PL186055B1 - Sposób wytwarzania pochodnych chinoliny i pochodne chinoliny - Google Patents

Sposób wytwarzania pochodnych chinoliny i pochodne chinoliny

Info

Publication number
PL186055B1
PL186055B1 PL96326194A PL32619496A PL186055B1 PL 186055 B1 PL186055 B1 PL 186055B1 PL 96326194 A PL96326194 A PL 96326194A PL 32619496 A PL32619496 A PL 32619496A PL 186055 B1 PL186055 B1 PL 186055B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
hydrogen
mol
Prior art date
Application number
PL96326194A
Other languages
English (en)
Other versions
PL326194A1 (en
Inventor
Cletus O. Ugwuegbulam
James E. Foy
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp, Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of PL326194A1 publication Critical patent/PL326194A1/xx
Publication of PL186055B1 publication Critical patent/PL186055B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

1. Sposób wytwarzania pochodnych chinoliny o wzorze (A) lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli w którym: R 1 oznacza alkil; R2 i R3 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl lub C 1 -6 alkoksyl; R4 oznacza C 1 -6 alkil; R5 oznacza atom wodoru lub alkil; znam ienny tym , ze obejmuje............................................................................................................................................... 3. Pochodne chinoliny - o wzorze (IA) (A) w którym: R 1 oznacza C 1 -6 alkil; R2 i R3 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl lub C 1 -6 alkoksyl; R4 oznacza C 1 -6 alkil; R5 oznacza atom wodoru lub C 1 -6 alkil. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku -est nowy sposób wytwarzania pochodnych chinoliny przydatnych -ako leki przeciwmoloryczne i nowe związki pośrednie użyteczne w tym sposobie.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki US-4617394 ujawnia różne związki, w tym 8-i4-amino-1 -metylobutylamino)-2,e-dimetoksy-4-metylo-5-iU-trifluorometylofenoksy-chinolinę uważane zo przydatne -ako środki przeciwmalaryczne.
Kluczowymi związkami pośrednimi w syntezie związków według powyższego opisu US-4617394 są związki o wzorze (I):
(I) w którym:
R1 oznacza C,- alkil;
R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl lub C,- alkoksyl;
R4 oznacza alkil; i
R5 oznacza atom wodoru lub C,- alkil.
Ujawniony w tym opisie patentowym US-4617394 sposób wytwarzania takich związków jest wieloetapową syntezą, w które- wiele etapów przebiega z małą wydajnością. Następną niedogodnością -est to, że w niektórych etapach procesu stosu-e się reagenty, które nie są idealnie dopasowane do prowadzenia syntezy na dużą skalę. Istnie-e zatem zapotrzebowanie na dostarczenie ulepszone- metody wytwarzania takich związków pośrednich i końcowych związków przeciwmalarycznych.
Pierwszym aspektem ninie-szego wynalazku -est nowy sposób wytwarzania pochodnych chinoliny o wzorze (A) lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli w którym:
(A)
186 055
R1 oznacza C,- alkil;
R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl lub C,- alkoksyl;
R4 oznacza C, , alkil;
R5 oznacza atom wodoru lub C,-alkil; obejmujący etapy:
a) nitrowania związku o wzorze (IV):
OR5 (IV) w którym R1 i R4 mają znaczenia podane dla wzoru (A), R5 oznacza C b6 alkil, i X oznacza grupę opuszczającą stosując azotan potasu w obecności pentatlenku fosforu z wytworzeniem związku o wzorze (II)
OR5 (II) w którym R1, R4, R5 i X mają znaczenia podane dla wzoru (IV);
b) poddawania reakcji tak wytworzonego związku (II) ze związkiem o wzorze (III):
R
R
OH (III) w którym R2 i R3 mają znaczenia podane dla wzoru (A) z wytworzeniem związku o wzorze (IA)
OR5 (IA) w którym Ri, R2, R3 > R4 i r5 mają znaczenia podane dla wzoru (A);
186 055
c) redukowania grupy nitrowej do grupy aminowej w pozycji 8 pierścienia chinolinowego; i
d) poddawania reakcji związku otrzymanego w poprzednim etapie ze związkiem o wzorze (XI):
(XI) w którym L oznacza grupę opuszczającą a R7 oznacza grupę aminową lub grupę zabezpieczającą grupę aminową; i ewentualnie potem:
- usuwania dowolnej grupy zabezpieczającej;
- wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Korzystnie sposobem według wynalazku wytwarza się związek, w którym oba R1 i R5 oznaczają grupę metylową, R2 oznacza 3-trifluorometyl, R3 oznacza atom wodoru a R4 oznacza metyl.
Przedmiotem wynalazku są także pochodne chinolinowe o wzorze (IA)
OR(IA) w którym:
R1 oznacza C,_6 alkil;
R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl lub C,_6 alkoksyl;
R4 oznacza C1-6 alkil;
R5 oznacza atom wodoru lub C,- alkil.
Korzystną taką pochodną jest 8-nitro-(2,6-dimetoksy)-5-(3-trifluorometylo)fenoksy-4-metylochinolina.
W sposobie według wynalazku korzystnie X oznacza atom chlorowca, np. chloru. Korzystnie reakcję (etap b) przeprowadza się w obecności zasady takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego w podwyższonej temperaturze w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku. Korzystnie reakcję przeprowadza się z zastosowaniem wodorotlenku potasu w DMSO w temperaturze około 105°C do około 110°C.
Przekształcenie grupy nitrowej w grupę aminową w pozycji 8 pierścienia chinolinowego można realizować na drodze uwodornienia stosując gazowy wodór lub donor wodoru w obecności metalicznego katalizatora. Korzystnie redukcję przeprowadza się w obecności donora wodoru i metalicznego katalizatora. Korzystnym donorem wodoru jest hydrat hydrazyny, a katalizatorem - pallad na węglu. Korzystnie redukcję przeprowadza się w organicznym rozpuszczalniku takim jak etanol, THF, toluen lub ich mieszaniny. Najkorzystniej reakcję przeprowadza się w etanolu w podwyższonej temperaturze, na przykład w temperaturze wrzenia.
Można także prowadzić chlorowanie a następnie działanie metanolanem sodu na związki w których R5 oznacza atom wodoru dzięki czemu można je przekształcić w związki w których R5 oznacza metoksyl.
186 055
Korzystnie w związkach o wzorze (IA) wszystkie podstawniki Ri, R4 i R5 oznaczają metyl. Korzystnie R2 oznacza atom wodoru i R3 oznacza ariCluoromethl, najkorzystniej R3 znajduje się w pozycji 3 pierścienia Cenylowego w stosunku do wiązania eterowego.
Związki o wzorze (II) można wytwarzać przez ciarowacie związku o wzorze (IV):
OR5 (IV) w którym Ri, R4 mają znaczenia podane dla wzoru (I), a R5 oznacza CM alkil. Nitrowanie przeprowadza się, stosując azotan potasu w obecności pentatlenku CosCoru.
Związki o wzorze (IV) są dostępne na rynku lub można je wytwarzać typowymi metodami. Na przykład związki o wzorze (IV), w których R4 oznacza metyl i X oznacza atom chlorowca, można wytwarzać stosując reakcje chemiczne wskazane w poniższym schemacie:
(V)
5.
^ORΝ' (IV)
186 055
1. temperatura, ksylen.
2. kwas siarkowy
3. POCl3, temperatura wrzenia
4. chlorek sulfurylu, kwas octowy
5. NaOCH3, R5OH, temperatura wrzenia
Alternatywnie, związki o wzorze (VI) można przekształcić w związki o wzorze (IV) wprowadzając grupę metoksylową, następnie przeprowadzając chlorowanie w powyższych warunkach. Związki o wzorze (IX) i (X) są dostępne na rynku. Pewne związki pośrednie o wzorze (II) i (IV) są nowe.
Jak wspomniano powyżej, związki o wzorze (I) są przydatne do wytwarzania pewnych środków przeciwmalarycznych, w szczególności do wytwarzania 8- [(4-amino-1-metylo-butylo)amino] -2,6-dimetoksy-4-amino-5-(3-trifluorometylofenoksy)chinoliny.
Korzystnie L oznacza atom jodu. Przykładami odpowiednich grup zabezpieczających są dobrze znane w technice zabezpieczenia grupy obejmujące grupę ftalimidową, boc, t-boc i sulfonamidową. Korzystnymi grupami zabezpieczającymi są grupy ftalimidowe.
Związki o wzorze (I) i (XI) poddaje się odpowiednio reakcji w obecności zasady, szczególnie organicznej zasady, w obojętnym układzie rozpuszczalnikowym. Na przykład odpowiednią zasadą jest diizopropylamina w NMP jako rozpuszczalniku. Korzystnie reakcję przeprowadza się w podwyższonej temperaturze, na przykład w temperaturze około 80°C, gdy jako rozpuszczalnik stosuje się NMP.
Grupy zabezpieczające można usunąć znanymi metodami. Na przykład grupy ftalimidowe można usunąć stosując hydrat hydrazyny w alkoholowym rozpuszczalniku w podwyższonej temperaturze, na przykład w etanolu w temperaturze wrzenia.
Związki o wzorze (XI) można wytwarzać stosując typowe metody chemiczne, które omówiono tu przykładowo.
Zastrzegany sposób ma zastosowanie do wytwarzania 8-(4-amino-1-metyłobutylamino) -2,6-dimetoksy-4-metylo-5-(3-trifluorometylofenoksy)chinoliny i jej soli. Farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytwarzać typowymi metodami. Związki o wzorze (A) mogą tworzyć kwaśne sole addycyjne z kwasami takimi jak typowe dopuszczalne w farmacji kwasy, na przykład kwas maleinowy, bursztynowy, solny, bromowodorowy, fosforowy, octowy, fumarowy, salicylowy, cytrynowy, mlekowy, migdałowy, winowy i metanosulfonowy.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Przykład 1 p-acetoanizydyna
W 10-litrowym czteroszyjnym reaktorze zaopatrzonym w mechaniczne mieszadło, skraplacz, termometr i wkraplacz umieszczono acetooctan etylu (870 g, 6,69 mola), trietanolaminę (18 ml, 0,136 mola) i 2 litry ksylenu. Roztwór ogrzano do temperatury wrzenia i gorący roztwór p-anizydyny (745 g, 6,15 mola) w 2 litrach ksylenu dodawano w czasie 1,5 godziny jednocześnie usuwając 2 litry ksylenu przez oddestylowanie. Uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, następnie powoli chłodzono do temperatury 70°C. Powoli dodano 2 litry heksanu w ciągu 0,5 godziny mieszając do oziębienia do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną chłodzono następnie w temperaturze 0-5 °C w łaźni lodowej w ciągu 3 godzin. Produkt oddzielono metodą filtracji próżniowej, przemyto 2 litrami heksanu, osuszono powietrzem i suszono w piecu w temperaturze 60°C przez 3-4 godziny z wytworzeniem 1,09 kg (87%) tytułowego związku; temperatura topnienia 105-108°C;
'H-NMR(DMSOd6) : δ 10,0 (1 br s), 7,65 (1, dd, J0=9Hz, Jm=2Hz), 7,48 (1, dd, J0=9Hz, Jm=2Hz), 6,98 (1, dd, J0=9Hz, Jm=2Hz), 6,85 (1, dd, J0=9Hz, Jm=2Hz), 3,62 (3, s), 3,53 (2, s), 2,25 (3, s) . .
W wyniku rekrystalizacji z etanolu otrzymano analitycznie czystą próbkę w postaci białych płatków; temperatura topnienia 115-116°C (lit.1 temperatura topnienia; 116-117°C).
186 055
Przykład 2
6-metoksy64-meaylo-26chicolon
W lO-litrowym czteroszyjchm reaktorze zaopatrzonym w mechaniczne mieszadło, termometr i skraplacz umieszczono 2,4 litra stężonego kwasu siarkowego (96%), ochłodzonego do temperatury 15°C i dodano arieaanoloamich (40 g). W czasie 1 godziny dodawano p-aceaoαnizydzcę (1) (3,3 kg, 15,9 mola) w temperaturze 15-20°C. Uzyskaną mieszaninę powoli ogrzewano w czasie 1 godziny do temperatury 90°C i w temperaturze 90-95°C przez 5,5 godziny. Gorący syrop wylano powoli do mechanicznie mieszanej wody (5 litrów). Po wymieszaniu i oziębieniu mieszaniny do temperatury pokojowej, ciało stałe oddzielono metodą filtracji próżniowej i przemyto wodą. Papkę zawieszono ponownie w wodzie, zalkalizowano do pH 10 przy użyciu stężonego wodorotlenku amonowego i mieszano przez trzydzieści minut. Produkt oddzielono metodą filtracji próżniowej, przemyto wodą do obojętnego pH i suszono w próżni w temperaturze 90°C z wytworzeniem 1,95 kg (65%) tytułowego związku; temperatura topnienia 270-273°C (lit.2 273-274°C z metanolu).
1H-NMR(TFA): δ 7,90 (1, d, J0=9Hz, H-8), 7,81 (1, dd, J0=9Hz, Jm=2Hz, H-7), 7,58 (1, s, H-5), 7,30 (1, s, H-3), 4,12 (3, s, OCH3), 2,91 (3, s, CH3). m
Przykład 3
6-meaoksy-46meazlo62-chlorochicolina
W 1-litrowej, czteroszyjnej okrągłodennej kolbie zaopatrzonej w mechaniczne mieszadło, termometr i skraplacz umieszczono 630 g (383 ml) oksychlorku CosCoru. Roztwór ogrzano do temperatury 50 °C i w ciągu 20 minut dodano 66metoksy-4-methlo62-chmoloc (2) (164,5 g, 0,87 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Powoli wylano gorącą mieszaninę reakcyjną do lodowatej wody (2,5 litra) i uzyskany roztwór ochłodzono do temperatury 30°C. Produkt oddzielono metodą filtracji próżniowej, przemyto wodą i osuszono powietrzem z wytworzeniem tytułowego związku 156 g (86,4%); temperatura topnienia 144-145°C (Lit.2 temperatura topnienia 143,5-144,5°C);
'H-NMR(TFA) δ 8,20 (1, d, J0=9Hz, H-8), 7,95 (1, s, H-5), 7,90 (1, dd, J0=9Hz, Jm=2Hz, H-7), 7,68 (1, d, H-3), 4,22 (3, s, OCH3), 3,08 (3, s, CH3).
Przykład 4
Chlorowodorek 2,56dichloro66-meaoksh64-metylocCicolich
W 10-litrowhm czteroszyjnym reaktorze zaopatrzonym w mechaniczne mieszadło, termometr, wkraplacz i skraplacz umieszczono 6-meaoksy646metylo-2-chίorochicolicę (3) (900 g, 4,33 mola) i lodowaty kwas octowy (3,06 litra).
Papkę ogrzano do temperatury 60°C i dodano roztworu chlorku suICuizIu (646 g, 4,77 mola) w lodowatym kwasie octowym (0,902 litra) w czasie 2 godzin utrzymując temperaturę pomiędzy 60 a 65°C. Otrzymaną papkę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 60-65°C, następnie ochłodzono do temperatury 15-20°C i mieszano w tej temperaturze przez 2 godziny. Produkt oddzielono metodą filtracji próżniowej, przemyto zimnym (10°C) kwasem octowym (0,550 litra), i osuszono powietrzem, z wytworzeniem tytułowego związku 978,4 g (81,2%); temperatura topnienia 159-160°C (rozkład).
^-NMRCTFA): δ 8,37 (1, d, Jo=9Hz, H-8), 8,0 (1, d, Jo=9Hz, H-7), 7,85 (1, s, H-3 4,21 (3,s,OCH3), 3,48 (3, s, CH3)..
Przykład 5
2,6-dimetoksy-56chloro646metylochicolica
Metoda A
W 3-litrowej, czaeroszzjcej okrągłodeccej kolbie zaopatrzonej w mechaniczne mieszadło, skraplacz i termometr umieszczono chlorowodorek 2,5-dichloro666meaoksh64-meaylo6 chinoliny (4) (170g, 0,60 mola) i metanol (1 litr). Dodano 25%-owego metanolowego roztworu metanolami sodu (659 g, 3,05 mola) w czasie 30 minut. Otrzymaną papkę ogrzewano przez 24 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Metanol (500 ml) oddzielono metodą destylacji pod ciśnieniem atmosferycznym destylacji, następnie usunięto
186 055 ogrzewający płaszcz i powoli dodano 500 ml wody. Otrzymaną papkę ochłodzono do temperatury 10°C i produkt zebrano metodą filtracji próżniowej, przemyto wodą i osuszono powietrzem z wytworzeniem tytułowego związku 134 g (92,6%); temperatura topnienia 101-102°C.
'H-NMR(TFA): δ 7,90 (2, s, H-8 i H-7), 7,43 (1, s, H-3), 4,43 (3, s, C-8 OCH3), 4,12 (3, s, C-2 OCH3), 3,38 (3, s, CH3).
Metoda B
I) 2,6-dimetoksy-4-metylochinolina
W 1 litrowej, czteroszyjnej okrągłodennej kolbie zaopatrzonej w mechaniczne mieszadło, skraplacz, termometr i dodatkowy wkraplacz umieszczono 6-metoksy-4-metylo-2-chlorochinolinę (3) (20,75 g, 0,1 mola) i metanol (250 ml). Dodano mieszaninę metanolami sodu (25%, 108 g, 0,5 mola) w czasie 15 minut. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Dodano jeszcze metanolowego roztworu metanolami sodu (25%, 42g, 0,2 mola) i mieszaninę dodatkowo ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dalsze 21 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 60 °C i powoli dodano wody (200 ml). Papkę ochłodzono do temperatury 10°C, produkt oddzielono metodą filtracji próżniowej, przemyto wodą i osuszono powietrzem. Uzyskano 17,9 g (88,2%); temperatura topnienia 58-59°C; czystość metodą HpLc= 100 % powierzchni.
'H-NMR(TFA): δ 7,96(1, d, J0=9Hz, H-8), 7,75 (1, dd, J0=9Hz, Jm=2Hz, H-7), 7,63 (1, s, H-5), 7,44 (1, s, H-3), 4,41 (3, s, OCH3 C-6), 4,10 (3, s, OCH3 C-2), 3,00 (3, s, CH3).
II) 2,6-dimetoksy-5-chloro-4-metylochinolina
W czteroszyjnej okrągłodennej kolbie o objętości 500 ml, zaopatrzonej w mechaniczne mieszadło, skraplacz, termometr i dodatkowy wkraplacz umieszczono 2,6-dimetoksy-4-metylochinolinę (9) (17,9 g, 0,09 mola) i lodowaty kwas octowy (120 ml). Uzyskany roztwór ogrzano do temperatury 60°C, następnie dodano roztworu zawierającego chlorek sulfurylu (13,4 g, 0,01 mola) i lodowatego kwasu octowego (40 ml) w czasie 20 minut. W czasie dodawania temperaturę mieszaniny utrzymywano pomiędzy 60-65°C. Otrzymany roztwór mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 60-65°C, następnie dodano jeszcze chlorku sulfurylu (3,8 g, 0,028 mola) w lodowatym kwasie octowym (10 ml). Mieszaninę mieszano dodatkowo przez 30 minut, następnie wylano ją do 300 ml wody. Papkę ochłodzono do temperatury 5°C, produkt oddzielono metodą filtracji próżniowej, przemyto wodą i osuszono powietrzem. Uzyskano 18,4 g (86%); temperatura topnienia: 97-100°C; czystość metodą HPLC=89,7 % powierzchni.
Metoda C
W 10-litrowym pięcioszyjnym reaktorze zaopatrzonym w mechaniczne mieszadło, skraplacz, i termometr umieszczono 25% metanolowy roztwór metanolanu sodu (2,29 kg, 10,6 mola) i N-metylo-2-pirolidon (1litr). Porcjami dodano chlorowodorku 2,5-dichloro-6-metoksy-4-metylochinoliny (4) (1,0 kg, 3,59 mola) w ciągu 1 godziny, przy czym temperatura mieszaniny reakcyjnej osiągnęła 70°C. Utrzymywano temperaturę 70°C przez 4 godziny i następnie obniżono do temperatury 50°C i reakcję zatrzymano powoli dodając wody (3,5 litra) w ciągu 30 minut i jednocześnie mieszając. Produkt zebrano metodą filtracji próżniowej, przemyto wodą, osuszono powietrzem i suszono w piecu w temperaturze 50-55°C z wytworzeniem tytułowego związku 0,81 kg (95%); temperatura topnienia 98-101°C 1H-NMR(CDCL): δ 7,69 (1, d, J=8,8Hz, H-8), 7,26 (1, d, J=9,3Hz, H-7), 6,63 (1, s, H-3), 3,98 (3, s, C-2 OCH3), 2,9 (3, s, CH3)
Przykład 6
8-nitro-2,6-dimetoksy-5-chloro-4-metylochinolina
W 20-litrowym reaktorze zaopatrzonym w mechaniczne mieszadło, termometr i skraplacz umieszczono fosforan trietylu (6,3 litra) i 2,6-dimetoksy-5-chloro-4-metylochinolinę (5) (500 g, 2,11 mola). Jednorazowo dodano pentatlenku fosforu (1,052 kg, 7,11 mola) i otrzymaną papkę mieszano przez 60 minut.
186 055
Temperaturę mieszaniny uregulowano do 35°C i -ednorazowo dodano stałego azotanu potasu (0,423 kg, 4,21 mola). Dodano N-heksanu i mieszaninę utrzymywano w temperaturze 35-40°C przez 2 godziny. Dodano metanolu (4,2 litra) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Żółtą papkę ochłodzono do temperatury 0-5°C i utrzymywano przez 2 godziny w te- temperaturze. Produkt zebrano metodą filtrac-i próżniowe-, przemyto wodą do obo-ętnego pH, następnie przemyto metanolem, osuszono powietrzem i suszono w piecu w temperaturze 60-70°C z wytworzeniem tytułowego związku 350 g (58%); temperatura topnienia 199-200°C;
1H-NMR(TFA): δ 8,75 (1, s, H-7), 7,63 (1, s, H-3), 4,55 (3, s, C-6 OCH.), 4,24 (3, s, C-2 OCH3), 3,40 (3, s, CH3).
Przykład 7
8-nitro-2,e-dimetoksy-5-(y-trifluorometyln)fenoksy-4-metylochinolmα
Metoda A
W czteroszy-ne- okrągłodenne- kolbie o ob-ętości 500 ml zaopatrzone- w mechaniczne mieszadło, termometr i skraplacz umieszczono sulfotlenek dimetylu (130 ml), m-trifluorofenol (24,8 g, 0,153 mola) i wodorotlenek potasu (8,5 g, 0,153 mola). Mieszaninę ogrzano do temperatury 100°C i utrzymywano w te- temperaturze aż do rozpuszczenia całego wodorotlenku potasu (około trzydziestu minut). Jednorazowo dodano stałe- 8-nitro-2,6-dimetoksy-5chloro-4-metylochinoliny (6) (37,5 g, 0,133 mola) i otrzymano ciemny roztwór, który utrzymywano przez 2,5 godziny w temperaturze 100°C. Powoli dodano wody (250 ml) utrzymu-ąc temperaturę powyże- 60°C. Otrzymaną papkę ochłodzono do temperatury 10°C i produkt oddzielono metodą filtrac-i próżniowe-, przemyto wodą i suszono w próżni z wytworzeniem surowego tytułowego związku 50,5 g (93,3%); temperatura topnienia 188-190°C.
Surowy produkt rozpuszczono w 700 ml toluenu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i mieszano z Darco KB (5 g). Po odfiltrowaniu przez celit, oddestylowano toluen (500 ml), następnie ochłodzono do temperatury 70°C i rozcieńczono 500 ml heksanu. Tą otrzymaną papkę ochłodzono do temperatury 0-5°C i - produkt zebrano metodą filtrac-i próżniowe-, przemyto heksanem i osuszono powietrzem z wytworzeniem tytułowego związku 47,3 g (87,2%); temperatura topnienia 194-196°C;
NMR(CDCl3): δ 7,84 (1, s, H-7), 7,4-6,8 (4, br multiplet, pierścień fenoksylowy), 6,83 (1, s, H-3), 4,05 (3, s, C-6 OCH3), 3,84 (3, s, C-2 OC®), 2,65 (3, s, CH3).
Metoda B
I) e-metoksy-5-chloro-4-metylo-2-chinolon
W tró-szy-ne- okrągłodenne- kolbie o ob-ętości 250 ml zaopatrzone- w mechaniczne mieszadło, termometr i dodatkowy wkraplacz umieszczono lodowaty kwas octowy (125 ml) i e-metoksy-4-metylo-2-chinolon (15,78 g, 0,0834 mola). Ogrzano do temperatury 70 °C, następnie dodano roztworu chlorku sulfurylu (13,5 g, 0,100 mola) i lodowatego kwasu octowego (10 ml) w czasie 50 minut. Temperaturę mieszaniny utrzymywano pomiędzy 70-75°C, przy czym po około -edne- trzecie- czasu dodawania produkt wytrącił się z roztworu. Papkę mieszano przez 15 minut, następnie ochłodzono do temperatury otoczenia. Produkt oddzielono metodą filtrac-i próżniowe-, dwukrotnie przemyto 20 ml kwasem octowym i raz 50 ml etanolu. Osuszono powietrzem uzysku-ąc 17,9 g produktu; czystość metodą HPLC wykazu-e 76,6% powierzchni (zawiera 9,8% wy-ściowegn materiału i 12,8% nadchlorowanego produktu).
Surowy produkt rekrystalizowano z 850 ml wrzącego etanolu, do którego dodano 2 m stężonego wodorotlenku amonowego i gorący roztwór przesączono. Ten klarowny roztwór ochłodzono do temperatury poko-owe-, następnie utrzymywano w temperaturze 0°C przez noc. Osuszono powietrzem uzysku-ąc 12,2 g (65,4%) produktu; temperatura topnienia: 235-237°^ czystość metodą HPLC = 91,2 % powierzchni.
’H-NMR(TFA): δ 7,93 (1, d, J0=9Hz, H-8), 7,78 (1, d, J0=9Hz), 7,28 (1, s, H-3 ), 4,18 (3, s, OCH3), 3,28 (3, s, CH3).
186 055
II) 8-nitro-6-metoksy-5-chloro-4-metylo-2-chinolon
W trójszyjnej okrągłodennej kolbie o objętości 200 ml zaopatrzonej w mechaniczne mieszadło, termometr i dodatkowy wkraplacz umieszczono 96% kwas siarkowy (50 ml) i 6-metoksy-5-chloro-4-metylo-2-chinolon (10) (12,0 g, 53,66 mmola). Ochłodzono do temperatury 0°C, następnie kroplami dodano roztworu 70% kwasu azotowego (6,04 g, 67,1 mmola) w 96% kwasie siarkowym (10 ml) w czasie 35 minut. Mieszaninę mieszano przez 90 minut w temperaturze 0°C, następnie wylano do 350 ml wody. Surowe pomarańczowo-brunatne ciało stałe zebrano metodą filtracji próżniowej, przemyto wodą (3 x 20 ml) i osuszono powietrzem. Otrzymano 10,82 g surowego produktu.
Ciało stałe rozpuszczono w gorącym 2-etoksyetanolu (114), ochłodzono do temperatury otoczenia, ochłodzono do temperatury 0°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 30 minut. Pomarańczowe ciało stałe oddzielono metodą filtracji próżniowej, przemyto 20 ml 2-etoksyetanolu i osuszono powietrzem. Otrzymano 5, 6 g (38,9%); temperatura topnienia: 201-204°C; czystość metodą HPLC = 96,4 % powierzchni;
’H-NMR(TFA): δ 8,67 (1, s, H-7), 7,36 (1, s, H-3), 4,25 (3, s, OCH3), 3,25 (3, s, CH3).
III) 8-nitro-6-metoksy-5-(3-trifluorometylo)fenoksy-4-metylo-2-chinolon
W trójszyjnej okrągłodennej kolbie o objętości 50 ml zaopatrzonej w termometr i magnetyczne mieszadło umieszczono n-metylopirolidynon (20 ml), stały wodorotlenek potasu (87,2%, 1,42 g, 21,84 mmola) i m-trifluorometylokrezol (3,54 g, 21,84 mmola). Ogrzano do temperatury 100°C i mieszano aż do rozpuszczenia całego wodorotlenku potasu (30 minut). Dodano stałego 8-nitro-6-metoksy-5-chloro-4-metylo-2-chinolonu (11) (5,35 g, 19,9 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C przez 1 godzinę. Mieszaninę wylano do wody (250 ml) i ekstrahowano trzykrotnie 150 ml octanem etylu. Połączone warstwy organiczne ponownie ekstrahowano wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do suchej masy w wyparce obrotowej. Otrzymano 6,8 g (84,5%) surowego produktu.
Surowy produkt rozpuszczono we wrzącym metanolu 70 ml, ochłodzono do temperatury 0°C, odfiltrowano i przemyto dwukrotnie 10 ml metanolu. Otrzymano 3,85 g produktu; temperatura topnienia: 153-155°C.
1-NMR(CDCl3) δ 8,25 (1, s, H-7), 7,6-6,8 (4, br multiplet, pierścień fenoksylowy), 6,58 (1, s, H 3), 3,81 (3, s, OCH3), 2,58 (3, s, CH3).
IV) 8-nitro-6-metoksy-5-(3-tritluorometylo)fenoksy-4-metylo-2-chlorochinolina
W trójszyjnej okrągłodennej kolbie o objętości 50 ml zaopatrzonej w termometr i magnetyczne mieszadło umieszczono oksychlorek fosforu (5 ml) i 8-nitro-6-metoksy-5-(3-trifluorometylo)fenoksy-4-metylo-2-chinolon (12) (4,75 g, 12,0 mmola). Ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez czterdzieści pięć minut, następnie gorący syrop ostrożnie wylano do 200 ml wody. Po ochłodzeniu papki do temperatury otoczenia, produkt oddzielono metodą filtracji próżniowej, przemyto dwukrotnie 20 ml wody i osuszono powietrzem. Otrzymano 4,89 g (99%) produktu; temperatura topnienia: 227-232°C;
1H-NMR(TFA): δ 9,11 (1, s, H-7), 8,10 (1, s, H-3), 7,7-7,1 (4, br multiplet, pierścień fenoksylowy), 4,02 (3, s, OcH3), 3,27 (3, s, CH3) .
V) 8-nitro-2,6-dimetoksy-3-(3-trifluorometylo)fenoksy-4-metylochinolina
W trójszyjnej okrągłodennej kolbie o objętości 500 ml zaopatrzonej w mechaniczne mieszadło, termometr i skraplacz umieszczono metanol (130 ml), tetrahydrofuran (50 ml), 8-nitro-6-metoksy-5-(3-trifluorometylo)fenoksy-4-metylo-2-chlorochinolinę (13) (4,80 g, 11,36 mmola) i 25%-owy roztwór metanolami sodu (9,83 g, 38,4 mmola) Ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin i ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wylano do 250 ml wody. Żółty produkt oddzielono metodą filtracji próżniowej, przemyto wodą (20 ml) i osuszono powietrzem. Uzyskano 4,45 g (93,7%) produktu.
186 055
Przykład 8
8-amino-2,6-dimetoksy-5-(3-trifluorometylo)fenoksy-4-metylochinolma
W czteroszyjnej okrągłodennej kolbie o objętości 500 ml zaopatrzonej w mechaniczne mieszadło, termometr, skraplacz, i dodatkowy wkraplacz umieszczono 8-nitro-2,6-dimetoksy-5-(3-trifluorometylo)fenoksy-4-metylochinolinę (7) (16,32 g, 0,04 mola), bezwodny etanol (100 ml) i 5% pallad na węglu (50% wilgotny, 250 mg). Mieszaninę ogrzano do temperatury 60°C, następnie powoli dodano hydratu hydrazyny (20,0 g, 0,2 mola) w ciągu 15 minut. Mieszaninę utrzmywano w temperaturze 60° C, przez 4 godziny, następnie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez trzydzieści munut. Po ochłodzeniu do temperatury 50° C katalizator oddzielono metodą filtracji przez celit i przemytu etanolem (40 ml). Powoli do etanolowego przesączu dodano wody (100 ml) i po trzydziestu minutach otrzymaną papkę ochłodzono do temperatury 5° C. Produkt zebrano metodą filtracji próżniowej. Po przemyciu 50 ml mieszaniny etanol/woda (1:1), ciało stałe osuszono uzyskując tytułowy związek 13,8 g (91,3%); temperatura topnienia: 116-117° C. (lit? temperatura topnienia: 114-117° C).
1H-NM.R(DMSOd6): δ 7,6-7,1 (4, br multiplet, pierścień fenoksylowy), 7,03 (1, s, H-7), 6,85 (1, s, H-3), 5,88 (2, br s, NEL,), 4,02 (3, s, C-6 OCH3), 3,80 (3, s, C OCH3), 2,53 (3, s, CH3).
Przykład 9
Bursztynian 8-[(4-amino-1 -metylobutylo)amino]-2,6-dimetoksy-4-amino-5-(3-trifluorometylofenoksy)chinoliny
I) 4-bromo-1-ftalimidopentan
W jednolitrowej, czteroszyjnej okrągłodennej kolbie zaopatrzonej w mechaniczne mieszadło, termometr i skraplacz umieszczono aceton (500 ml), ftalimidek potasu (92,5 g, 0,5 mola) i 1,4-dibromopentan (153 g, 0,665 mola). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny (HPLC pokazuje 2,5% nieprzereagowanego flallmidku), następnie ochłodzono do temperatury 15 °C. Stały bromek sodu oddzielono metodą filtracji próżniowej i placek filtracyjny przemyto jednokrotnie acetonem (50 ml). Rozpuszczalnik oddzielono w wyparce obrotowej z wytworzeniem 187,2 g surowego, lepkiego żółtego oleju. Nadmiar 1,4-dibromopentanu (34,5 g) usunięto metodą próżniowej destylacji w temperaturze 35-40°C/ciśnienie 0,3 mm, uzyskując 144,6 g (97,7%) żółtego lepkiego oleju.
'H-NMR (CDCl3): δ 8,0-7,5 (4, multiplet, pierścień benzenowy), 4,5-3,9 (1,br multiplet, C-4), 3,9-3,5 (2, multiplet, C-1), 2,0-1,7 (4, multiplet, C-2 i C-3), 1,70 (3, d, CH3).
II) 4-jodo-1 -ftalimidopentan
W dwulitrowej, czteroszyjnej okrągłodennej kolbie zaopatrzonej w mechaniczne mieszadło, termometr i skraplacz umieszczono 4-bromo-1-ftalimidopentan (14) (122,6 g, 0,414 mola), aceton (850 ml) i jodek sodu (73,5 g, 0,49 mola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 23 godziny. Analiza HPLC wykazała, że w mieszaninie pozostało 5% nieprzereagowanej pochodnej bromowej (14). Mieszaninę ochłodzono do temperatury 15°C i wytrącony osad (bromek sodu) usunięto metodą filtracji próżniowej i przemyto trzykrotnie acetonem (100 ml). Połączony organiczny roztwór zatężono do sucha w wyparce obrotowej. Do pozostałości dodano chlorku metylenu (500 ml). Powstało dodatkowe ciało stałe (jodek sodu), które usunięto metodą filtracji próżniowej i przemyto 100 ml chlorku metylenu. Połączony roztwór chlorku metylenu przemyto kolejno 5% roztworem wodorosiarczynu sodu (1 x 500 ml) i wodą (500 ml), następnie suszono nad siarczanem magnezu. Chlorek metylenu usunięto w wyparce obrotowej, uzyskując lepki, żółty olej. Uzyskano 149 g (104,5%) produktu. Próby krystalizacji tej substancji z eteru naftowego nie powiodły się. Czystość oznaczona metodą HPLC wyniosła tylko 41,4%. Dalsze próby metodą TLC (żel krzemionkowy Merck 60 F254 5 x 10 cm, eluowano chlorkiem metylenu) wykazały dwie plamy o prawie takiej samej intensywności.
'R-NMR (CDCy: δ 7,9-7,5 (4, multiplet, pierścień benzenowy), 4,5-3,9 (1, br multiplet, C-4), 3,8-3,4(2, multiplet, C-2), 1,90 (3, d, CH3), 1,9-1,5 (4, multiplet, C-2 i C-3).
186 055
Tę surową substancję używano dalej w tej postaci. Na podstawie analizy NMR przyjęto czystość około 85%.
III) 8-[(4-ftalimido-1 -metylobutyło)ami^o]-:2,i6-(di^e'toksy-4-metylo-5-(3- trifluorometylofenoksy)chinolina
W trójszyjnej okrągłodennej kolbie o objętości 25 ml, zaopatrzonej w termometr, skraplacz i magnetyczne mieszadło umieszczono 8-amino-2,6-dimetoksy-4-metylo-5-(3-trifluorometylofenoksy)-chinolinę (8) (1,89 g, 5 mmola), 4-jodo-1-ftalimidopentan (15) (2,0 g, 5 mmola o przyjętej czystości 85%, diizopropylaminę (0,55 g, 5,5 mmola) i n-metylopirolidynon (5 ml). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 6 godzin, następnie dodano jeszcze 4-jodo-1-fiallmidopentanu (1,5 g, 3,75 mmola) i diizopropylaminę (0,39 g, 3,8 mmola). Następnie mieszaninę utrzymywano w temperaturze 80°C przez całe 24 godziny. HPLC mieszaniny reakcyjnej wykazała 1,6 % powierzchni nieprzereagowanej aminochinoliny (8), mieszaninę ochłodzono zatem do temperatury pokojowej. Powoli dodano wody (10 ml), co spowodowało wydzielenie produktu w postaci lepkiej żywicy. Rozpuszczalnik zdekantowano i dodano izopropanolu (15 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i pozostawiono do powolnego ochłodzenia (około 1 godziny) do temperatury pokojowej. Powstało żółto-brunatne ciało stałe. Papkę ochłodzono do temperatury 0-5°C, utrzymywano przez 1 godzinę w tej temperaturze i produkt oddzielono metodą filtracji próżniowej i przemyto raz zimnym izopropanolem (5 ml). Po osuszeniu powietrzem uzyskano 2,27 g (76,6%) produktu; temperatura topnienia: 117-119°C. Rekrystalizowano z izopropanolu (6 objętości) i odzyskano 93% produktu (2,1 g); temperatura topnienia 119-120°C (lit.5 temperatura topnienia 121-123°C).
1H-NMR(CDCl3): δ 7,9-7,5 (4, multiplet, pierścień benzenowy), 7,4-6,8 (4, multiplet, pierścień fenoksylowy), 6,64 (1, s, C-7), 6,55 (1, s, C-3), 4,00 (3, s, C-6 OcH3) , 3,9-3,4 (3, multiplet, łańcuch boczny), 3,80 (3, s, C-3 OCH3), 2,53 (3, s, CH3), 2,0-1,5 (4, multiplet, łańcuch boczny), 1,35 (3, d, łańcuch boczny CH3).
IV) Bursztynian 8-[(4-amino-1-metylobutylo)amino]-2,6-dimetoksy-4-amino-5-(3-trifłuorometylofenoksy)chinołmy
W trójszyjnej okrągłodennej kolbie o objętości 50 ml zaopatrzonej w magnetyczne mieszadło, skraplacz i termometr umieszczono 8-[(4-ftalimido-1-metylobutylo)amino]-2,6-dimetoksy-4-amino-5-(3-trifluorometylofenoksy)chinolinę (16) (1,186 g, 2 mmola), 95% etanol (12 ml) i monohydrat hydrazyny (0,425 g, 8,5 mmola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut, czemu towarzyszyło powstanie dużej ilości ciała stałego (hydrazyd ftalowy). Do rozcieńczonej mieszaniny dodano etanolu (8 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotna, przez dodatkowe 30 minut. HPLC wykazała zakończenie reakcji, zatem zakończono ogrzewanie i mieszaninę ochłodzono do temperatury 20-25°C. Ciało stałe oddzielono metodą filtracji próżniowej i przemyto etanolem (4x5ml). Połączony roztwór etanolowy zatężono do suchej masy w wyparce obrotowej z wytworzeniem 0,9 g surowego tytułowego związku w postaci wolnej zasady. Surowy produkt rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml) i przemyto dwukrotnie 25 ml 25% roztworu wodorotlenku potasu i przemyto raz 25 ml wody. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do suchej masy w wyparce obrotowej. Pozostałość rozpuszczono w acetonitrylu (5 ml) i dodano ciepłego roztworu zawierającego kwas bursztynowy (0,23 g, 2,3 mmola), metanol (0,5 ml) i acetonitryl (5 ml). Uzyskany roztwór mieszano i pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i utrzymywano w tej temperaturze przez około 3-4 godziny. Produkt oddzielono metodą filtracji próżniowej, przemyto acetonitrylem (5 ml) i osuszono powietrzem. Otrzymano białawe ciało stałe 0,72 g (61,9%); temperatura topnienia: 146-149°C (lit.6 temperatura topnienia: 146-149).
’H-NMR(DMSOd6): δ 8,45 (4, br singlet, wymiany z D2O, NH2 i COOH), 7,6 - 6,8 (4, multiplet, pierścień fenoksylowy), 7,15 (1, s, C-7), 6,80 (1, s, C-3), 4,03. (3, s, C-6 OCH3), 3,85 (3, s, C-3 OCH,), 3,2-2,6 (2, br multiplet, C-1 łańcuch boczny), 2,55 (3, s, CH3), 2,0-1,5 (4, br multiplet, C-21 C-3 łańcuch boczny), 1,33 (3, d, CH3 łańcucha bocznego).
186 055
Cytowane w opisie odsyłacze literaturowe
1. K.N. Campbell, R.S. Tipson, R.C. Elderfield,
B.K. Campbell, M.A. Clapp, W.J. Gensler, D. Morrizon, i W.J. Mojom J· Org. Chem.,i9m5,11, 8031
2. L.C. March, W.A. Romanchick, G.S. Ba-aw, i M.M.
Joullie, J. Med. Chem. 1973,16, 337.
3. M.R LaMontagne, R Blumbergs, D.C. Smith, J. Med Chem., 1989, 32, 1728.
186 055
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (4)

Zastrzeżenia patentowe
1. Sposób wsówarzania pochoPnycO chmoliny o wzorze (A) lub ich farmacautycznie dopuszczalnych soli CH3 (A) w którym:
R1 oznacza Cb6 alkil;
R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, triCluorometyl lub Cb6 alkoksyl;
R4 oznacza Cj^ alkil;
R5 oznacza atom wodoru lub C- alkil; znamienny tym, że obejmuje etapy
a) nitrowania związku o wzorze (IV):
OR5 (IV) w którym Ri i R4 mają znaczenia podane dla wzoru (A), R5 oznacza C- alkil, i X oznacza grupę opuszczającą, stosując azotan potasu w obecności pentatlenku CosCoru z wytworzeniem związku o wzorze (II)
OR5 w którym Ri, R4, R5 i X mają znaczenia podane dla wzoru (IV);
(II)
186 055
b) poddawania reakcji tak wytworzonego związku (II) ze związkiem o wzorze (III):
OH (iri) w którym R2 o wzorze (IA) i R3 mają znaczenia podane dla wzoru (A) z wytworzeniem związku w którym R1, R2, R3, R4 i R5 mają znaczenia podane dla wzoru (A);
c) redukowania grupy nitrowej do grupy aminowej w pozycji 8 pierścienia chinolinowego; i
d) poddawania reakcji związku otrzymanego w poprzednim etapie ze związkiem o wzorze (XI):
CH3 (XI) w którym L oznacza grupę opuszczającą a R7 oznacza grupę aminową lub grupę zabezpieczającą grupę aminową; i ewentualnie potem:
usuwania dowolnej grupy zabezpieczającej; wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosując powyższe etapy syntezy wytwarza się związek, w którym oba R1 i R5 oznaczają grupę metylową, R2 oznacza 3-trifluorometył, R3 oznacza atom wodoru a R4 oznacza metyl.
3. Pochodne chinoliny - o wzorze (IA) w którym:
R1 oznacza C, 6 alkil;
186 055
R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl lub C, - alkoksyl;
R4 oznacza C,- alkil;
R5 oznacza atom wodoru lub Cj- alkil.
4. Pochodnc chinoImy wenhig zastaw a którym jest 8 -niSro-(2,6-dimetoksy)-5-S3--rifluorometylo-fenoksy-4-metylochinolina.
PL96326194A 1995-10-13 1996-10-11 Sposób wytwarzania pochodnych chinoliny i pochodne chinoliny PL186055B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9521004.3A GB9521004D0 (en) 1995-10-13 1995-10-13 Process
PCT/EP1996/004433 WO1997013753A1 (en) 1995-10-13 1996-10-11 Process for the preparation of anti-malarial drugs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL326194A1 PL326194A1 (en) 1998-08-31
PL186055B1 true PL186055B1 (pl) 2003-09-30

Family

ID=10782264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96326194A PL186055B1 (pl) 1995-10-13 1996-10-11 Sposób wytwarzania pochodnych chinoliny i pochodne chinoliny

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6479660B1 (pl)
EP (1) EP0871616B1 (pl)
JP (1) JP4083803B2 (pl)
KR (1) KR100453256B1 (pl)
CN (1) CN1147475C (pl)
AR (1) AR004015A1 (pl)
AT (1) ATE214372T1 (pl)
AU (1) AU709333B2 (pl)
BR (1) BR9611010A (pl)
CA (1) CA2231633C (pl)
CZ (1) CZ290380B6 (pl)
DE (1) DE69619863T2 (pl)
DK (1) DK0871616T3 (pl)
ES (1) ES2170874T3 (pl)
GB (1) GB9521004D0 (pl)
HK (1) HK1016180A1 (pl)
HU (1) HUP9900739A3 (pl)
IL (1) IL124060A (pl)
NO (1) NO313285B1 (pl)
NZ (1) NZ320209A (pl)
PL (1) PL186055B1 (pl)
PT (1) PT871616E (pl)
SA (1) SA97170574B1 (pl)
SI (1) SI0871616T1 (pl)
TR (1) TR199800637T2 (pl)
TW (1) TW450950B (pl)
WO (1) WO1997013753A1 (pl)
ZA (1) ZA968550B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08276712A (ja) * 1995-04-05 1996-10-22 Masao Tsuji チュ−ブレススパイクタイヤ
GB0210150D0 (en) * 2002-05-03 2002-06-12 Smithkline Beecham Plc Process
WO2007032016A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-22 Council Of Scientific And Industrial Research An antimalarial baylis-hillman adducts and a process for the preparation thereof
WO2007127930A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Kansas State University Research Foundation Compounds affecting gap junction activity
GB0620005D0 (en) 2006-10-10 2006-11-22 Glaxo Group Ltd Compounds
US20090076072A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched tafenoquine
ES2453206B1 (es) 2013-09-25 2015-01-12 Thyssenkrupp Elevator Innovation Center, S.A. Sistema de tracción para un sistema de transporte
CN113248431A (zh) * 2021-05-21 2021-08-13 重庆医药高等专科学校 一种磷酸伯氨喹的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4431807A (en) * 1980-06-12 1984-02-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 4-Methyl-5-(unsubstituted and substituted phenoxy)-6-methoxy-8-(aminoalkylamino)quinolines
US4617394A (en) 1985-10-15 1986-10-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 4-methyl-5-(unsubstituted and substituted phenoxy)-2,6-dimethoxy-8-(aminoalkylamino) quinolines

Also Published As

Publication number Publication date
NZ320209A (en) 1999-08-30
KR100453256B1 (ko) 2004-12-17
NO313285B1 (no) 2002-09-09
ES2170874T3 (es) 2002-08-16
HUP9900739A2 (hu) 1999-09-28
AU709333B2 (en) 1999-08-26
SA97170574B1 (ar) 2006-09-25
ATE214372T1 (de) 2002-03-15
US6479660B1 (en) 2002-11-12
DE69619863T2 (de) 2002-11-21
EP0871616A1 (en) 1998-10-21
BR9611010A (pt) 1999-07-13
IL124060A (en) 2003-07-31
AR004015A1 (es) 1998-09-30
JPH11513399A (ja) 1999-11-16
PT871616E (pt) 2002-07-31
TW450950B (en) 2001-08-21
NO981537L (no) 1998-04-03
JP4083803B2 (ja) 2008-04-30
AU7291096A (en) 1997-04-30
HK1016180A1 (en) 1999-10-29
CZ110398A3 (cs) 1998-09-16
CN1199395A (zh) 1998-11-18
ZA968550B (en) 1998-04-14
CZ290380B6 (cs) 2002-07-17
WO1997013753A1 (en) 1997-04-17
EP0871616B1 (en) 2002-03-13
PL326194A1 (en) 1998-08-31
CA2231633A1 (en) 1997-04-17
DK0871616T3 (da) 2002-07-01
TR199800637T2 (xx) 1998-07-21
GB9521004D0 (en) 1995-12-13
HUP9900739A3 (en) 1999-11-29
SI0871616T1 (en) 2002-12-31
KR19990064210A (ko) 1999-07-26
DE69619863D1 (de) 2002-04-18
CA2231633C (en) 2006-10-03
CN1147475C (zh) 2004-04-28
NO981537D0 (no) 1998-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2945121B2 (ja) １Ｈ―イミダゾ〔４，５―ｃ〕キノリン類の製造方法
CA2093132C (en) Process for the preparation of imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US7960545B2 (en) Process for the prepartion of erlotinib
US5175296A (en) Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
CA2355852A1 (en) Intermediates for the preparation of 1h-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amines
EP0421456B1 (en) Quinoline derivatives, their production and use
KR20050042502A (ko) 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린의 제조 방법
PL186055B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych chinoliny i pochodne chinoliny
US4183932A (en) Fused quinazolinones and preparation thereof
US5264454A (en) Certain 2-oxo-tetrahydro-cycloalkyl-benzopyran-3yl ureas having acyl-CoA-cholesterol acyl transferase inhibitory activity
US4228167A (en) Diuretic and vasodilating tricyclic quinazolines
RU2178785C2 (ru) Способ получения n-[2-(диметиламино)-этил]акридин-4-карбоксамида и его производных
EP0033632B1 (en) 7,8-amino, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
Glamkowski et al. Tetracyclic benzodiazepines. 3. Synthesis of the 2, 3‐dihydro‐1h‐quino [1, 8‐ab][1, 5] benzodiazepine ring system, and derivatives of potential biological interest
US4048177A (en) Certain 2-substituted 4-phenylquinoline-4-ols
US4898945A (en) Process for 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizine-2-carboxylic acid
JP2941413B2 (ja) １Ｈ―イミダゾ［４，５―ｃ］キノリン類の製造方法
EP0151319B1 (en) Hexahydrobenzo[de]quinoline derivatives and their preparation
Korodi et al. FUSED 1, 2, 4-TRIAZOLE HETEROCYCLES. III. SYNTHESES AND STRUCTURES OF NOVEL [1, 2, 4] TRIAZOLO [1, 3] THIAZINOQUINOLINES.
JP2593292B2 (ja) ６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の合成用の中間体及びその製造方法
KR0151818B1 (ko) 피리딜 이미다졸 유도체의 제조방법
Leach et al. 20, zyxwvutsrqponmlkjihgf
JPH07252255A (ja) ５，６，７，８−テトラヒドロ−２（１ｈ）−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸誘導体およびその塩

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20101011