JPS62201888A - ６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の合成 - Google Patents

６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の合成

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JPS62201888A
JPS62201888A JP62007372A JP737287A JPS62201888A JP S62201888 A JPS62201888 A JP S62201888A JP 62007372 A JP62007372 A JP 62007372A JP 737287 A JP737287 A JP 737287A JP S62201888 A JPS62201888 A JP S62201888A
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    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、８位がメチル基で置換されているベンゾ〔ｉ
，ｊ）キノリジンの合成に関する。特に本発明は６，７
−ジヒドロ−５．８−ジメチル−９−フルオロ−１−オ
キソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ）キノリジン−２−
カルボン酸の合成法に関する。本発明は更に前記合成法
のある種の個々の工程及びそのような工程により調製さ
れた新規合成中間体にも関する。
米国特許第４，４７２，４０５号には、６，７−ジヒド
ロ−５．８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１
Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，　　ｊ）キノリジン−２−カル
ボン酸の合成が記載されている。この特許に開示されて
いる合成法では出発物質として５−アミノ−２−フルオ
ロ安息香酸を使用して６−フルオロ−５−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロキナルジンを合成する。６−
フルオロ−５−カルボキシキナルジンから６−フルオロ
−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナルジ
ン中間体を得るには２つの還元反応を必要とする。
これらの還元反応のために全収率が低下するので、この
方法に代わる更に有効な方法が望まれていた。
本発明の例１の方法では、６．７−ジヒドロ−５．８−
ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベ
ンゾ（ｔ、　　ｊ）キノリジン−２−カルボン酸の収率
は米国特許第４，４７２，４０５号に記載されている方
法より高い。
米国特許第４．３０１．２８９号には、化合物６−フル
オロ−２−メチルキノリン、６−フルオロ−２−メチル
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、及びジアル
キル２−　（Ｎ−（６−フルオロ−２−メチル−１，２
，３，４−テトラヒドロキノリニル）〕メメチレンマロ
ン酸が記載されている。米国特許第４．４７２，４０７
号には、化合物５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル
キノリン及びその合成が記載されている。
日本のＢｕｌｌｅｔｉｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉ
ｅｔｙ第４９巻（１９７６年））第１９５８乃至１９６
９頁のコラヘイ・タマオ（Ｋｏｈｅｉ　Ｔａｍａｏ）ら
による文献には、ある種の芳香族ハロゲン化物のニッケ
ル触媒グリニャ−ル置換反応が記載されている。ジクロ
ロ〔１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンツ
ニッケル（ＩＩ）触媒が特に開示されている。テトラヘ
ドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ）第２３巻（１９８２年）第４１９１乃至４１９
４頁のバーグズトロム（Ｂｅｒｇｓ　ｔｒｏｍ）　　ら
による文献には、グリニヤール試薬のニッケル触媒カッ
プリングによる２’、３’、５’−１−リス−〇−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−９−β一旦一リボフラノシ
ル−６−クロロプリンを経る、６−アルキル及び６−ア
リール置換９−β一旦一リボフラノシルプリンの合成が
開示されている。この文献でもジクロロ〔１，３−ビス
（ジフェニルホスフィノ）プロパンツニッケル（ＩＩ）
触媒が特に開示されている。
本発明は、構造式Ｉ の６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ
−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジ
ン−２−カルボン酸の合成法を提供する。前記合成法は
以下の工程：１）　　６−フルオロ−２−メチルキノリ
ン（Ｕ）を強いルイス酸の存在下で臭素と反応させて５
−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリン（ＩＩＩ
）を得る工程、 ２）構造式■のキノリンをジクロロ〔１，３−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）プロパンツニッケル（ＩＩ）の存
在下でメチルグリニヤール試薬と反応させて２，５−ジ
メチル−６−フルオロキノリン（ｒＶ）を得る工程、 ３）構造式■の化合物を触媒の存在下で還元して２，５
−ジメチル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン（Ｖ）とする工程、４）構造式■のテトラ
ヒドロキノリンを構造式ＶＡのアルコキシメチレンマロ
ン酸のジエステル（但し、式中の“ａｌｋ“が１乃至約
４個の炭素原子を含むアルキル基であり、各Ｒ′が独立
した１乃至約４個の炭素原子を含むアルキル基であるか
、２つのＲ′が一緒にイソプロピル基を形成している）
と縮合させて（２，５−ジメチル−６−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリニル）メチレン
マロン酸のジエステル（Ｖｌ）とする工程、 ５）構造式■の化合物を環化して６．７−ジヒドロ−５
，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５
Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ）キノリジン−２−カルボン酸のエ
ステル（■）とする工程、及び ６）構造式■の化合物を加水分解して６．７−ジヒドロ
−５．８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ
，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボッ酸
（１）とする工程を含む。
本発明はまた、前記工程（２）の反応、及び、任意に工
程（３）の反応を含む方法に関する。
本発明はまた、前記工程（２）の生成物である２、５−
ジメチル−６−フルオロキノリン新規中間体に関する。
特に、一実施例においては本発明の方法は、以下のスキ
ーム（但し、式中のａｌｋ及びＲ′は前述のとおりであ
る）で説明される。
目　　　　　　　　　　　　≧ ロー　　　　　　　　　　　　　　　　　　自−ロー　
　　　　　　　　　　　　　　　　　ロー反応スキーム
の第一の工程では、公知の化合物６−フルオロ−２−メ
チルキノリン（ＩＩ）を塩化アルミニウムのような強い
ルイス酸の存在下で５０乃至８０℃のような高温におい
て臭素と反応させる。ルイス酸は、好ましくはキノリン
１モル当り約１．５当量の割合で使用する。反応は無溶
媒でもよいが、１．２−ジクロロエタン、クロロホルム
又はメチレンクロライドのような適する不活性溶媒中で
実施してもよい、現在ではわずかに、たとえば１０％過
剰の臭素を使用するのが好ましいが、等モル量でもよい
。反応が完了したら、生成物を亜鉛錯体として単離し、
次いで水酸化アンモニウムのような強塩基の添加により
錯体を分離してもよい、工程（１）の生成物は公知の化
合物である５−ブロモ−６−フルオロキナルジン（構造
式■）である。
反応スキームの工程（２）は、ジクロロ〔１，３−ビス
（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕ニッケル（ｎ）触
媒の存在下における５−ブロモー６−フルオロキナルジ
ン（構造式■）とメチルグリニヤール試薬との反応であ
る０反応は、好ましくは５乃至２０℃の温度においてジ
エチルエーテル又はトルエンのような溶媒中で実施する
。グリニヤール対イオンは臭素又は塩素であるが、現在
では塩素が好ましい、また、１．２乃至１．４当量のグ
リニヤール試薬を使用しうるが、ニッケル触媒は０．０
１乃至０．１０当量の範囲で使用され、０．０５当量が
好ましい。反応の進行はガスクロマトグラフィーにより
追跡する。反応が完了したら、生成物である２、５−ジ
メチル−６−フルオロキノリン（新規化合物）を希塩酸
のような希釈酸で抽出し、次いで水酸化アンモニウムの
ような塩基の添加により沈殿させる。
工程（３）においては、構造式■のキノリンを還元して
構造式（Ｖ）のテトラヒドロキノリンとする。この反応
の触媒は白金をベースとしたものであり、たとえば木炭
上に白金を支持したものであり、キノリン２０ｇ当り約
０．３乃至１．０ｇの触媒を使用する。構造式■の化合
物を、酢酸のような弱い有機酸中、又はイソプロパツー
ルのような低級アルカノール（すなわち１乃至５個の炭
素原子を含むもの）と弱い有機酸の混合物中に溶解させ
る。混合物は、好ましくは約２０℃の温度及び２、１乃
至４．２ｋｇ　／ｃｍ”　　（３０乃至６０ｐｓｉ）の
圧力において水素化する。還元反応が完了した後、濾過
により触媒を除去し、溶媒を蒸発させる。残存する固体
は、トルエン又は１．２−ジクロロエタンのような有機
溶媒中に吸収させる。有機溶液を塩基で洗浄し、乾燥及
び蒸発させて構造式■の生成物を得る。
工程（４）においては、構造式■の２，５−ジメチル−
６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
をアルコキシメチレンマロン酸のジエステル（ＶＡ）と
縮合させる。構造式ＶＡの好ましいジエステルは、最も
容易に入手しうるという理由でエトキシメチレンマロン
酸ジエチルである。その他の適するアルコキシメチレン
マロン酸ジエステルには、構造式 （但し、式中のａｌｋは前述のとおりである）のシクロ
イソプロビリデニルアルコキシマロネートが含まれる。
縮合反応は、ガスクロマトグラフィーにより反応の完了
が決定されるまで反応体を加熱する必要がある。反応は
、１００乃至２００℃の温度、好ましくは１４０乃至１
６０℃の温度において溶媒不在下で実施する。アルコー
ル副生成物は、好ましくは蒸留により除去し、反応を完
了させる。この反応の生成物は、構造式■の化合物であ
る。それは単離してもよいし、単離することなく工程（
５）で直接使用してもよい。
工程（５）においては、構造式■の中間体を環化して構
造式■の中間体エステルを合成する。環化工程は、好ま
しくはオキシ塩化燐の存在下で構造式■の中間体を加熱
することにより実施する。
反応は無溶媒でも、トルエンのような適する溶媒中でも
実施しうる。塩基又はエタノールの添加により過剰のオ
キシ塩化燐を分解する。あるいは、ポリ燐酸の存在下で
構造式■の中間体を加熱することにより環化反応を実施
してもよい、単離した生成物を工程（６）で直接使用し
てもよいし、工程（６）で使用する前に再結晶により精
製してもよい。
工程（６）では塩酸中における加水分解のような従来の
手段により構造式■のエステルをけん化して、構造式■
の６．７−ジヒドロ−５．８−ジメチル−９−フルオロ
−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ）キノリジ
ン−２−カルボン酸を得る。
工程（５）をポリ燐酸を使用して実施する場合には、工
程（５）でエステルかけん化されるので、工程（６）は
実施する必要がない。
以下の例は本発明を説明するために提供するが、本発明
を限定するつもりはない。示される量は全て、特に指示
がない限り重量による。
■−上 ２５−１の１．２−ジクロロエタンに２０．１３ｇ（０
，１２５モル）の６−フルオロ−２−メチルキノリンを
溶かした溶液を、２５．３ｇ（０，１８９モル）の塩化
アルミニウム及び２５＋ｗｌの１．２−ジクロロエタン
の混合物にゆっくり添加した。
得られた溶液を７０乃至８０℃に加熱し、１９．９８ｇ
（０，１２５モル）の臭素をそこへ滴下した。反応混合
物を約１６時間８０乃至８５℃に加熱し、氷上に注いで
１００ｍＪの濃塩酸の添加により酸性にした。１７．０
４ｇ　（０，１２５モル）の塩化亜鉛を添加し、得られ
た懸濁液を蒸気浴上で１５分間加熱した。水浴中で冷却
した後、濾過により錯体を回収し、１００ｍｊ！の冷た
い３Ｎ塩酸及び１００ｍＩｌのメチレンクロライドで連
続して洗浄した。錯体を１００＋ｓｊ！の水中でスラリ
とし、水酸化アンモニウムを用いてｐＨを１１に調製し
た。
生成物を濾過により回収し、水で洗浄して１５０ｍＩ！
のトルエン中に溶解させた。トルエン溶液を硫酸マグネ
シウム及び脱色木炭で処理し、次いで蒸発させ、公知の
化合物である５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキ
ノリン２２，５ｇ（０，０９４モル）を得た。ＮＭＲス
ペクトル分析により構造を確認した。
Ｂ、２゜５−ジメチル−６−フルオロキノリンの合成 窒累雰囲気下で、２８．０ｇ（０，０５モル）のジクロ
ロＣ１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンツ
ニッケル（ＩＩ）触媒（シー・アール・ヴアン・へフケ
（Ｇ、　Ｒ，Ｖａｎ　Ｈｅｃｋｅ）及びダブりニー・デ
ニウ・ホ０２クス（Ｗ、　Ｄｅｗ、Ｈｏｒｒｏｃｋｓ）
　ＩごよるＩｎｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第
５巻（１９６６年）第１９６８頁に記載されている方法
により調製した）を、３．８１のトルエンに２４０ｇ（
１，０モル）の５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル
キノリンを溶かした溶液に添加した。塩化メチルマグネ
シウムの３．１７モル濃度テトラヒドロフラン溶液４４
０　ｍｌ　（１，４モル）を迅速に前記混合物に添加し
、その際生ずる発熱は水浴で制御した。反応混合物は一
昼夜室温において攪拌した。反応混合物を１１の水で処
理して過剰のグリニヤール試薬を分解し、次いで有機層
及び水性層を分離した。
有機層を３Ｎの塩酸１１で２回抽出した。酸による抽出
物を合わせ、ＩＩ！のメチレンクロライドで２回抽出し
、水酸化アンモニウム及び氷で塩基性（ｐＨ＞９）とし
た。生成物を黄褐色の固体（１５６，４ｇ、０．８９４
モル）として回収した。この物質を１１のヘキサンから
再結晶させ、７７．１ｇ　（０，４４モル）の２，５−
ジメチル−６−フルオロキノリンを得た。このものはガ
スクロマトグラフィー分析によれば純度９８．７％であ
った。
７、０　ｋｇの２，５−メチル−フルオロキノリン、５
１．５ｋｇの氷酢酸及び３５０ｇの５０％水で湿めらせ
た炭素上に５％の白金を支持した触媒を混合し、３．５
　ｋｇ／ｃｓ＋”　　（５０ｐｓｉ）の圧力において２
０・時間水素化した。ガスクロマトグラフィーによれば
残存出発物質の存在が判明したので、更に３５ｇの触媒
を添加し、更に２時間水素化を継続した。
混合物を濾過して触媒を除去し、次いで溶媒を蒸発させ
た。残留物を約３８１　（１０ガロン）の冷水に溶解さ
せ、得られた混合物を３０℃未満の温度に保持しながら
水酸化アンモニウムを用いて塩基性とし、ｐＨｌｌとし
た。得られた混合物を３０ｆ　（８ガロン）の１．２−
ジクロロエタンで抽出し、抽出物を共沸蒸留により乾燥
させた。乾燥した抽出物を硫酸マグネシウムで処理して
濾過し、濾液を真空下で濃縮し、黒いオイルである２、
５−ジメチル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリンを得た。このものは次の工程で直接使用
した。
３３５０ｇ（１８，７モル）の２，５−ジメチル−６−
フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン及び
４４４５．７　ｇ　（２０，６モル）のエトキシメチレ
ンマロン酸ジエチルを混合し、１１０℃に加熱した。ま
ず常圧蒸留により、次いで減圧蒸留によりエタツールを
除去した。その時反応温度は１５０℃に達した。得られ
た物質（２，５−ジメチル−６−フルオロ−１，２，３
，４−テトラヒドロ−１−キノリニル）メチレンマロン
酸ジエチルは次の工程で直接使用した。
８．０ｋｇのトルエンに３６．６モルの（２，５−ジメ
チル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１−キノリニル）メチレンマロン酸ジエチルを溶かした
溶液を２時間にわたって４０ｋｇの還流オキシ塩化燐に
添加した。添加中及び添加が完了した後１．５時間の間
還流を保持した。反応はガスクロマトグラフィーにより
追跡した。真空下で溶媒を蒸発させた。残留物を５０ｋ
ｇの冷たい１．２−ジクロロエタンと混合し、３５℃未
満の温度に保持しながら４５．５　ｋｇの水に９．５ｋ
ｇの水酸化ナトリウムを溶かした溶液を添加した。有機
及び水性層を分離し、水性層は１，２−ジクロロエタン
で抽出した。２つの有機抽出物を混合し、共沸蒸留によ
り乾燥させ、真空下で濃縮して黒い固体を得た。この固
体を３８ｋｇの変性エチルアルコールに溶解させ、濾過
して不溶性塩を除去し、１０℃に冷却した。得られた固
体を回収し、１９１（５ガロン）の冷エタノールで再び
スラリとし、回収して乾燥させ、６８９２　ｇの６，７
−ジヒドロ−５．８−ジメチル−９−フルオロ−１−オ
キソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−
カルボン酸エチルを得た。母液の濃縮及び冷却により更
に１５９６　ｇの目的物が得られた。
５．８０ｋｇ（１９，１モル）のＥで得られたエチルエ
ステルを５８ｋｇの５％水酸化ナトリウム水溶液に添加
した。混合物を１時間８５℃に加熱し、次いで０．５時
間８５℃に保持した。溶液を濾過し、次いで３０％の塩
酸１８ｋｇ及び破砕した氷１９１（５ガロン）の混合物
に添加した。温度と１０℃未満に保持した。得られた固
体を回収し、３８１（１０ガロン）の水で洗浄し、４５
１　（１２ガロン）の水で再びスラリとし、再び回収し
て７．６１（２ガロン）の水で洗浄した。真空下９０℃
において固体を乾燥し、５０１０　ｇの６．７−ジヒド
ロ−５．８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−、
１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボ
ン酸を得た。
２０．１ｇ（０，１２５モル）の６−フルオロ−２−メ
チルキノリンを６０℃の温度において２５．３ｇ（０，
１８９モル）の塩化アルミニウムに添加した。１９．９
８ｇ　（０，１２５モル）の臭素をガスとして添加した
０反応混合物を一昼夜８０℃に加熱した０次いで反応混
合物を氷上に注ぎ、固体の塊が溶解するまで５０％の水
酸化ナトリウム水溶液を添加した。次いで混合物をトル
エンで抽出した。
トルエン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下
で蒸発させて、淡い黄褐色の固体として２３ｇの５−ブ
ロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリンを得た。構造
はＮＭＲスペクトル分析により確認した。
３３１の１．２−ジクロロエタンに１２，１　ｋｇ（７
５モル）の６−フルオロ−２−メチルキノリンを溶かし
た溶液を５℃に冷却し、そこへ１５．０ｋｇ（１１３モ
ル）の塩化アルミニウムを１５分間にわたって少しずつ
添加した。混合物を窒素でパージし、次いで７５℃に加
熱した。２１の１．　２−ジクロロエタンに１３．２ｋ
ｇ　（８２，６モル）の臭素を溶かした溶液を５．５時
間かけて添加した。添加中及び添加が完了した後更に１
５分反応混合物を７５℃に保持した。反応混合物を７０
℃において２３時間攪拌し、次いで１０℃に冷却し、８
ｋｇの３０％塩酸、４１１の水及び３１．７５ｋｇの氷
の混合物にゆっくり添加した。添加中温合物を５０℃に
暖めた。混合物を加熱して還流し、共沸蒸留により１．
２−ジクロロエタンを除去した。残存する水溶液を６０
℃に冷却し、１２ｋｇの１０％塩酸を添加した。溶液を
Ｃｅ１ｉｔｅ・　（ジａンズ・マンビル・コーポレーシ
ヨン（Ｊｏｈｎｓ−ＭａｎｖｉｌｌｅＣｏｒｐ、）から
入手）で処理し、濾過した。濾液を２５℃に冷却し、１
８ｋｇの３０％塩酸及び１０．２２ｋｇの塩化亜鉛を添
加した。得られたスラリを５℃に冷却し、数日間攪拌し
た。固体を回収し、次いで３８ｍ！（１０ガロン）の水
で再びスラリとした。
スラリを５℃に冷却し、２２ｋｇの冷却した水酸化アン
モニウムを添加した。得られたスラリ　（ｐＨ１０〜１
１）を９５１（２５ガロン）の水で希釈し、固体を回収
し、水で洗浄して真空下６０℃で乾燥し、５−ブロモ−
６−フルオロ−２−メチルキノリンの粗生成物を得た（
ガスクロマトグラフィーによる純度８４．５％）。この
物質をヘキサンから再結晶し、純度９９．２％の５−ブ
ロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリンを得た。
窒素雰囲気下で、２４．０ｇ（０，１モル）の５−ブロ
モ−６−フルオロ−２−メチルキノリン、２，８　ｇ　
（０，００５モル）のジクロロ〔１，３−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）プロパン〕ニッケル（ＩＩ）触媒、及
び３８０＋１１のジエチルエーテルを混合した。塩化メ
チルマグネシウムの３．１７　Ｍテトラヒドロフラン溶
液４４ａ＋Ｉｌを迅速に滴下した０反応混合物を室温に
おいて一昼夜攪拌した。
エーテル溶液をデカンテーションし、はげしく攪拌しな
がら水浴中の２００Ｉ１１の３Ｎ塩酸に入れた。次いで
水性層及び有機層を分離した。水性層を１００＋＋Ｉｌ
の酢酸エチルで抽出し、水浴中で冷却し、ｐｉを濃厚水
酸化アンモニウムで１０に調整した。これを１００ｍｊ
！の酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を混合し、３０
ＩＩＩｔのブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過して蒸発させ、１４．９ｇの２，５−ジメチル
−６−フルオロキノリンを得た。このものはガスクロマ
トグラフィー分析によれば純度９４．４％であった。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フル
    オロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノ
    リジン−２−カルボン酸の合成法であって、以下の工程
    ： １）臭素と６−フルオロ−２−メチルキノリンを反応さ
    せて５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリンを
    得る工程、及び ２）前記５−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルキノリ
    ンをジクロロ〔１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）
    プロパン〕ニッケル（II）の存在下でメチルグリニャー
    ル試薬と反応させて２，５−ジメチル−６−フルオロキ
    ノリンを得る工程、及び ３）前記２，５−ジメチル−６−フルオロキノリンを還
    元して対応する２，５−ジメチル−６−フルオロ−１，
    ２，３，４−テトラヒドロキノリンを得る工程、及び ４）前記２，５−ジメチル−６−フルオロ−１，２，３
    ，４−テトラヒドロキノリンを、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、式中のａｌｋは１乃至約４個の炭素原子を含
    むアルキル基であり、各Ｒ＾１は独立した１乃至約４個
    の炭素原子を含むアルキル基であるか、又は２つのＲ＾
    １が一緒になってイソプロピル基を形成する）で示され
    るアルコキシメチレンマロン酸のジエステルと縮合させ
    て、２−（Ｎ−テトラヒドロキノリニル）メチレンマロ
    ン酸のジエステルを得る工程、及び ５）前記２−（Ｎ−テトラヒドロキノリニル）メチレン
    マロン酸のジエステルを閉環して ６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−
    １−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン
    −２−カルボン酸のエステルを得る工程、及び ６）前記エステルを加水分解して６，７−ジヒドロ−５
    ，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５
    Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸を得
    る工程、 を含む合成法。
  2. （２）ジクロロ〔１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ
    ）プロパン〕ニッケル（II）の存在下で５−ブロモ−６
    −フルオロ−２−メチルキノリンとメチルグリニャール
    試薬とを反応させることを含む方法。
  3. （３）特許請求の範囲第２項記載の方法において、更に
    次の工程として前記２，５−ジメチル−６−フルオロキ
    ノリンを２，５−ジメチル−６−フルオロ−１，２，３
    ，４−テトラヒドロキノリンに還元することを含む方法
    。
  4. （４）２，５−ジメチル−６−フルオロキノリン。
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US4472405A (en) * 1982-11-12 1984-09-18 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9 fluoro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives
US4472407A (en) * 1983-03-17 1984-09-18 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu

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