KR100453256B1 - 항말라리아약제의제조방법 - Google Patents

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KR100453256B1 KR10-1998-0702696A KR19980702696A KR100453256B1 KR 100453256 B1 KR100453256 B1 KR 100453256B1 KR 19980702696 A KR19980702696 A KR 19980702696A KR 100453256 B1 KR100453256 B1 KR 100453256B1
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Abstract

본 발명은 항말라리아 약제로서 유용한 퀴놀린 화합물을 제조를 위한 신규 중간 생성물 및 방법 및 상기 방법에 유용한 중간 생성물에 관한 것이다. 본 발명은 화학식(II)의 화합물을 화학식(III)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 화학식(I)의 화합물의 제조를 위한 방법에 관한 것이다:
(I)
(II)
(III)
(상기식에서,
R1은 C1-6알킬이고,
R2및 R3은 개별적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알콕시이고,
R4는 C1-6알킬이고,
R5은 수소 또는 C1-6알킬이며,
R6는 니트로 또는 아미노이고,
X는 이탈기이다).

Description

항말라리아 약제의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF ANTI-MALARIAL DRUGS}
본 발명은 항말라리아 약제로서 유용한 화합물을 제조하는 신규한 방법 및 상기 방법에 유용한 신규 중간 생성물에 관한 것이다.
미국 특허 제 4,617,394호에는 항말라리아제로서 유용한 것으로 알려진 8-(4-아미노-1-메틸부틸아미노)-2,6-디메톡시-4-메틸-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)퀴놀린을 포함하는 다양한 화합물이 기술되어 있다.
미국 특허 제 4,617,394호의 화합물의 합성에서 중요한 중간 생성물은 하기 화학식(I)의 화합물이다:
(I)
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬이고,
R2및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알콕시이고,
R4는 C1-6알킬이며,
R5은 수소 또는 C1-6알킬이다.
그러나, 이러한 유형의 화합물을 제조하기 위해 미국 특허 제 4,617,394호에 기술되어 있는 방법은 많은 단계가 저수율로 진행되는 다단계 합성 방법이다. 또 다른 단점은 특정의 공정 단계가 대규모 합성에 이상적으로 적합하지 않은 시약을 사용하고 있다는 것이다. 그러므로, 이러한 중간 생성물 및 최종 항말라리아 화합물의 제조를 위한 개선된 방법이 요구되고 있다.
그러므로, 제 1 일면으로서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 신규한 방법으로서, 하기 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시키고, 이어서 임의로 화학식(I)의 화합물을 화학식(I)의 또 다른 화합물로 전환시키는 것을 포함하여, 하기 화학식(I)의 화합물을 제조하는 신규한 방법을 제공한다 :
(I)
(II)
(III)
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬이고,
R2및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알콕시이며,
R4는 C1-6알킬이고,
R5은 수소 또는 C1-6알킬이며,
R6는 니트로 또는 아미노이고,
X는 이탈기이다.
적합하게는, X는 할로겐, 예를 들어 염소이다. 바람직하게는, 반응은 상승된 온도에서 적합한 불활성 용매중에 수산화 알칼리 금속과 같은 염기의 존재하에서 수행된다. 바람직하게는, 반응은 약 105℃ 내지 약 110℃의 온도에서 DMSO 중의 수산화 칼륨을 사용하여 수행된다.
화학식(I)의 화합물은 표준 공정을 사용하여 화학식(I)의 또 다른 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, R6가 니트로인 화학식(I)의 화합물은 금속 촉매의 존재하에 기체 상태의 수소 또는 수소 공여체를 사용하는 수소화에 의해 R6가 아미노인 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다. 바람직하게는, 수소 공여체 및 금속 촉매의 존재하에 환원된다. 바람직하게는, 수소 공여체는 히드라진 수화물이고 촉매는 탄소상 팔라듐이다. 바람직하게는, 환원은 에탄올, THF, 톨루엔 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 용매 중에서 수행된다. 가장 바람직하게는, 반응은 상승된 온도, 예를 들어 환류 온도에서 에탄올 중에서 수행된다.
또 다른 예는 R5가 수소인 것으로, 이때 화학식(I)의 화합물은 염소화에 이어 나트륨 메톡시드에 의한 처리에 의해 R5가 메틸인 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
바람직하게는, 이 반응은 화합물 8-니트로-2,6-디메톡시-5-(3-트리플루오로메틸)페녹시-4-메틸퀴놀린을 제조하는데 사용된다.
화학식(I)의 특정 화합물은 신규한 것으로 믿어진다. 그러므로, 추가의 일면으로서, 본 발명은 하기 화학식(IA)의 화합물을 제공한다 :
(IA)
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬이고,
R2및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알콕시이고,
R4는 C1-6알킬이며,
R5은 수소 또는 C1-6알킬이다.
바람직하게는, 화학식(I)/(IA)의 화합물에 있어서, R1, R4및 R5은 모두 메틸이다. 바람직하게는, R2는 수소이고 R3는 트리플루오로메틸이고, 가장 바람직하게는 R3는 에테르 결합에 대하여 페닐 고리의 3 위치에 있다.
바람직한 화학식(IA)의 화합물은 8-니트로-2,6-디메톡시-5-(3-트리플루오로메틸)페녹시-4-메틸퀴놀린을 포함한다.
화학식(II)의 화합물은 표준 니트로화 반응 조건을 사용하여, 하기 화학식(IV)의 화합물의 니트로화 반응에 의해 제조될 수 있다:
(IV)
상기 식에서, R1, R4및 R5는 상기 화학식(I)에서 정의한 바와 같다. 예를 들어, 니트로화 반응은 진한 질산 및 황산을 사용하거나, R5가 알킬인 경우에 오산화인의 존재하에서 질산 칼륨을 사용하여 수행될 수 있다.
화학식(IV)의 화합물은 시판되거나 표준 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어 R4가 메틸이고 X가 염소인 화학식(IV)의 화합물은 하기의 반응식에 도시된 화학을 사용하여 제조될 수 있다:
1. 가열, 크실렌
2. 황산
3. POCl3, 환류
4. 염화 술푸릴, 아세트산
5. NaOCH3, R5OH, 환류
대안적으로, 화학식(VI)의 화합물은 상기된 조건하에 메톡시기를 첨가한 후 염소화시킴으로써 화학식(IV)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식(IX) 및 (X)의 화합물은 시판된다. 화학식(II) 및 (IV)의 특정 중간 생성물은 신규한 것이며, 본 발명의 또 다른 일면을 형성한다.
상기된 화학식(I)의 화합물은 특정의 항말라리아제의 제조, 특히 8-[(4-아미노-1-메틸부틸)아미노]-2,6-디메톡시-4-아미노-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)퀴놀린의 제조에 유용하다. 또 다른 일면으로서, 본 발명은 화학식 (A)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
1. 화학식(II)의 화합물을 화학식(III)의 화합물과 반응시킨 후, 니트로기를 환원시켜 R6이 아미노인 화학식(I)의 화합물을 수득하고,
2. 화학식(I)의 화합물을 화학식(XI)의 화합물과 반응시키고, 이후 임의로,
· 보호기를 제거하고,
· 약제학적으로 허용되는 염을 형성시키는 것을 포함하여, 화학식(A)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다 :
(A)
(II)
(III)
(XI)
상기 식에서,
R1, R2, R3,R4및 R5는 상기 화학식(I)에서 정의한 바와 같고,
R7은 아미노 또는 보호된 아미노기이고,
X 및 L은 이탈기이다.
적합하게는, L은 브롬 또는 요오드 등의 할로겐과 같은 이탈기이고 R7은 보호된 아미노기이다. 바람직하게 L은 요오드이다. 적절한 보호기의 예는 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 프탈이미드, 보크(boc), t-보크 및 술폰아미드 보호기를 포함한다. 바람직한 보호기는 프탈이미드를 포함한다.
화학식(I) 및 (XI)의 화합물은 불활성 용매계에서, 염기, 특히 유기 염기의 존재하에서 적합하게 반응한다. 예를 들어, 적합한 염기는 용매로서의 NMP중의 디이소프로필아민이다. 바람직하게, 반응은 NMP가 용매로서 사용되는 경우 상승된 온도, 예를 들어 약 80℃에서 수행된다.
보호기는 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 제거될 수 있다. 예를들어, 프탈이미드기는 상승된 온도에서의 알코올 용매, 예를 들어 환류 온도에서 에탄올 중의 히드라진 수화물을 사용하여 제거될 수 있다.
화학식(XI)의 화합물은 본원에 예시된 바와 같은 표준 화학을 사용하여 제조될 수 있다.
또 다른 일면으로서, 본 발명은 8-(4-아미노-1-메틸부틸아미노)-2,6-디메톡시-4-메틸-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)퀴놀린 및 이것의 염을 제조하기 위한 상기 방법의 사용을 제공한다. 더욱 또 다른 일면으로서, 본 발명은 8-(4-아미노-1-메틸부틸아미노)-2,6-디메톡시-4-메틸-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)퀴놀린 및 이것의 염을 제조하기 위한 화학식(II) 및 (III)의 화합물의 사용을 제공한다.
약제학적으로 허용되는 염은 표준 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식(I)의 화합물은 통상의 약제학적으로 허용되는 산, 예를 들어 말레산, 숙신산, 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 아세트산, 푸마르산, 살리실산, 시트르산, 락트산, 만델산, 타르타르산 및 메탄술폰산과 같은 산과의 산 부가염을 형성할 수 있다.
본원의 방법을 사용하여 제조될 수 있는 화학식(A)의 바람직한 화합물은 8-[(4-아미노-1-메틸부틸)아미노]-2,6-디메톡시-4-아미노-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)퀴놀린을 포함한다. 또 다른 일면으로서, 본 발명은 본원의 방법에 따라 제조된 8-[(4-아미노-1-메틸부틸)아미노]-2,6-디메톡시-4-아미노-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)퀴놀린 및 이것의 염을 포함한다.
본 발명은 이제 하기 실시예에 의해 설명될 것이다.
실시예 1
p-아세토아니시딘
기계적 교반기, 응축기, 써모와치(thermowatch) 및 첨가 깔때기를 구비한 10ℓ 용량의 4구 반응기에 에틸아세토아세테이트(870g, 6.69몰), 트리에탄올아민(18ml, 0.136몰) 및 크실렌 2ℓ를 채웠다. 용액을 가열하여 환류시키고 크실렌 2ℓ중의 p-아니시딘(745g, 6.15몰)의 가온 용액을 1.5 시간에 걸쳐 첨가하면서 계속해서 증류에 의해 크실렌 2ℓ를 제거하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 환류하에서 가열시킨 후, 70℃로 서서히 냉각시켰다. 용액이 실온으로 될 때까지 교반시키면서 헥산 2ℓ를 0.5 시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 얼음조에서 0 내지 5℃로 더 냉각시켰다. 생성물을 흡입 여과에 의해 분리하고, 헥산 2ℓ로 세척하고, 공기 건조시키고, 오븐 중에서 3-4시간 동안 60℃에서 오븐 건조시켜 표제 화합물 1.09kg(87%)을 수득하였다. mp 105-108℃;1H-NMR(DMSOd6): δ10.0(1, br s), 7.65(1, dd, Jo=9Hz, Jm=2Hz), 7.48(1, dd, Jo=9Hz, Jm=2Hz), 6.98(1, dd, Jo=9Hz, Jm=2Hz), 6.85(1, dd, Jo=9Hz, Jm=2Hz), 3.62(3, s), 3.53(2, s), 2.25(3, s).
분석적으로 순수한 샘플을 에탄올로부터의 재결정화에 의해 백색판으로서 수득하였다; mp 115-116℃(lit1mp; 116-117℃).
실시예 2
6-메톡시-4-메틸-2-퀴놀론
기계적 교반기, 써모와치 및 응축기를 구비한 10ℓ 용량의 4구 반응기에 진한 황산(96%) 2.4ℓ를 채우고 15℃까지 냉각시키고 트리에탄올아민(40g)을 첨가하였다. p-아세토아니시딘(1)(3.3kg, 15.9몰)을 15-20에서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간에 걸쳐 90℃까지 천천히 가열시키고, 5.5시간 동안 90 내지 95℃에서 유지시켰다. 뜨거운 시럽을 기계적으로 교반된 물(5ℓ)에 천천히 가하였다. 혼합물을 교반시키고 실온까지 냉각시킨 후에, 고체를 흡입 여과에 의해 제거하고 물로 세척하였다. 슬러리를 물중에 재현탁시키고, 진한 수산화암모늄을 사용하여 pH 10으로 염기화시키고 30분 동안 교반시켰다. 생성물을 흡입 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하여 중성 pH가 되게 하고, 90℃에서 진공중에 건조시켜 표제 화합물 1.95kg(65%)을 수득하였다. mp 270-273℃(lit2메탄올로부터 mp 273-274℃);1H-NMR(TFA): δ7.90(1, d, Jo=9Hz, H-8), 7.81(1, dd, Jo=9Hz, Jm=2Hz, H-7), 7.58(1, s, H-5), 7.30(1, s, H-3), 4.12(3, s, OCH3), 2.91(3, s, CH3).
실시예 3
6-메톡시-4-메틸-2-클로로퀴놀린
기계적 교반기, 써모와치 및 응축기를 구비한 1ℓ 용량의 4구 둥근 바닥 플라스크에 옥시염화인 630g(383ml)을 채웠다. 용액을 50℃까지 가열시키고 6-메톡시-4-메틸-2-퀴놀론(2)(164.5g, 0.87몰)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고 이를 2시간 동안 유지시켰다. 뜨거운 반응 혼합물을 천천히 얼음물(2.5ℓ)에 붓고 생성된 용액을 30℃까지 냉각시켰다. 생성물을 흡입 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물 156g(86.4%)을 수득하였다; mp 144-145℃(lit2mp 143.5-144.5℃);1H-NMR(TFA): δ8.20(1, d, Jo=9Hz, H-8), 7.95(1, s, H-5), 7.90(1, dd, Jo=9Hz, Jm=2Hz, H-7), 7.68(1, d, H-3), 4.22(3, s, OCH3), 3.08(3, s, CH3).
실시예 4
2,5-디클로로-6-메톡시-4-메틸퀴놀린 하이드로클로라이드
기계적 교반기, 응축기, 써모와치, 첨가 깔대기 및 응축기를 구비한 10ℓ 용량의 4구 반응기에 6-메톡시-4-메틸-2-클로로퀴놀린(3)(900g, 4.33몰) 및 빙초산(3.06ℓ)을 채웠다. 슬러리를 60℃까지 가열시키고 빙초산(0.902ℓ)중의 염화 술푸릴(646g, 4.77몰)의 용액을 2시간에 걸쳐 첨가하면서 온도를 60 내지 65℃로 유지시켰다. 생성된 슬러리를 60 내지 65℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 15-20℃까지 냉각시키고 이 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성물을 흡입 여과에 의해 분리하고, 찬(10℃) 아세트산(0.550ℓ)으로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물 978.4g(81.2%)을 수득하였다; mp 159-160℃(분해);1H-NMR(TFA): δ8.37(1, d, Jo=9Hz, H-8), 8.0(1, d, Jo=9Hz, H-7), 7.85(1, s, H-3), 4.21(3, s, OCH3), 3.48(3, s, CH3).
실시예 5
2,6-디메톡시-5-클로로-4-메틸퀴놀린
방법 A
기계적 교반기, 응축기 및 써모와치를 구비한 3ℓ 용량의 4구 둥근 바닥 플라스크에 2,5-디클로로-6-메톡시-4-메틸퀴놀린 하이드로클로라이드(4)(170g, 0.60몰) 및 메탄올(1ℓ)을 채웠다. 나트륨 메톡시드(659g, 3.05몰)의 25% 메탄올성 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 슬러리를 24시간 동안 환류시켰다. 메탄올(500ml)을 대기 증류에 의해 제거한 후, 가열 맨틀을 제거하고 물 500ml를 천천히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 10℃까지 냉각시키고 생성물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물 134g(92.6%)을 수득하였다; mp 101-102℃;1H-NMR(TFA): δ7.90(2, s, H-8 및 H-7), 7.43(1, s, H-3), 4.43(3, s, C-8 OCH3), 4.12(3, s, C-2 OCH3), 3.38(3, s, CH3).
방법 B
I) 2,6-디메톡시-4-메틸퀴놀린
기계적 교반기, 응축기, 써모와치 및 첨가 깔대기를 구비한 1ℓ 용량의 4구 둥근 바닥 플라스크에 6-메톡시-4-메틸-2-클로로퀴놀린(3)(20.75g, 0.1몰) 및 메탄올(250ml)을 채웠다. 메탄올성 나트륨 메톡시드(25%, 108g, 0.5몰)를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가열하여 환류시키고 24시간 동안 유지시켰다. 추가의 메탄올성 나트륨 메톡시드(25%, 42g, 0.2몰)를 첨가하고 반응물을 추가 21시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 60℃까지 냉각시키고 물(200ml)을 천천히 첨가하였다. 슬러리를 10℃까지 냉각시키고, 생성물을 흡입 여과에 의해 분리시키고, 물로 세척하고, 공기 건조시켰다. 수율은 17.9g(88.2%)이었다; mp=58-59℃; HPLC에 의한 순도=100 영역%.
1H-NMR(TFA): δ7.96(1, d, Jo=9Hz, H-8), 7.75(1, dd, Jo=9Hz, Jm=2Hz, H-7), 7.63(1, s, H-5), 7.44(1, s, H-3), 4.41(3, s, OCH3C-6), 4.10(3, s, OCH3C-2), 3.00(3, s, CH3).
II) 2,6-디메톡시-5-클로로-4-메틸퀴놀린
기계적 교반기, 응축기, 써모와치 및 첨가 깔대기를 구비한 500ml 용량의 4구 둥근 바닥 플라스크에 2,6-디메톡시-4-메틸퀴놀린(9)(17.9g, 0.09몰) 및 빙초산(120ml)을 채웠다. 생성된 용액을 60℃까지 가열한 후, 염화 술푸릴(13.4g, 0.01몰) 및 빙초산(40ml)를 함유하는 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 이러한 첨가 동안에 반응 온도를 60 내지 65℃로 유지시켰다. 생성된 용액을 60 내지 65℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 빙초산(10ml)중의 추가 염화 술푸릴(3.8g, 0.028몰)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 30분 동안 교반시킨 후, 이것을 물 300ml에 부었다. 슬러리를 5℃까지 냉각시키고, 생성물을 흡입 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켰다. 수율은 18.4g(86%)이었다; mp=97-100℃; HPLC에 의한 순도=89.7 영역%.
방법 C
기계적 교반기, 응축기 및 써모와치를 구비한 10ℓ 용량의 5구 반응기에 나트륨 메톡시드(2.29kg, 10.6몰)의 25% 메탄올성 용액 및 N-메틸-2-피롤리돈(1ℓ)을 채웠다. 2,5-디클로로-6-메톡시-4-메틸퀴놀린 하이드로클로라이드(4)(1.0kg, 3.59몰)를 반응 혼합물의 온도가 70℃에 이르는 동안 1시간에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 온도를 4시간 동안 70℃에서 유지시킨 후, 50℃까지 감소시키고, 교반시키면서 30분에 걸쳐 천천히 첨가된 물(3.5ℓ)로 식혔다. 생성물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 공기 건조시키고 50 내지 55℃에서 오븐 건조시켜 표제 화합물 0.81kg(95%)을 수득하였다; mp=98-101℃.
1H-NMR(CDCl3): δ7.69(1, d, J=8.8Hz, H-8), 7.26(1, d, J=9.3Hz, H-7), 6.63(1, s, H-3), 3.98(3, s, C-2 OCH3), 2.9(3, s, CH3).
실시예 6
8-니트로-2,6-디메톡시-5-클로로-4-메틸퀴놀린
기계적 교반기, 써모와치 및 응축기를 구비한 20ℓ 용량의 반응기에 트리에틸포스페이트(6.3ℓ) 및 2,6-디메톡시-5-클로로-4-메틸퀴놀린(5)(500g, 2.11몰)을 채웠다. 오산화인(1.052kg, 7.11몰)을 일부분씩 첨가하고, 생성된 슬러리를 60분 동안 교반시켰다. 반응 온도를 35℃로 조정하고, 고형의 질산 칼륨(0.423kg, 4.21몰)을 일부분씩 첨가하였다. N-헥산을 첨가하고, 반응 온도를 2시간 동안 35 내지 40℃에서 유지시켰다. 메탄올(4.2ℓ)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 환류시키고, 1시간 동안 유지시켰다. 황색 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각시키고, 2시간 동안 유지시켰다. 생성물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 중성의 pH가 되게한 후, 메탄올로 세척하고, 공기 건조시키고 60 내지 70℃에서 오븐 건조시켜 표제 화합물 350g(68%)을 수득하였다; mp=199-200℃.
1H-NMR(TFA): δ8.75(1, s, H-7), 7.63(1, s, H-3), 4.55(3, s, C-6 OCH3), 4.24(3, s, C-2 OCH3), 3.40(3, s, CH3).
실시예 7
8-니트로-2,6-디메톡시-5-(3-트리플루오로메틸)페녹시-4-메틸퀴놀린
방법 A
기계적 교반기, 써모와치 및 응축기를 구비한 500ml 용량의 4구 둥근 바닥 플라스크에 디메틸 술폭시드(130ml), m-트리플루오로페놀(24.8g, 0.153몰) 및 수산화 칼륨(8.5g, 0.153몰)을 채웠다. 혼합물을 100℃까지 가열시키고, 모든 수산화 칼륨이 용해될 때까지(약 30분) 유지시켰다. 고형의 8-니트로-2,6-디메톡시-5-클로로-4-메틸퀴놀린(6)(37.5g, 0.133몰)을 일부분씩 첨가하고 생성된 탁한 용액을 100℃에서 2.5시간 동안 유지시켰다. 물(250ml)을 천천히 첨가하면서 온도를 60℃ 보다 높은 온도로 유지시켰다. 생성된 슬러리를 10℃로 냉각시키고, 생성물을 흡입 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 미정제된 표제 화합물 50.5g(93.3%)을 수득하였다; mp=188-190℃.
미정제 생성물을 환류중인 톨루엔 700ml중에 용해시키고 다르코(Darco) KB(5g)와 함께 교반시켰다. 셀라이트를 통해 여과시킨 후, 톨루엔(500ml)을 증류, 그리고 나서 70℃로의 냉각 및 헥산 500ml로의 희석에 의해 분리하였다. 이렇게생성된 슬러리를 0 내지 5℃까지 냉각시키고 생성물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물 47.3g(87.2%)을 수득하였다; mp 194-196℃; NMR(CDCl3): δ7.84(1, s, H-7), 7.4-6.8(4, br 다중선, 페녹시 고리), 6.83(1, s, H-3), 4.05(3, s, C-6 OCH3), 3.84(3, s, C-2 OCH3), 2.65(3, s, CH3).
방법 B
I) 6-메톡시-5-클로로-4-메틸-2-퀴놀론
기계적 교반기, 써모와치 및 첨가 깔대기를 구비한 250ml 용량의 3구 둥근 바닥 플라스크에 빙초산(125ml) 및 6-메톡시-4-메틸-2-퀴놀론(15.78g, 0.0834몰)을 넣었다. 이것을 70℃까지 가열시킨 후, 염화 술푸릴(13.5g, 0.100몰) 및 빙초산(10ml)의 용액을 50분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 온도를 70 내지 75℃로 유지시키고, 첨가를 통해 용액으로부터 생성물을 약 1/3까지 침전시켰다. 슬러리를 15분 동안 교반시킨 후, 주위 온도까지 냉각시켰다. 생성물을 흡입 여과, 그리고 나서 아세트산 20ml에 의한 2회 세척 및 에탄올 50ml에 의한 1회 세척에 의해 분리시켰다. 공기 건조된 수율은 17.9g이었고; HPLC에 의한 순도는 76.6 영역%(9.8% 출발 물질 및 12.8%의 과도하게 염소화된 생성물을 함유함)이었다.
미정제 생성물을 끊는 에탄올 850ml로부터 재결정화시키고, 여기에 진한 수산화 암모늄을 첨가하고, 용액을 뜨거운 상태로 여과하였다. 이 투명한 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 0℃에서 밤새 유지시켰다. 공기 건조된 수율은 12.2g(65.4%)이었다; mp=235-237℃; HPLC에 의한 순도=91.2 영역%.
1H-NMR(TFA): δ7.93(1, d, Jo=9Hz, H-8), 7.78(1, d, Jo=9Hz), 7.28(1, s, H-3), 4.18(3, s, OCH3), 3.28(3, s, CH3).
II) 8-니트로-6-메톡시-5-클로로-4-메틸-2-퀴놀론
기계적 교반기, 써모와치 및 첨가 깔대기를 구비한 200ml 용량의 3구 둥근 바닥 플라스크에 96% 황산(50ml) 및 6-메톡시-5-클로로-4-메틸-2-퀴놀론(10)(12.0g, 53.66mmol)을 넣었다. 이것을 0℃까지 냉각시킨 후, 96% 황산(10ml)중의 70% 질산(6.04g, 67.1mmol)의 용액을 35분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 90분 동안 교반시킨 후, 물 350ml에 부었다. 미정제 오렌지-갈색 고형물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 물(3×20ml)로 세척하고 공기 건조시켰다. 미정제 생성물의 수율은 10.82g이었다.
고형물을 뜨거운 2-에톡시에탄올(114)에 용해시키고, 주위 온도까지 냉각시킨 후, 0℃까지 냉각시키고, 30분 동안 유지시켰다. 오렌지색 고형물을 흡입 여과에 의해 분리시키고, 2-에톡시에탄올 20ml로 세척하고, 공기 건조시켰다. 수율은 5.6g(38.9%)이었다; mp=201-204℃; HPLC에 의한 순도=96.4 영역%.
1H-NMR(TFA): δ8.67(1, s, H-7), 7.36(1, s, H-3), 4.25(3, s, OCH3), 3.25(3, s, CH3).
III) 8-니트로-6-메톡시-5-(3-트리플루오로메틸)페녹시-4-메틸-2-퀴놀론
써모와치 및 자석 교반기를 구비한 50ml 용량의 3구 둥근 바닥 플라스크에n-메틸피롤리디논(20ml), 고형의 수산화 칼륨(87.2%, 1.42g, 21.84mmol) 및 m-트리플루오로메틸크레졸(3.54g, 21.84mmol)을 넣었다. 이것을 100℃까지 가열시키고 모든 수산화 칼륨이 용해될 때까지(30분) 교반시켰다. 고형의 8-니트로-6-메톡시-5-클로로-4-메틸-2-퀴놀론(11)(5.35g, 19.9mmol)을 첨가하고 반응을 1시간 동안 100℃에서 유지시켰다. 혼합물을 물(250ml)에 붓고 이것을 에틸 아세테이트 150ml로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 다시 물로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 로우터리(Rotary) 증발기에서 건조시켰다. 미정제 생성물의 수율은 6.8g(84.5%)이었다.
미정제 생성물을 끊는 메탄올 70ml중에 용해시키고 0℃까지 냉각시키고, 여과시키고 메탄올 10ml로 2회 세척하였다. 수율은 3.85g 이었다; mp=153-155℃.
1H-NMR(CDCl3): δ8.25(1, s, H-7), 7.6-6.8(4, br 다중선, 페녹시 고리), 6.58(1, s, H-3), 3.81(3, s, OCH3), 2.58(3, s, CH3).
IV) 8-니트로-6-메톡시-5-(3-트리플루오로메틸)페녹시-4-메틸-2-클로로퀴놀린
써모와치 및 자석 교반기를 구비한 50ml 용량의 3구 둥근 바닥 플라스크에 옥시염화인(5ml) 및 8-니트로-6-메톡시-5-(3-트리플루오로메틸)페녹시-4-메틸-2-퀴놀론(12)(4.75g, 12.0mmol)을 넣었다. 이것을 45분 동안 환류시킨 후, 뜨거운 시럽을 물 200ml에 조심스럽게 부었다. 슬러리를 주위 온도까지 냉각시킨 후, 생성물을 흡입 여과에 의해 분리시키고, 물 20ml로 2회 세척하고, 공기 건조시켰다.수율은 4.89g(99%)이었다; mp=227-232℃.
1H-NMR(TFA): δ9.11(1, s, H-7), 8.10(1, s, H-3), 7.7-7.1(4, br 다중선, 페녹시 고리), 4.02(3, s, OCH3), 3.27(3, s,CH3).
V) 8-니트로-2,6-디메톡시-5-(3-트리플루오로메틸)페녹시-4-메틸퀴놀린
기계적 교반기, 써모와치 및 응축기를 구비한 500ml 용량의 3구 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(130ml), 테트라히드로푸란(50ml), 8-니트로-6-메톡시-5-(3-트리플루오로메틸)페녹시-4-메틸-2-클로로퀴놀린(13)(4.80g, 11.36mmol) 및 25% 메탄올성 나트륨 메톡시드(9.83g, 38.4mmol)를 넣었다. 이것을 18시간 동안 환류시킨 후, 냉각된 반응 혼합물을 물 250ml에 부었다. 황색 생성물을 흡입 여과에 의해 분리시키고 물(20ml)로 세척하고 공기 건조시켰다. 수율은 4.45g(93.7%)이었다.
실시예 8
8-아미노-2,6-디메톡시-5-(3-트리플루오로메틸)페녹시-4-메틸퀴놀린
기계적 교반기, 써모와치, 응축기 및 첨가 깔대기를 구비한 500ml 용량의 4구 둥근 바닥 플라스크에 8-니트로-2,6-디메톡시-5-(3-트리플루오로메틸)페녹시-4-메틸퀴놀린(7)(16.32g, 0.04몰), 무수 에탄올(100ml) 및 5% 탄소상 팔라듐(50% 습윤, 250mg)을 채웠다. 혼합물을 60℃로 가열시킨 후, 히드라진 수화물(20.0g, 0.2몰)을 15분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 60℃에 유지시킨 후, 30분 동안 환류시켰다. 50℃까지 냉각시킨 후에, 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 분리시키고, 에탄올(40ml)로 세척하였다. 물(100ml)을 30분에 걸쳐 에탄올여과물에 천천히 첨가하고, 생성된 슬러리를 5℃까지 냉각시키고, 생성물을 흡입 여과에 의해 수집하였다. 1:1 에탄올/물 50ml로 세척한 후, 고형물을 건조시켜 표제 화합물 13.8g(91.3%)을 수득하였다; mp=116-117℃(lit3mp=114-117℃);1H-NMR(DMSOd6): δ7.6-7.1(4, br 다중선, 페녹시 고리), 7.03(1, s, H-7), 6.85(1, s, H-3), 5.88(2, br s, NH2), 4.02(3, s, C-6 OCH3), 3.80(3, s, C-2 OCH3), 2.53(3, s, CH3).
실시예 9
8-[(4-아미노-1-메틸부틸)아미노]-2,6-디메톡시-4-아미노-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)퀴놀린 숙시네이트
I) 4-브로모-1-프탈이미도펜탄
기계적 교반기, 써모와치 및 응축기를 구비한 1ℓ 용량의 4구 둥근 바닥 플라스크에 아세톤(500ml), 칼륨 프탈이미드(92.5g, 0.5몰) 및 1,4-디브로모펜탄(153g, 0.665몰)을 채웠다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 환류시키고(HPLC는 2.5%의 반응하지 않은 프탈이미드를 나타냄), 15℃까지 냉각시켰다. 고형의 브롬화 나트륨을 흡입 여과에 의해 분리하고 아세톤(50ml)으로 케이크를 1회 세척하였다. 용매를 로우터리 증발기를 사용하여 제거하여 미정제 점성 황색 오일 187.2g을 수득하였다. 과량의 1,4-디브로모펜탄(34.5g)을 35-40℃/0.3mm 압력에서 진공 증류에 의해 제거하여, 황색 점성 오일 144.6g(97.7%)이 남게 하였다.
1H-NMR(CDCl3): d8.0-7.5(4, 다중선, 벤젠 고리), 4.5-3.9(1, br 다중선, C-4), 3.9-3.5(2, 다중선, C-1), 2.0-1.7(4, 다중선, C-2 및 C-3), 1.70(3, d, CH3).
II) 4-요오도-1-프탈이미도펜탄
기계적 교반기, 써모와치 및 응축기를 구비한 2ℓ 용량의 4구 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-1-프탈이미도펜탄(14)(122.6g, 0.414몰), 아세톤(850ml), 요오드화 나트륨(73.5g, 0.49몰)을 채웠다. 반응 혼합물을 23시간 동안 환류시켰다. 혼합물의 HPLC 분석은 5%의 반응하지 않은 브롬 화합물(14)이 남아있는 것을 나타냈다. 혼합물을 15℃까지 냉각시키고, 침전된 고형물(브롬화 나트륨)을 흡입 여과에 의해 제거하고, 아세톤(100ml)으로 3회 세척하였다. 합친 유기 용액을 로우터리 증발기를 사용하여 농축 건조시켰다. 염화 메틸렌(500ml)을 잔류물에 첨가하였다. 추가의 고형물(요오드화 나트륨)이 형성되었고, 이것을 흡입 여과에 의해 제거하고 염화 메틸렌 100ml로 세척하였다. 합친 염화 메틸렌 용액을 5% 아황산 나트륨(1×500ml) 및 물(500ml)로 연속적으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 염화 메틸렌을 로우터리 증발기를 사용하여 제거하여, 점성의 황색 오일이 남게 하였다. 수율은 149g(104.5%)이었다. 석유 에테르로부터 물질을 결정화시키려는 시도는 실패하였다. HPLC에 의한 순도는 단지 41.4%였다. TLC(머크(Merck) 실리카 겔 60 F254 5 X 10cm, 염화 메틸렌을 사용하여 용리됨)에 의한 추가 체크는 거의 동일한 강도의 2개의 점을 나타내었다.1H-NMR(CDCl3): d7.9-7.5(4, 다중선,벤젠 고리), 4.5-3.9(1, br 다중선, C-4), 3.8-3.4(2, 다중선, C-2), 1.90(3, d, CH3), 1.9-1.5(4, 다중선, C-2 및 C-3). 이러한 미정제 물질을 그 자체로서 사용하였다. 순도는 NMR을 기초로 하여 약 85% 인 것으로 추정되었다.
III) 8-[(4-프탈이미도-1-메틸부틸)아미노]-2,6-디메톡시-4-메틸-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)퀴놀린
써모와치, 응축기 및 자석 교반기를 구비한 25ml 용량의 3구 둥근 바닥 플라스크에 8-아미노-2,6-디메톡시-4-메틸-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)퀴놀린(8)(1.89g, 5mmol), 4-요오도-1-프탈이미도펜탄(15)(85%의 추정된 순도에서 2.0g, 5mmol), 디이소프로필아민(0.55g, 5.5mmol) 및 n-메틸피롤리디논(5ml)을 채웠다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 80℃에서 유지시킨 후, 추가의 4-요오도-1-프탈이미도펜탄(1.5g, 3.75mmol) 및 디이소프로필아민(0.39g, 3.8mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 이 혼합물을 총 24시간 동안 80℃에서 유지시켰다. 반응 혼합물의 HPLC는 1.6 영역%의 반응하지 않은 아미노퀴놀린(8)을 나타내었고, 따라서 반응을 실온까지 냉각시켰다. 물(10ml)을 천천히 첨가하여, 생성물이 점성 검으로서 분리되게 하였다. 상층액을 따라내어 용매를 제거하고, 이소프로판올(15ml)을 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 환류시키고, 실온으로 천천히(약 1시간) 냉각되게 하였다. 이렇게 하여, 황갈색 고형물이 형성되게 하였다. 이러한 슬러리를 0-5℃까지 냉각시키고, 1시간 동안 유지시키고, 생성물을 흡입 여과에 의해 제거하고, 찬 이소프로판올(5ml)로 1회 세척하였다. 생성물을 공기 건조시켜 2.27g(76.6%)을 수득하였다, mp=117-119℃. 이소프로판올(6부피)로부터의 재결정화로 mp가 119-120℃(lit5mp 121-123℃)인 생성물(2.1g)을 93% 회수하였다.
1H-NMR(CDCl3): d7.9-7.5(4, 다중선, 벤젠 고리), 7.4-6.8(4, 다중선, 페녹시 고리), 6.64(1, s, C-7), 6.55(1, s, C-3), 4.00(3, s, C-6 OCH3), 3.9-3.4(3, 다중선, 측쇄), 3.80(3, s, C-3 OCH3), 2.53(3, s, CH3), 2.0-1.5(4, 다중선, 측쇄), 1.35(3, d, 측쇄 CH3).
IV) 8-[(4-아미노-1-메틸부틸)아미노]-2,6-디메톡시-4-아미노-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)퀴놀린 숙시네이트
자석 교반기, 응축기 및 써모와치를 구비한 50ml 용량의 3구 둥근 바닥 플라스크에 8-[(4-프탈이미도-1-메틸부틸)아미노]-2,6-디메톡시-4-아미노-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)퀴놀린(16)(1.186g, 2mmol), 95% 에탄올(12ml) 및 히드라진 일수화물(0.425g, 8.5mmol)을 채웠다. 반응을 30분 동안 환류시킨 후, 다량의 고형물이 형성되었다(프탈히드라지드). 에탄올(8ml)을 첨가하여 반응물을 희석시키고 이것을 추가 30분 동안 환류시켰다. HPLC는 반응이 완결된 것을 나타내었고, 따라서 열을 제거하고 반응물을 20-25℃까지 냉각시켰다. 고형물을 흡입 여과에 의해 제거하고 에탄올(4×5ml)로 세척하였다. 합친 에탄올 용액을 로우터리 증발기를 사용하여 농축 건조시켜 유리 염기로서의 미정제 표제 화합물 0.9g을 수득하였다. 이러한 미정제 생성물을 염화 메틸렌(50ml)중에 용해시키고 25% 수산화 칼륨 용액25ml로 2회 세척하고 물 25ml로 한번 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고 로우터리 증발기를 사용하여 농축 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(5ml)중에 용해시키고 숙신산(0.23g, 2.3mmol), 메탄올(0.5ml) 및 아세토니트릴(5ml)을 함유하는 가온 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 교반시키고 실온까지 냉각시키고 약 3-4 시간 동안 유지시켰다. 생성물을 흡입 여과에 의해 분리하고, 아세토니트릴(5ml)로 세척하고 공기 건조시켰다. 회백색 고형물 0.72g(61.9%)을 수득하였다, mp=146-149℃(lit6mp=146-149).
1H-NMR(DMSOd6): δ8.45(4, br 단일선, D2O와 교환, NH2및 COOH), 7.6-6.8(4, 다중선, 페녹시 고리), 7.15(1, s, C-7), 6.80(1, s, C-3), 4.03(3, s, C-6 OCH3), 3.85(3, s, C-3 OCH3), 3.2-2.6(2, br 다중선, 측쇄의 C-1), 2.55(3, s, CH3), 2.0-1.5(4, br 다중선, 측쇄의 C-2 및 C-3), 1.33(3, d, 측쇄의 CH3).
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Claims (4)

  1. 화학식(A)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법으로서,
    a) 오산화인의 존재하에 질산칼륨을 사용하여 하기 화학식(IV)의 화합물을 니트로화시켜 하기 화학식(II)의 화합물을 생성시키는 단계;
    (b) 이러한 방식으로 생성된 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(IA)의 화합물을 생성시키는 단계;
    (c) 화학식(IA)의 화합물의 니트로기를 환원시켜 화학식(I)의 화합물을 생성시키는 단계; 및
    (d) 화학식(I)의 화합물을 하기 화학식(XI)의 화합물과 반응시키고, 이어서 임의로,
    · 보호기를 제거하고,
    · 약제학적으로 허용되는 염을 형성시키는 단계를 포함하여, 화학식(A)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법 :
    (A)
    (IV)
    (II)
    (III)
    (IA)
    (I)
    (XI)
    상기 식에서,
    R1은 C1-6알킬이고,
    R2및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알콕시이며,
    R4는 C1-6알킬이고,
    R5은 수소 또는 C1-6알킬이며,
    R6은 아미노이고,
    R7은 아미노, 또는 보호된 아미노로서의 프탈이미도이며,
    X 및 L은 각각 할로겐이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1및 R5둘 모두가 메틸이고, R2가 3-트리플루오로메틸이며, R3가 수소이고, R4가 메틸임을 특징으로 하는 방법.
  3. 화학식(IA)의 화합물:
    (IA)
    상기 식에서,
    R1은 C1-6알킬이고,
    R2및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알콕시이고,
    R4는 C1-6알킬이며,
    R5은 수소 또는 C1-6알킬이다.
  4. 제 3항에 있어서, 8-니트로-(2,6-디메톡시)-5-(3-트리플루오로메틸)페녹시-4-메틸 퀴놀린임을 특징으로 하는 화합물.
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