−２−カルボン酸の合成において使用しうる新規合成中
間体及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】米国特許第4,472,405 号には、６，７−
ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキ
ソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カ
ルボン酸の合成が記載されている。この特許に開示され
ている合成法では出発物質として５−アミノ−２−フル
オロ安息香酸を使用して６−フルオロ−５−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロキナルジンを合成する。
６−フルオロ−５−カルボキシキナルジンから６−フル
オロ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナ
ルジン中間体を得るには２つの還元反応を必要とする。
これらの還元反応のために全収率が低下するので、この
方法に代わる更に有効な方法が望まれていた。本発明の
例１の方法では、６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル
−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ
〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の収率は米国特
許第4,472,405 号に記載されている方法より高い。米国
特許第4,301,289 号には、化合物６−フルオロ−２−メ
チルキノリン、６−フルオロ−２−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン、及びジアルキル２−
〔Ｎ−（６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリニル）〕メチレンマロネートが記載
されている。米国特許第 4,472,407号には、化合物５−
ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリン及びその合
成が記載さている。
ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキ
ソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カ
ルボン酸の合成が記載されている。この特許に開示され
ている合成法では出発物質として５−アミノ−２−フル
オロ安息香酸を使用して６−フルオロ−５−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロキナルジンを合成する。
６−フルオロ−５−カルボキシキナルジンから６−フル
オロ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナ
ルジン中間体を得るには２つの還元反応を必要とする。
これらの還元反応のために全収率が低下するので、この
方法に代わる更に有効な方法が望まれていた。本発明の
例１の方法では、６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル
−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ
〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の収率は米国特
許第4,472,405 号に記載されている方法より高い。米国
特許第4,301,289 号には、化合物６−フルオロ−２−メ
チルキノリン、６−フルオロ−２−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン、及びジアルキル２−
〔Ｎ−（６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリニル）〕メチレンマロネートが記載
されている。米国特許第 4,472,407号には、化合物５−
ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリン及びその合
成が記載さている。
【０００３】日本のBulletin Chemical Society 第４９
巻（１９７６年）第１９５８乃至１９６９頁のコウヘイ
・タマオ（Kohei Tamao)らによる文献には、ある種の芳
香族ハロゲン化物のニッケル触媒グリニャール置換反応
が記載されている。ジクロロ〔１，３−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）プロパン〕ニッケル（II）触媒が特に開
示されている。テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedro
n Letters)第２３巻（１９８２年）第４１９１乃至４１
９４頁のバーグズトロム（Bergstrom)らによる文献に
は、グリニャール試薬のニッケル触媒カップリングによ
る２′，３′，５′−トリス−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−９−β−Ｄ−リボフラノシル−６−クロロ
プリンを経る、６−アルキル及び６−アリール置換９−
β−Ｄ−リボフラノシルプリンの合成が開示されてい
る。この文献でもジクロロ〔１，３−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）プロパン〕ニッケル（II）触媒が特に開示
されている。本発明は、構造式Ｉ
巻（１９７６年）第１９５８乃至１９６９頁のコウヘイ
・タマオ（Kohei Tamao)らによる文献には、ある種の芳
香族ハロゲン化物のニッケル触媒グリニャール置換反応
が記載されている。ジクロロ〔１，３−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）プロパン〕ニッケル（II）触媒が特に開
示されている。テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedro
n Letters)第２３巻（１９８２年）第４１９１乃至４１
９４頁のバーグズトロム（Bergstrom)らによる文献に
は、グリニャール試薬のニッケル触媒カップリングによ
る２′，３′，５′−トリス−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−９−β−Ｄ−リボフラノシル−６−クロロ
プリンを経る、６−アルキル及び６−アリール置換９−
β−Ｄ−リボフラノシルプリンの合成が開示されてい
る。この文献でもジクロロ〔１，３−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）プロパン〕ニッケル（II）触媒が特に開示
されている。本発明は、構造式Ｉ
【０００４】
【化１】
【０００５】の６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−
９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，
ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の合成において使用し
うる新規合成中間体及びその製造方法を提供する。前記
合成法は以下の工程： １） ６−フルオロ−２−メチルキノリン（II）を強い
ルイス酸の存在下で臭素と反応させて５−ブロモ−６−
フルオロ−２−メチルキノリン（III)を得る工程、 ２） 構造式III のキノリンをジクロロ〔１，３−ビス
（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕ニッケル（II）の
存在下でメチルグリニャール試薬と反応させて２，５−
ジメチル−６−フルオロキノリン（IV）を得る工程。 ３） 構造式IVの化合物を触媒の存在下で還元して２，
５−ジメチル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン（Ｖ）とする工程、 ４） 構造式Ｖのテトラヒドロキノリンを構造式ＶＡの
アルコキシメチレンマロン酸のジエステル（但し、式中
の“ａｌｋ”が１乃至約４個の炭素原子を含むアルキル
基であり、各Ｒ′が独立した１乃至約４個の炭素原子を
含むアルキル基であるか、２つのＲ′が一緒にイソプロ
ピル基を形成している）と縮合させて（２，５−ジメチ
ル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
−キノリニル）メチレンマロン酸のジエステル（VI）と
する工程、 ５） 構造式VIの化合物を環化して６，７−ジヒドロ−
５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，
５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の
エステル（VII)とする工程、及び ６） 構造式VII の化合物を加水分解して６，７−ジヒ
ドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−
１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボ
ン酸（Ｉ）とする工程を含む。
９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，
ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の合成において使用し
うる新規合成中間体及びその製造方法を提供する。前記
合成法は以下の工程： １） ６−フルオロ−２−メチルキノリン（II）を強い
ルイス酸の存在下で臭素と反応させて５−ブロモ−６−
フルオロ−２−メチルキノリン（III)を得る工程、 ２） 構造式III のキノリンをジクロロ〔１，３−ビス
（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕ニッケル（II）の
存在下でメチルグリニャール試薬と反応させて２，５−
ジメチル−６−フルオロキノリン（IV）を得る工程。 ３） 構造式IVの化合物を触媒の存在下で還元して２，
５−ジメチル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン（Ｖ）とする工程、 ４） 構造式Ｖのテトラヒドロキノリンを構造式ＶＡの
アルコキシメチレンマロン酸のジエステル（但し、式中
の“ａｌｋ”が１乃至約４個の炭素原子を含むアルキル
基であり、各Ｒ′が独立した１乃至約４個の炭素原子を
含むアルキル基であるか、２つのＲ′が一緒にイソプロ
ピル基を形成している）と縮合させて（２，５−ジメチ
ル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
−キノリニル）メチレンマロン酸のジエステル（VI）と
する工程、 ５） 構造式VIの化合物を環化して６，７−ジヒドロ−
５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，
５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の
エステル（VII)とする工程、及び ６） 構造式VII の化合物を加水分解して６，７−ジヒ
ドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−
１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボ
ン酸（Ｉ）とする工程を含む。
【０００６】特に一実施例においては本発明の中間体及
びその製造方法を使用しうる方法は、以下のスキーム
（但し、式中のａｌｋ及びＲ′は前述のとおりである）
で説明される。
びその製造方法を使用しうる方法は、以下のスキーム
（但し、式中のａｌｋ及びＲ′は前述のとおりである）
で説明される。
【０００７】
【化２】
【０００８】反応スキームの第一の工程では、公知の化
合物６−フルオロ−２−メチルキノリン（II）を塩化ア
ルミニウムのような強いルイス酸の存在下で５０乃至８
０℃のような高温において臭素の反応させる。ルイス酸
は、好ましくはキノリン１モル当り約1.５当量の割合で
使用する。反応は無溶媒でもよいが、１，２−ジクロロ
エタン、クロロホルム又はメチレンクロライドのような
適する不活性溶媒中で実施してもよい。本発明において
はわずかに、たとえば１０％過剰の臭素を使用するのが
好ましいが、等モル量でもよい。反応が完了したら、生
成物を亜鉛錯体として単離し、次いで水酸化アンモニウ
ムのような強塩基の添加により錯体を分離してもよい。
工程（１）の生成物は公知の化合物である５−ブロモ−
６−フルオロキナルジン（構造式 III）である。反応ス
キームの工程（２）は、ジクロロ〔１，３−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）プロパン〕ニッケル（II）触媒の存
在下における５−ブロモ−６−フルオロキナルジン（構
造式 III）とメチルグリニャール試薬との反応である。
反応は、好ましくは５乃至２０℃の温度においてジエチ
ルエーテル又はトルエンのような溶媒中で実施する。グ
リニャール対イオンは臭素又は塩素であるが、本発明に
おいては塩素が好ましい。また、1.２乃至1.４当量のグ
リニャール試薬を使用しうるが、ニッケル触媒は0.０１
乃至0.１０当量の範囲で使用され、0.０５当量が好まし
い。反応の進行はガスクロマトグラフィーにより追跡す
る。反応が完了したら、生成物である２，５−ジメチル
−６−フルオロキノリン（新規化合物）を希塩酸のよう
な希釈酸で抽出し、次いで水酸化アンモニウムのような
塩基の添加により沈殿させる。
合物６−フルオロ−２−メチルキノリン（II）を塩化ア
ルミニウムのような強いルイス酸の存在下で５０乃至８
０℃のような高温において臭素の反応させる。ルイス酸
は、好ましくはキノリン１モル当り約1.５当量の割合で
使用する。反応は無溶媒でもよいが、１，２−ジクロロ
エタン、クロロホルム又はメチレンクロライドのような
適する不活性溶媒中で実施してもよい。本発明において
はわずかに、たとえば１０％過剰の臭素を使用するのが
好ましいが、等モル量でもよい。反応が完了したら、生
成物を亜鉛錯体として単離し、次いで水酸化アンモニウ
ムのような強塩基の添加により錯体を分離してもよい。
工程（１）の生成物は公知の化合物である５−ブロモ−
６−フルオロキナルジン（構造式 III）である。反応ス
キームの工程（２）は、ジクロロ〔１，３−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）プロパン〕ニッケル（II）触媒の存
在下における５−ブロモ−６−フルオロキナルジン（構
造式 III）とメチルグリニャール試薬との反応である。
反応は、好ましくは５乃至２０℃の温度においてジエチ
ルエーテル又はトルエンのような溶媒中で実施する。グ
リニャール対イオンは臭素又は塩素であるが、本発明に
おいては塩素が好ましい。また、1.２乃至1.４当量のグ
リニャール試薬を使用しうるが、ニッケル触媒は0.０１
乃至0.１０当量の範囲で使用され、0.０５当量が好まし
い。反応の進行はガスクロマトグラフィーにより追跡す
る。反応が完了したら、生成物である２，５−ジメチル
−６−フルオロキノリン（新規化合物）を希塩酸のよう
な希釈酸で抽出し、次いで水酸化アンモニウムのような
塩基の添加により沈殿させる。
【０００９】工程（３）においては、構造式IVのキノリ
ンを還元して構造式（Ｖ）のテトラヒドロキノリンとす
る。この反応の触媒は白金をベースとしたものであり、
たとえば木炭上に白金を支持したものであり、キノリン
２０ｇ当り約0.３乃至1.０ｇの触媒を使用する。構造式
IVの化合物を、酢酸のような弱い有機酸中、又はイソプ
ロパノールのような低級アルカノール（すなわち１乃至
５個の炭素原子を含むもの）と弱い有機酸の混合物中に
溶解させる。混合物は、好ましくは約２０℃の温度及び
2.１乃至4.２kg／cm2 （３０乃至６０psi ）の圧力にお
いて水素化する。還元反応が完了した後、濾過により触
媒を除去し、溶媒を蒸発せせる。残存する固体は、トル
エン又は１，２−ジクロロエタンのような有機溶媒中に
吸収させる。有機溶液を塩基で洗浄し、乾燥及び蒸発さ
せて構造式Ｖの生成物を得る。工程（４）においては、
構造式Ｖの２，５−ジメチル−６−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリンをアルコキシメチレンマ
ロン酸のジエステル（ＶＡ）と縮合させる。構造式ＶＡ
の好ましいジエステルは、最も容易に入手しうるという
理由でエトキシメチレンマロン酸ジエチルである。その
他の適するアルコキシメチレンマロン酸ジエステルに
は、構造式
ンを還元して構造式（Ｖ）のテトラヒドロキノリンとす
る。この反応の触媒は白金をベースとしたものであり、
たとえば木炭上に白金を支持したものであり、キノリン
２０ｇ当り約0.３乃至1.０ｇの触媒を使用する。構造式
IVの化合物を、酢酸のような弱い有機酸中、又はイソプ
ロパノールのような低級アルカノール（すなわち１乃至
５個の炭素原子を含むもの）と弱い有機酸の混合物中に
溶解させる。混合物は、好ましくは約２０℃の温度及び
2.１乃至4.２kg／cm2 （３０乃至６０psi ）の圧力にお
いて水素化する。還元反応が完了した後、濾過により触
媒を除去し、溶媒を蒸発せせる。残存する固体は、トル
エン又は１，２−ジクロロエタンのような有機溶媒中に
吸収させる。有機溶液を塩基で洗浄し、乾燥及び蒸発さ
せて構造式Ｖの生成物を得る。工程（４）においては、
構造式Ｖの２，５−ジメチル−６−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリンをアルコキシメチレンマ
ロン酸のジエステル（ＶＡ）と縮合させる。構造式ＶＡ
の好ましいジエステルは、最も容易に入手しうるという
理由でエトキシメチレンマロン酸ジエチルである。その
他の適するアルコキシメチレンマロン酸ジエステルに
は、構造式
【００１０】
【化３】
【００１１】（但し、式中のａｌｋは前述のとおりであ
る）のシクロイソプロピリデニルアルコキシマロネート
が含まれる。縮合反応は、ガスクロマトグラフィーによ
り反応の完了が決定されるまで反応体を加熱する必要が
ある。反応は、１００乃至２００℃の温度、好ましくは
１４０乃至１６０℃の温度において溶媒不在下で実施す
る。アルコール副生成物は、好ましくは蒸留により除去
し、反応を完了させる。この反応の生成物は、構造式VI
の化合物である。それは単離してもよいし、単離するこ
となく工程（５）で直接使用してもよい。
る）のシクロイソプロピリデニルアルコキシマロネート
が含まれる。縮合反応は、ガスクロマトグラフィーによ
り反応の完了が決定されるまで反応体を加熱する必要が
ある。反応は、１００乃至２００℃の温度、好ましくは
１４０乃至１６０℃の温度において溶媒不在下で実施す
る。アルコール副生成物は、好ましくは蒸留により除去
し、反応を完了させる。この反応の生成物は、構造式VI
の化合物である。それは単離してもよいし、単離するこ
となく工程（５）で直接使用してもよい。
【００１２】工程（５）においては、構造式VIの中間体
を環化して構造式VII の中間体エステルを合成する。環
化工程は、好ましくはオキシ塩化燐の存在下で構造式VI
の中間体を加熱することにより実施する。反応は無溶媒
でも、トルエンのような適する溶媒中でも実施しうる。
塩基又はエタノールの添加により過剰のオキシ塩化燐を
分解する。あるいは、ポリ燐酸の存在下で構造式VIの中
間体を加熱することにより環化反応を実施してもよい。
単離した生成物を工程（６）で直接使用してもよいし、
工程（６）で使用する前に再結晶により精製してもよ
い。工程（６）では塩酸中における加水分解のような従
来の手段により構造式VIIのエステルをけん化して、構
造式Ｉの６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フ
ルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キ
ノリジン−２−カルボン酸を得る。工程（５）をポリ燐
酸を使用して実施する場合には、工程（５）でエステル
がけん化されるので、工程（６）は実施する必要がな
い。以下の例は本発明を説明するために提供するが、本
発明を限定するつもりはない。示される量は全て、特に
指示がない限り重量による。
を環化して構造式VII の中間体エステルを合成する。環
化工程は、好ましくはオキシ塩化燐の存在下で構造式VI
の中間体を加熱することにより実施する。反応は無溶媒
でも、トルエンのような適する溶媒中でも実施しうる。
塩基又はエタノールの添加により過剰のオキシ塩化燐を
分解する。あるいは、ポリ燐酸の存在下で構造式VIの中
間体を加熱することにより環化反応を実施してもよい。
単離した生成物を工程（６）で直接使用してもよいし、
工程（６）で使用する前に再結晶により精製してもよ
い。工程（６）では塩酸中における加水分解のような従
来の手段により構造式VIIのエステルをけん化して、構
造式Ｉの６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フ
ルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キ
ノリジン−２−カルボン酸を得る。工程（５）をポリ燐
酸を使用して実施する場合には、工程（５）でエステル
がけん化されるので、工程（６）は実施する必要がな
い。以下の例は本発明を説明するために提供するが、本
発明を限定するつもりはない。示される量は全て、特に
指示がない限り重量による。
【００１３】
参考例１５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリンの調製 ２５mlの１，２−ジクロロエタンに２0.１３ｇ（0.１２
５モル）の６−フルオロ−２−メチルキノリンを溶かし
た溶液を、２5.３ｇ（0.１８９モル）の塩化アルミニウ
ム及び２５mlの１，２−ジクロロエタンの混合物にゆっ
くり添加した。得られた溶液を７０乃至８０℃に加熱
し、１9.９８ｇ（0.１２５モル）の臭素をそこへ滴下し
た。反応混合物を約１６時間８０乃至８５℃に加熱し、
氷上に注いで１００mlの濃塩酸の添加により酸性にし
た。１7.０４ｇ（0.１２５モル）の塩化亜鉛を添加し、
得られた懸濁液を蒸気浴上で１５分間加熱した。氷浴中
で冷却した後、濾過により錯体を回収し、１００mlの冷
たい３Ｎ塩酸及び１００mlのメチレンクロライドで連続
して洗浄した。錯体を１００mlの水中でスラリとし、水
酸化アンモニウムを用いてpHを１１に調製した。生成物
を濾過により回収し、水で洗浄して１５０mlのトルエン
中に溶解させた。トルエン溶液を硫酸マグネシウム及び
脱色木炭で処理し、次いで蒸発させ、公知の化合物であ
る５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリン２2.
５ｇ（0.０９４モル）を得た。ＮＭＲスペクトル分析に
より構造を確認した。 実施例１２，５−ジメチル−６−フルオロキノリンの合成 窒素雰囲気下で、２8.０ｇ（0.０５モル）のジクロロ
〔１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕ニ
ッケル（II）触媒（ジー・アール・ヴァン・ヘッケ（G.
R. Van Hecke)及びダブリュー・デュウ・ホロックス
（W. Dew. Horrocks) による Inorganic Chemistry第５
巻（１９６６年）第１９６８頁に記載されている方法に
より調製した）を、3.８リットルのトルエンに２４０ｇ
（1.０モル）の５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル
キノリンを溶かした溶液に添加した。塩化メチルマグネ
シウムの3.１７モル濃度テトラヒドロフラン溶液４４０
ml（1.４モル）を迅速に前記混合物に添加し、その際生
ずる発熱は氷浴で制御した。反応混合物は一昼夜室温に
おいて攪拌した。反応混合物を１リットルの水で処理し
て過剰のグリニャール試薬を分解し、次いで有機層及び
水性層を分離した。有機層を３Ｎの塩酸１リットルで２
回抽出した。酸による抽出物を合わせ、１リットルのメ
チレンクロライドで２回抽出し、水酸化アンモニウム及
び氷で塩基性（pH＞９）とした。生成物を黄褐色の固体
（１５6.４ｇ、0.８９４モル）として回収した。この物
質を１リットルのヘキサンから再結晶させ、７7.１ｇ
（0.４４モル）の２，５−ジメチル−６−フルオロキノ
リンを得た。このものはガスクロマトグラフィー分析に
よれば純度９8.７％であった。
５モル）の６−フルオロ−２−メチルキノリンを溶かし
た溶液を、２5.３ｇ（0.１８９モル）の塩化アルミニウ
ム及び２５mlの１，２−ジクロロエタンの混合物にゆっ
くり添加した。得られた溶液を７０乃至８０℃に加熱
し、１9.９８ｇ（0.１２５モル）の臭素をそこへ滴下し
た。反応混合物を約１６時間８０乃至８５℃に加熱し、
氷上に注いで１００mlの濃塩酸の添加により酸性にし
た。１7.０４ｇ（0.１２５モル）の塩化亜鉛を添加し、
得られた懸濁液を蒸気浴上で１５分間加熱した。氷浴中
で冷却した後、濾過により錯体を回収し、１００mlの冷
たい３Ｎ塩酸及び１００mlのメチレンクロライドで連続
して洗浄した。錯体を１００mlの水中でスラリとし、水
酸化アンモニウムを用いてpHを１１に調製した。生成物
を濾過により回収し、水で洗浄して１５０mlのトルエン
中に溶解させた。トルエン溶液を硫酸マグネシウム及び
脱色木炭で処理し、次いで蒸発させ、公知の化合物であ
る５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリン２2.
５ｇ（0.０９４モル）を得た。ＮＭＲスペクトル分析に
より構造を確認した。 実施例１２，５−ジメチル−６−フルオロキノリンの合成 窒素雰囲気下で、２8.０ｇ（0.０５モル）のジクロロ
〔１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕ニ
ッケル（II）触媒（ジー・アール・ヴァン・ヘッケ（G.
R. Van Hecke)及びダブリュー・デュウ・ホロックス
（W. Dew. Horrocks) による Inorganic Chemistry第５
巻（１９６６年）第１９６８頁に記載されている方法に
より調製した）を、3.８リットルのトルエンに２４０ｇ
（1.０モル）の５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル
キノリンを溶かした溶液に添加した。塩化メチルマグネ
シウムの3.１７モル濃度テトラヒドロフラン溶液４４０
ml（1.４モル）を迅速に前記混合物に添加し、その際生
ずる発熱は氷浴で制御した。反応混合物は一昼夜室温に
おいて攪拌した。反応混合物を１リットルの水で処理し
て過剰のグリニャール試薬を分解し、次いで有機層及び
水性層を分離した。有機層を３Ｎの塩酸１リットルで２
回抽出した。酸による抽出物を合わせ、１リットルのメ
チレンクロライドで２回抽出し、水酸化アンモニウム及
び氷で塩基性（pH＞９）とした。生成物を黄褐色の固体
（１５6.４ｇ、0.８９４モル）として回収した。この物
質を１リットルのヘキサンから再結晶させ、７7.１ｇ
（0.４４モル）の２，５−ジメチル−６−フルオロキノ
リンを得た。このものはガスクロマトグラフィー分析に
よれば純度９8.７％であった。
【００１４】参考例２２，５−ジメチル−６−フルオロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリンの調製 7.０kgの２，５−メチル−フルオロキノリン、５1.５kg
の氷酢酸及び３５０ｇの５０％水で湿らせた炭素上に５
％の白金を支持した触媒を混合し、3.５kg／cm 2 （５０
psi ）の圧力において２０時間水素化した。ガスクロマ
トグラフィーによれば残存出発物質の存在が判明したの
で、更に３５ｇの触媒を添加し、更に２時間水素化を継
続した。混合物を濾過して触媒を除去し、次いで溶媒を
蒸発させた。残留物を約３８リットル（１０ガロン）の
冷水に溶解させ、得られた混合物を３０℃未満の温度に
保持しながら水酸化アンモニウムを用いて塩基性とし、
pH１１とした。得られた混合物を３０リットル（８ガロ
ン）の１，２−ジクロロエタンで抽出し、抽出物を共沸
蒸留により乾燥させた。乾燥した抽出物を硫酸マグネシ
ウムで処理して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、黒いオ
イルである２，５−ジメチル−６−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリンを得た。このものは次の
工程で直接使用した。 参考例３（２，５−ジメチル−６−フルオロ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−キノリニル）メチレンマロン酸ジエ
チルの調製 ３３５０ｇ（１8.７モル）の２，５−ジメチル−６−フ
ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン及び４
４４5.７ｇ（２0.６モル）のエトキシメチレンマロン酸
ジエチルを混合し、１１０℃に加熱した。まず常圧蒸留
により、次いで減圧蒸留によりエタノールを除去した。
その時反応温度は１５０℃に達した。得られた物質
（２，５−ジメチル−６−フルオロ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−キノリニル）メチレンマロン酸ジエ
チルは次の工程で直接使用した。
トラヒドロキノリンの調製 7.０kgの２，５−メチル−フルオロキノリン、５1.５kg
の氷酢酸及び３５０ｇの５０％水で湿らせた炭素上に５
％の白金を支持した触媒を混合し、3.５kg／cm 2 （５０
psi ）の圧力において２０時間水素化した。ガスクロマ
トグラフィーによれば残存出発物質の存在が判明したの
で、更に３５ｇの触媒を添加し、更に２時間水素化を継
続した。混合物を濾過して触媒を除去し、次いで溶媒を
蒸発させた。残留物を約３８リットル（１０ガロン）の
冷水に溶解させ、得られた混合物を３０℃未満の温度に
保持しながら水酸化アンモニウムを用いて塩基性とし、
pH１１とした。得られた混合物を３０リットル（８ガロ
ン）の１，２−ジクロロエタンで抽出し、抽出物を共沸
蒸留により乾燥させた。乾燥した抽出物を硫酸マグネシ
ウムで処理して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、黒いオ
イルである２，５−ジメチル−６−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリンを得た。このものは次の
工程で直接使用した。 参考例３（２，５−ジメチル−６−フルオロ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−キノリニル）メチレンマロン酸ジエ
チルの調製 ３３５０ｇ（１8.７モル）の２，５−ジメチル−６−フ
ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン及び４
４４5.７ｇ（２0.６モル）のエトキシメチレンマロン酸
ジエチルを混合し、１１０℃に加熱した。まず常圧蒸留
により、次いで減圧蒸留によりエタノールを除去した。
その時反応温度は１５０℃に達した。得られた物質
（２，５−ジメチル−６−フルオロ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−キノリニル）メチレンマロン酸ジエ
チルは次の工程で直接使用した。
【００１５】参考例４６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−
１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン
−２−カルボン酸エチルの調製 8.０kgのトルエンに３6.６モルの（２，５−ジメチル−
６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キ
ノリニル）メチレンマロン酸ジエチルを溶かした溶液を
２時間にわたって４０kgの還流オキシ塩化燐に添加し
た。添加中及び添加が完了した後1.５時間の間還流を保
持した。反応はガスクロマトグラフィーにより追跡し
た。真空下で溶媒を蒸発させた。残留物を５０kgの冷た
い１，２−ジクロロエタンと混合し、３５℃未満の温度
に保持しながら４5.５kgの水に9.５kgの水酸化ナトリウ
ムを溶かした溶液を添加した。有機及び水性層を分離
し、水性層は１，２−ジクロロエタンで抽出した。２つ
の有機抽出物を混合し、共沸蒸留により乾燥させ、真空
下で濃縮して黒い固体を得た。この固体を３８kgの変性
エチルアルコールに溶解させ、濾過して不溶性塩を除去
し、１０℃に冷却した。得られた固体を回収し、１９リ
ットル（５ガロン）の冷エタノールで再びスラリとし、
回収して乾燥させ、６８９２ｇの６，７−ジヒドロ−
５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，
５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸エ
チルを得た。母液の濃縮及び冷却により更に１５９６ｇ
の目的物が得られた。 参考例５６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−
１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン
−２−カルボン酸の調製 5.８０kg（１9.１モル）のＥで得られたエチルエステル
を５８kgの５％水酸化ナトリウム水溶液に添加した。混
合物を１時間８５℃に加熱し、次いで0.５時間８５℃に
保持した。溶液を濾過し、次いで３０％の塩酸１８kg及
び破砕した氷１９リットル（５ガロン）の混合物に添加
した。温度を１０℃未満に保持した。得られた固体を回
収し、３８リットル（１０ガロン）の水で洗浄し、４５
リットル（１２ガロン）の水で再びスラリとし、再び回
収して7.６リットル（２ガロン）の水で洗浄した。真空
下９０℃において固体を乾燥し、５０１０ｇの６，７−
ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキ
ソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カ
ルボン酸を得た。
１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン
−２−カルボン酸エチルの調製 8.０kgのトルエンに３6.６モルの（２，５−ジメチル−
６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キ
ノリニル）メチレンマロン酸ジエチルを溶かした溶液を
２時間にわたって４０kgの還流オキシ塩化燐に添加し
た。添加中及び添加が完了した後1.５時間の間還流を保
持した。反応はガスクロマトグラフィーにより追跡し
た。真空下で溶媒を蒸発させた。残留物を５０kgの冷た
い１，２−ジクロロエタンと混合し、３５℃未満の温度
に保持しながら４5.５kgの水に9.５kgの水酸化ナトリウ
ムを溶かした溶液を添加した。有機及び水性層を分離
し、水性層は１，２−ジクロロエタンで抽出した。２つ
の有機抽出物を混合し、共沸蒸留により乾燥させ、真空
下で濃縮して黒い固体を得た。この固体を３８kgの変性
エチルアルコールに溶解させ、濾過して不溶性塩を除去
し、１０℃に冷却した。得られた固体を回収し、１９リ
ットル（５ガロン）の冷エタノールで再びスラリとし、
回収して乾燥させ、６８９２ｇの６，７−ジヒドロ−
５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，
５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸エ
チルを得た。母液の濃縮及び冷却により更に１５９６ｇ
の目的物が得られた。 参考例５６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−
１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン
−２−カルボン酸の調製 5.８０kg（１9.１モル）のＥで得られたエチルエステル
を５８kgの５％水酸化ナトリウム水溶液に添加した。混
合物を１時間８５℃に加熱し、次いで0.５時間８５℃に
保持した。溶液を濾過し、次いで３０％の塩酸１８kg及
び破砕した氷１９リットル（５ガロン）の混合物に添加
した。温度を１０℃未満に保持した。得られた固体を回
収し、３８リットル（１０ガロン）の水で洗浄し、４５
リットル（１２ガロン）の水で再びスラリとし、再び回
収して7.６リットル（２ガロン）の水で洗浄した。真空
下９０℃において固体を乾燥し、５０１０ｇの６，７−
ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキ
ソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カ
ルボン酸を得た。
【００１６】参考例６５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリンの調製 ２0.１ｇ（0.１２５モル）の６−フルオロ−２−メチル
キノリンを６０℃の温度において２5.３ｇ（0.１８９モ
ル）の塩化アルミニウムに添加した。１9.９８ｇ（0.１
２５モル）の臭素をガスとして添加した。反応混合物を
一昼夜８０℃に加熱した。次いで反応混合物を氷上に注
ぎ、固体の塊が溶解するまで５０％の水酸化ナトリウム
水溶液を添加した。次いで混合物をトルエンで抽出し
た。トルエン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真
空下で蒸発させて、淡い黄褐色の固体として２３ｇの５
−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリンを得た。
構造はＮＭＲスペクトル分析により確認した。
キノリンを６０℃の温度において２5.３ｇ（0.１８９モ
ル）の塩化アルミニウムに添加した。１9.９８ｇ（0.１
２５モル）の臭素をガスとして添加した。反応混合物を
一昼夜８０℃に加熱した。次いで反応混合物を氷上に注
ぎ、固体の塊が溶解するまで５０％の水酸化ナトリウム
水溶液を添加した。次いで混合物をトルエンで抽出し
た。トルエン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真
空下で蒸発させて、淡い黄褐色の固体として２３ｇの５
−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリンを得た。
構造はＮＭＲスペクトル分析により確認した。
【００１７】参考例７５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリンの調製 ３３リットルの１，２−ジクロロエタンに１2.１kg（７
５モル）の６−フルオロ−２−メチルキノリンを溶かし
た溶液を５℃に冷却し、そこへ１5.０kg（１１３モル）
の塩化アルミニウムを１５分間にわたって少しずつ添加
した。混合物を窒素でパージし、次いで７５℃に加熱し
た。２リットルの１，２−ジクロロエタンに１3.２kg
（８2.６モル）の臭素を溶かした溶液を5.５時間かけて
添加した。添加中及び添加が完了した後更に１５分反応
混合物を７５℃に保持した。反応混合物を７０℃におい
て２３時間攪拌し、次いで１０℃に冷却し、８kgの３０
％塩酸、４１リットルの水及び３1.７５kgの氷の混合物
にゆっくり添加した。添加中混合物を５０℃に暖めた。
混合物を加熱して還流し、共沸蒸留により１，２−ジク
ロロエタンを除去した。残存する水溶液を６０℃に冷却
し、１２kgの１０％塩酸を添加した。溶液をCelite（登
録商標）（ジョンズ・マンビル・コーポレーション（Jo
hns-Manville Corp.) から入手）で処理し、濾過した。
濾液を２５℃に冷却し、１８kgの３０％塩酸及び１0.２
２kgの塩化亜鉛を添加した。得られたスラリを５℃に冷
却し、数日間攪拌した。固体を回収し、次いで３８リッ
トル（１０ガロン）の水で再びスラリとした。スラリを
５℃に冷却し、２２kgの冷却した水酸化アンモニウムを
添加した。得られたスラリ（pH１０〜１１）を９５リッ
トル（２５ガロン）の水で希釈し、固体を回収し、水で
洗浄して真空下６０℃で乾燥し、５−ブロモ−６−フル
オロ−２−メチルキノリンの粗生成物を得た（ガスクロ
マトグラフィーによる純度８4.５％）。この物質をヘキ
サンから再結晶し、純度９9.２％の５−ブロモ−６−フ
ルオロ−２−メチルキノリンを得た。
５モル）の６−フルオロ−２−メチルキノリンを溶かし
た溶液を５℃に冷却し、そこへ１5.０kg（１１３モル）
の塩化アルミニウムを１５分間にわたって少しずつ添加
した。混合物を窒素でパージし、次いで７５℃に加熱し
た。２リットルの１，２−ジクロロエタンに１3.２kg
（８2.６モル）の臭素を溶かした溶液を5.５時間かけて
添加した。添加中及び添加が完了した後更に１５分反応
混合物を７５℃に保持した。反応混合物を７０℃におい
て２３時間攪拌し、次いで１０℃に冷却し、８kgの３０
％塩酸、４１リットルの水及び３1.７５kgの氷の混合物
にゆっくり添加した。添加中混合物を５０℃に暖めた。
混合物を加熱して還流し、共沸蒸留により１，２−ジク
ロロエタンを除去した。残存する水溶液を６０℃に冷却
し、１２kgの１０％塩酸を添加した。溶液をCelite（登
録商標）（ジョンズ・マンビル・コーポレーション（Jo
hns-Manville Corp.) から入手）で処理し、濾過した。
濾液を２５℃に冷却し、１８kgの３０％塩酸及び１0.２
２kgの塩化亜鉛を添加した。得られたスラリを５℃に冷
却し、数日間攪拌した。固体を回収し、次いで３８リッ
トル（１０ガロン）の水で再びスラリとした。スラリを
５℃に冷却し、２２kgの冷却した水酸化アンモニウムを
添加した。得られたスラリ（pH１０〜１１）を９５リッ
トル（２５ガロン）の水で希釈し、固体を回収し、水で
洗浄して真空下６０℃で乾燥し、５−ブロモ−６−フル
オロ−２−メチルキノリンの粗生成物を得た（ガスクロ
マトグラフィーによる純度８4.５％）。この物質をヘキ
サンから再結晶し、純度９9.２％の５−ブロモ−６−フ
ルオロ−２−メチルキノリンを得た。
【００１８】実施例２２，５−ジメチル−６−フルオロキノリンの調製 窒素雰囲気下で、２4.０ｇ（0.１モル）の５−ブロモ−
６−フルオロ−２−メチルキノリン、2.８ｇ（0.００５
モル）のジクロロ〔１，３−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）プロパン〕ニッケル（II）触媒、及び３８０mlのジ
エチルエーテルを混合した。塩化メチルマグネシウムの
3.１７Ｍテトラヒドロフラン溶液４４mlを迅速に滴下し
た。反応混合物を室温において一昼夜攪拌した。エーテ
ル溶液をデカンテーションし、はげしく攪拌しながら氷
浴中の２００mlの３Ｎ塩酸に入れた。次いで水性層及び
有機層を分離した。水性層を１００mlの酢酸エチルで抽
出し、氷浴中で冷却し、pHを濃厚水酸化アンモニウムで
１０に調整した。これを１００mlの酢酸エチルで２回抽
出した。抽出物を混合し、３０mlのブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、１4.９
ｇの２，５−ジメチル−６−フルオロキノリンを得た。
このものはガスクロマトグラフィー分析によれば純度９
4.４％であった。
６−フルオロ−２−メチルキノリン、2.８ｇ（0.００５
モル）のジクロロ〔１，３−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）プロパン〕ニッケル（II）触媒、及び３８０mlのジ
エチルエーテルを混合した。塩化メチルマグネシウムの
3.１７Ｍテトラヒドロフラン溶液４４mlを迅速に滴下し
た。反応混合物を室温において一昼夜攪拌した。エーテ
ル溶液をデカンテーションし、はげしく攪拌しながら氷
浴中の２００mlの３Ｎ塩酸に入れた。次いで水性層及び
有機層を分離した。水性層を１００mlの酢酸エチルで抽
出し、氷浴中で冷却し、pHを濃厚水酸化アンモニウムで
１０に調整した。これを１００mlの酢酸エチルで２回抽
出した。抽出物を混合し、３０mlのブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して蒸発させ、１4.９
ｇの２，５−ジメチル−６−フルオロキノリンを得た。
このものはガスクロマトグラフィー分析によれば純度９
4.４％であった。
Claims (2)
- 【請求項１】 ジクロロ〔１，３−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）プロパン〕ニッケル（II）の存在下で５−ブ
ロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリンとメチルグリ
ニャール試薬とを反応させることを含む、２，５−ジメ
チル−６−フルオロキノリンの製造方法。 - 【請求項２】 ２，５−ジメチル−６−フルオロキノリ
ン。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US82104886A | 1986-01-22 | 1986-01-22 | |
| US821048 | 1986-01-22 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62007372A Division JPH0759579B2 (ja) | 1986-01-22 | 1987-01-14 | ６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の合成 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07300461A true JPH07300461A (ja) | 1995-11-14 |
| JP2593292B2 JP2593292B2 (ja) | 1997-03-26 |
Family
ID=25232365
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62007372A Expired - Lifetime JPH0759579B2 (ja) | 1986-01-22 | 1987-01-14 | ６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の合成 |
| JP6303704A Expired - Lifetime JP2593292B2 (ja) | 1986-01-22 | 1994-12-07 | ６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の合成用の中間体及びその製造方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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