TW450950B

TW450950B - Processes for the preparation of quinoline compounds useful as anti-malarial drugs and intermediates useful in the processes

Info

Publication number: TW450950B
Application number: TW085112489A
Authority: TW
Inventors: Cletus Onwuzurike Ugwuegbulam; James Edward Foy
Original assignee: Smithkline Beecham Plc; Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1995-10-13
Filing date: 1996-10-14
Publication date: 2001-08-21
Also published as: CA2231633A1; ATE214372T1; CA2231633C; JPH11513399A; HUP9900739A3; DE69619863T2; AR004015A1; PT871616E; US6479660B1; NZ320209A; AU7291096A; PL326194A1; PL186055B1; EP0871616B1; DK0871616T3; NO313285B1; GB9521004D0; BR9611010A; CN1147475C; CN1199395A

Description

45〇95 0 Α7, Β7 五、發明説明（1 ) 本發明係W於可用來作爲抗瘧第物之化合物的新穎製法，及可用於此製珐中之新穎中間體。美囷專利第4,617,394 珑案揭示不同的化合物，包括8-(4-胺基_1-甲基丁胺基）-二甲氧基-4-甲基-5-(3-三氟甲基苯氧基）峻琳，據稱其可作爲抗瘧粮刻。 US-4,617,394之化合物的合成中，關鍵之中間髏爲式（1) 之化合物：

(I) (請先聞讀背面之注意事項f寫本頁) -裝_ •、?τ 其中：爲Cl-6坑基； R2和R 3各自獨立爲氳、_素、三氟甲基或Cl-6垸氧基； R4爲C]-6垸基；及 R 5爲氮或Cl-6燒基。然而，US-4,617,394所揭示製備此種化合物之方法爲一種多隋段之合成方法，其中許多步驟之進行爲低產率；該方法之另一項缺點在於一些方法步嫌所用之製劑，就大规樸合成而言，並非是理想的。因此，必須有一種改良之程 .線- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製本紙張又度適用十國國家標準（〇阳）八4規格（210'乂297公釐） 450950 Α7 . Β7 五、發明説明（2 ) 序以製備這些中間體及最终之抗瘧化合物。緣是，本發明之第一方面在於提供一種製備式（丨）化合物之新穎方法： V kR3 1 〇 R4 r,〇yS Λ x Re N OR5 ⑴ 其t : Ri爲Ci-6垸基； R2和R3各自獨立爲氬、ΐ素、三氟甲基或Ci-6垸氧基；爲Cl-6垸基； R5爲氩或Ci-6垸基；及 R6爲硝基或胺基；其包括將式（II)之化合物： X R4 R1。、JL 人 OR5 N〇a (Η) -4 mm 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45095 0 五、發明説明（3 ) A7 B7 (其中R1、R4和R5爲如式⑴之定義且X爲—離去基）與式（III)之化合物反應：

(III) (其tR2和R3爲如式（丨）之定義）及視情沉需要於其經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製後 •轉換式（I)之化合物爲其他式之化合物◊ 適宜地，X爲由素，例如氣❶此反應較佳在驗，例如鏺金屬氳氡化物之存在下，於升溫中在一適宜之惰性溶劑中進行；較佳地，此反應爲使用在DMS0中之氫氧化鉀，於约 1〇5·〇至約110*C之溫度下進行。利用標準程序可將式（I)化合物轉換成其他之式（I)化合物。例如，在金屬依化制之存在下，藉著利用氫氣或氫供給者之氫化反應，可將式（I)之化合物，其中R6扃硝基者，轉換成式（I)之化合物中R 6爲胺基者。此逮原反應宜在氫供給者及金屬催化劑之存在下進行〇氫供給者宜爲胼水合物，而催化劑爲披鈀木戾。此還原反應宜在有機溶剤，如乙醇、THF、甲苯或彼等之混合物中進行。最理想地，此反應係於乙酵中，在升溫下，例如在迴流溢度下進行0 另一實例爲當爲氳之式U)化合物，可藉氯化反應’ 接著以甲醇鈉處理，而被轉換成式（1>化合物*R5爲甲氧本紙張尺度逍用中國繭家揉牟（CNS ) Α4規格（210X297公漦} (讀先Μ讀背面之注意ί項本頁) -裝- 訂 -線- 45 095 0

五、發明說明·•(一 ϋ A7 B7 «。告灰明正) OrnieseSr

Amended of the Ctmicse Spi^cation-kicL (IMJ (ίλί年3月7会日送至) (Sulmiitted m March 2001) 基者e 此反應宜被用來製備8-硝基-2,6-二甲氧基-5-(3-三氟甲基）苯氧基-4-甲基ί奎β林。咸信式（丨）之某些化合物爲新賴的。因此於本發明之>; 一方面在於提供一種式（ΙΑ)化合物：

S OR (請先閱讀背面t注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局具工消費合作社印製其中：- (IA) R 1爲Ci-6坑基； R2和R 3各自獨立爲氫、鹵素、三氟甲基或d-6烷氧基； R4爲c〗-6炫基；及 R5爲氫或Ci-6烷基。、對式（I) /(IA)化合物而言’ R1、R4和R5宜全部為甲基 •，較佳地，R2爲氫，R3爲三氟甲基；最佳者R3爲在笨環上相對於醚鏈之第三位置上。較佳之式（IA)化合物包括8-硝基-2,6-二甲氧基-5-(3-三氟甲基）苯氧基-4-甲基ί奎琳式（丨I)化合物之製備，可藉著將式（ΙΑ)化合物：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉衣--------1訂--------線(

x R"

(IV) N 〇Ra 其中R1、R4和R5爲如式（1)之定義，利用標準之硝化條件，進行硝化反應而成。例如：硝化反應可利用濃硝酸或破酸進行；或者當R5爲炫基時，利用確酸if在五氧化二磷之存在下進行。式(IV)化合物為商業上可獲得者，或可利用標準程序予以製備。例如’式(IV)化合物，當其中R4為甲基，且X為氯時’可·利用下面流程圖所示之化學方法製備： NH2

OR’ (X) Ο ο > (請先聞讀背面之注意參項再填寫本頁)

—-/V (IX)

---Γ 訂·--------線％經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 R 1 (V!) 4. Ν CI Υ 3. «- I2' R4

(V) 5. -> CI.+ R4

本紙張尺度適用中S困家標芈（CNSM4規格（210 X 297公釐）_ y 450950 A 7 ___B7 五、發明説明（6 ) 1. 熱，二甲苯 2. 硫酸 3. P0C1 3 迴流 4. 硫鑲氣，醋酸 5. NaOCH3，R5 0H，避流另外，藉添加甲氧基，接著利用上迷條件之氣化反應，可將式（VI)之化合物轉換成式（IV)化合物。<(ιχ)和（X) 之化合物爲商業上可獲得者β某些式（II)和（IV)之中間雄爲新穎的，因而成爲本發明之另一方面。如上述之式（I)化合物係可用於製佛某種抗瘧羨劑，尤爲製備8-〔（胺-1-甲基丁基）胺基〕-2,6-二甲氡基-4-胺基-5-(3-三氟甲基苯氧基）ι>奎琳。於本發明之另一方面乃提供一種製備下式（A)化合物之方法： *^n- J - i In ^^1 -I In I m. --- - I ' if (請先閲讀背面之注意事項i寫本頁) 經濟部中失標準局貝工消费合作社印製

(A) 其中包括 >紙張纽逋用f國國家標準（CNS >八4祕（210X297公釐) 450950 玉、發明説明（） A7 B7

(Π) (其中R 1、R 4和R 5如式（I)中之定義且X爲—離去基）與式（III)化合物

(其中R 2和R 3如式（I)中之定義）反應，接著藉由硝基之盪原反應，獲得如前文所定義之式化合物，其中R6爲胺基者；及 2.反應該式U)化合物輿式（U)化合物·· (請先閲讀背面之注意事項本頁} -裝* 釘經濟部中夫梂率扃貞工消費合作社印策

要於其後 •移除任何之保護基； •形成一醫禁上可接受之盪。本紙張从適用中國國家標牟（CNS )从祕（210χ297公羡） :45 09 5 0 A7 B7 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製五、發明説明（8 ) 適當地，L爲一如由素之離去基，諸如溴或碘，而R7 爲一保護性膝基。較隹L爲碘〇適宜保護基之實例爲此技藝中所熟知者，包括St链盎联基、boc、t-boc及續域联基保護基。較佳之保護基包括St醢亜胺基。式（I)和（XI)化合物宜在驗，尤其是有機鎗之存在下，於惰性溶劑系统中被反應。例如一種適宜之螓爲二異丙基胰，以NMP爲用作溶劑時，此反應宜在升溫下，例如在約 80TC下進行β 保護基图可利用此技藝中熟知之程序加《移除。例如， ί太雄亞膝基在升溫之醇溶姻中，例如在迺洗之乙醇中，可利用胼水合物，予以移除。式（XI)化合物可利用本文中所例示之標準化學方法製備。於本發明之另一方面乃提供上迷方法用於製備8-(4-膝基-1-甲基丁胳基）-2,6-二甲氧基-4-甲基_5-(3-三氟甲基苯氡基）B奎琳及其亶類之用途。於本發明之又一方面乃提供式（II)和（ΙΠ)化合物於製備8-(4-胺-1-甲基丁膝基）-2 ,6-二甲氧基-4-甲基-5-(3-三氟甲基苯氧基）喳琳及其霣類之用途。醫穰上可接受之鹽類可利用標準程序製備。式（I)化合物可輿酸類形成酸加成盥；酸類爲如傳统醫禁上可接受者，例如：顺丁烯二酸、琥珀酸、氫氣酸、氫溴酸、磷酸、醋酸、反丁烯二酸、水揚酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸及甲磺酸。 -10- —^--------^— (請先Μ讀背面之注意事項Ϊ窝本頁) 钉- 本紙張尺度適用中國®家揉率（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐）經濟部中央揉準局貞工消費合作社印製 45〇95〇 A7 _ B7 五、發明説明（9 ) 可利用本文之程序製備之式（A)化合物較佳包括8- ( (4-胺基-1-甲基丁基）胺基〕-2,6-二甲氧基-4-膝基-5-(3-三氟甲基苯氡基）fl奎琳。於本發明之另一方面提供了 8-〔（4-胺基-1-甲基丁基）胺基〕-2,6-二甲氧基-4-胺基-5-(3-三氟甲基苯氧基）峻琳或其籃，其可根據本文之方法製備。本發明將藉由下列實施例加以説明。實施例1 P-乙婊基甲氧苯胲於一配備有機械攪拌器、冷凝器、熱監視器和添加漏斗之10公升四顦反應器中，裝入乙鑲醋酸乙醏（870克，6.69 莫耳）、三乙酵胺（18毫升，0.136莫耳）及2公升之二甲苯。加熱此溶液至遨流，並在1.5小時之内添加在2公升二 f苯中之ρ-甲氧苯胺（745克，6.15莫耳），同時藉蒸餹連績移除2公升之二甲苯。將所得之溶液在迴流下加熱1小時，然後緩馒冷卻至。在0.5小時之期間内，緩慢添加2么、升之己烷，加以攪拌使其降溫至室溫，施以冰浴3 小時使反應混合物進一步冷卻至0_5·〇。藉抽氣過濾移除產物，以2公升己烷洗滌，風乾後，於一烘箱中，在60¾ 下烘乾3-4小時，產生1.09公斤（87%)之標題化合物’溶點 105-108.C ; 1 H-NMIi(DMS0d6) ·· 510,0(1，br s)，7.65 (l,dd, J〇=9Hz, Jtt=2Hz), 7.48(1,dd,J〇 = 9Hz,Jm= 2Hz),6.98 (l,dd, J 〇 = 9Hz, J B = 2Hz), 6.85(l,dd, J〇-9Hz, Je =2Hz),3.62(3,s), 3.53(2,s), 2.25(3,s). -11- 本紙張纽逍用中固國家揉準（CNS) Α· ( 210X297公簾） ---.'--------裝-- (請先聞讀背面之注意事項本頁) -ΪΤ .¼. 45〇95〇 A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装五、發明説明（10 ) 分析上之純樣品係藉由乙醇中再結晶之方法獲得白色片狀物；熔點 115-116t；(Lit 1 熔點：116-lirc)。實施例2 甲氧基-4-中基-2-峻琳鞘於一配備有機械攪拌器、熱監視器和冷凝器之10公升四領反應器中，装入2.4公升之濃流酸（96%)，冷卻至15t；並添加三乙酵胺（40克）。在1小時之内於15-20¾下添加 P-乙鏟基甲氧苯胺（1)(3.3公斤，15.9莫耳）。將所得之混合物在1小時之内缓慢加熱至90¾，並在90-95¾下加熱 5.5小時。將熱液緩緩注入一正被機械性攪拌之水中（5公升>，於攪拌及冷卻此混合物至室溫之後，藉抽氣遇濾移除固體並以水洗滌。將此淤漿懸浮於水中，以濃氫氧化按驗化至pHIO並加以攪拌30分鐘。藉抽氣遇瀘移除產物，以水洗滌至中性pH，於眞空中在90eC下乾燥，產生1.95公斤 (65%)之標題化合物，熔點270-273t；(Lit 2熔點：273- 274¾，由甲醇而得）。 1 H-NMR(TFA) : 57.90(l,d,J〇 =9Hz, H-8) ,7.81(l,d, J〇=9Hz, J a =2Hz,H-7), 7.58(1 ,s,H-5), 7.30(1,s, H-3), 4.12(3,s,0CH3), 2.91(3,s,CH3)· 實施例3 6-甲氧基-4-甲基-2-氣n奎琳於一配備有機械攪拌器、熱監視器和冷凝器之丨公升四顦面底燒瓶中，裝入630克（383毫升）之三氣—氣化鱗。將溶液加熱至501〇，並在20分鐘内添加6-甲氡基-4-甲基-2- -12- 本紙張尺度逋用中國國家岳準（CNS ) A4规格（210X297公釐）經濟部中央摞準肩貝工消費合作社印装 45 095 0 a? B7 五、發明説明（11 ) (I奎琳酮（2)(164.5克，0.87莫耳）。加熱反應混合物至迴流並維持2小時，將熱的反應混合物緩馒注入冰水（2.5欠升 )中’將所得之溶液冷卻至3〇t!，藉抽吸過濾移除產物，經水洗滌及風乾後，產生標题化合物156克（86.4%); 熔點 144-145Tc(Lit 2 熔點：143.6-144,5¾); 1 H-NMR(TFA) : a8.20(l,d,J〇 =9Hz, H-8), 7.95(1,d, H-5), 7.90(l,dd,J〇 =9Hz,Ja =2Hz,H-7), 7.68(1,d, H-3),4.22(3,ss0CH3 ),3.08(3,s,CH3 ). 實施例4 2,5-二氣-6-甲氡基-4-甲基i奎琳氫氣化物於一配備有機械攪拌器、冷凝器、熱監視器和添加漏斗之10公升四領反應器中，裝入6-甲氧基-4-甲基-2-氣d奎啉 (3)(900克，4.33莫耳）和冰醋酸（3.06公升）。加熱此淤漿至60_C，在2小時之内添加硫鏟氣（646克，4.77莫耳）於冰醋酸（0,902公升）中之溶液，同時維持此溫度在60和 651C之間，在60-65¾下攪拌所得之游漿1小時，然後冷卻至15-2(TC，並在此溫度下攪拌2小時。藉抽吸過濾移除產物，經冰冷（10¾)醋酸（0.550欠升）洗滌及風乾後，產生標题化合物978.4先（8〗，2%);熔點159-160幻（分解）。 1 H-NMR(TFA) ： a8.37(l,d,J 〇 =9Hz, H-8),8.08(1 ,d, J〇=9Hz), 7.85(l,s,H-3), 4.21(3,s,OCH 3 ) ,3.48(3,s ,CH3 )‘ -13- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4规格（2〗OX297公釐) (讀先閲讀背面之注意事項i寫本頁) -裝· 訂 4 5 0950 at ________B7 五、發明説明（W) 實施例5

2，6_二甲氧基-5-氣-4-甲基β奎琳方法A 於一ifc備有機械攪拌器、冷凝器和熱監視器之3公升四領圓底燒瓶中，装入2/5-二氯-6-甲氧基-4-甲基n奎p林氳氣化物（4)(170先，0.60莫耳）及甲酵（1公升）。在30分鐘内加入甲醇鈉（659克，3·〇5莫耳）之25%甲醇溶液。將所得之淤漿迴流24小時，藉常壓蒸館移除甲醇（500毫升），然後，去除加熱單套並將500毫升之水緩慢加入。將所得之 —淤漿冷卻至HTC，藉抽吸過濾收集產物，經水洗滌及風乾後，產生標題化合物134克（92.6%);熔點101-102^。 iH-iiMR(TFA):57‘90(2,s，H-8AH-7)，7.43(l，s，H-3), 4.43(3,s,C-8 0CH3 ), 4.12(3,s, C~2 OCH 3 ), 3.38(3, s,CH 3 ).

方法B 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印装 I) 2,6-二甲氧基-4-甲基喳琳於一配備有機械攪拌器、冷凝器、熱監視器和添加漏斗之1公升四領朗底燒瓶中，装入6-甲氧基-4-甲基-2-氣it奎琳（3)(2_75克，0.1莫耳）及甲醇（250毫升），在15分鐘分加入甲酵鈉之甲醇溶液（25%，108克，0.5莫耳）。將所得之混合物加熱至迴流並維持24小時，再加入额外之甲醇鈉之甲酵溶液（25%，42克，0.2莫耳），使反應再迴流21小時。將混合物冷卻至6(TC並緩慢加入水200毫升。冷卻淤漿至10¾，藉抽吸過濾分離產物並加以水洗及風乾。產 -14" 本紙浪Λ度速用中國國家棣準（CMS ) A4規格（210X297公釐} 45 095 ο Α7 ____ Β7_____ 五、發明説明（I3 ) 量爲17.9克（88·2%);熔點= 58-59，C ;以HPLC埘定之滅度=100面積％。 I H-NMR(TFA) : 5 7.96(1,d,J〇 =9Hz, H-8),7.75(1,dd, J〇=9Hz, JB=2Hz，H-7), 7.63(1,s，H-5)，7.44(1,s,H-3 ),4.41(3,s,0CI3 C-6), 4.10(3,s,〇CH3 C-2), 3.00(3, s,CH3). II )2,6-二甲氧基-5-氣-4-甲基u奎琳於一釔備有機械攪拌器、冷凝器、熱監視器和添加潙斗之500毫升四領囲底埯瓶中，裝入2,6-二甲氧基-4-甲基*奎琳（9)(1.7克，0,09莫耳）和冰醋酸（120毫升）〇將所得之溶液加熱至60·(〇，然後在20分鐘内加入含有硫鑲氣（13.4 克，0·02莫耳）和冰醋酸（40毫升）之溶液，於添加期間維持反應溫度在60-65TC之間，在6〇-65·〇；下攪拌所得之溶液 1小時，然後再添加額外之於冰醋酸（10毫升）中的破鐮氣 (3.8克，0·028莫耳），再攙拌此混合物30分鐘，然後注入 300毫升的水，冷卻淤漿至5·〇，藉抽吸過濾移除產物並加以水洗及風乾。產量爲18.4克（86%);熔點=97-100，€；; 以HPLC鲥定之炖度=89.7面積％。

方法C 趣濟部中央橾準局負工消费合作社印«. I-_--------^-- 1请先Μ请背而之注$^ί寫本頁) 於一配備有機械攪拌器、冷凝器、和熱監視器之10公升五領反應器中，裝入甲醇鈉（2.29公斤，10.6莫耳）之25% 甲醇溶液和N-甲基-2-〇it咯烷阐（1欠升在1小時内（此爲反應混合物之溫度達到70TC之期間）添加整份之2,5-二氣-6-甲氧基-4-甲基ί奎琳氫氣化鈉（4)(1.0公斤，3.59莫 -15- 本紙張尺度逋用中阐國家標準（CNS ) M規格（21〇χ297公釐） 45095 0 at B7 " 咖丨―' 一 _ ' ' - - — __ 五、發明説明（14) 耳），維持溫度在7〇t!達4小時，然後降溫至5〇亡，並在 30分鐘之内伴隨攪拌緩慢加入水（3.5幺升）予以冷卻。藉抽吸過濾收集產物，經水洗、風乾及在50-55¾下供箱乾嬝產生標題化合物0.81公斤（95%);熔點；98-101C ◊ 1 H-NMR(CDC1 3 ) : 5 7.69(l,d,J =8Hz, H-8),7.26(1,d, J =9.3Hz, H-7), 6.63(l,s,H-3), 3.98(3,s,C-2 OCH3 ) ,2.9(3,s,CH3 )· 實施例6 8-确基-2,6-二甲氣基-5-氣-4 -甲基II奎琳於一配備有機械攪拌器、熱監視器和冷凝器之20公升反應器中，裝入磷酸三乙酯（6.3公升）和2,6-二甲氧基-5-氣 -4-甲基ί奎琳（5)(500克，2· 11莫耳）。添加整份之五氣化二磷（1.052公斤，7,11莫耳），並攪拌所得之淤漿60分鐘，調整反應溫度至35¾，加入整份之固髏硝酸鉀（0.423公斤，4.21莫耳），再添加，正己垸，維持反應溫度在35-4(TC下2小時，加入甲醇（4.2公升），將此混合物加熱至迴流並維持1小時。冷卻黄色淤漿至0-5X；，並維持2 + 時，藉抽吸過濾收集產物，以水洗滌至中性pH值、經風乾及在60-7(TC下烘箱乾燥產生標題化合物350克（68%); 熔點 199-200¾。 1 H-NMR(TFA) : 5 8.75(1,s, H-7),7.63(1,s,H-3),4.55 (3,s,C-6 OCH3 ),4.24(3,s,C-2 CCH3 ),3.40(3,s, CH3 )· -16- 本紙張X度逋用中國國家標準（CNS > 格（210X297公釐） 45 095 〇

實施例7 8-硝基-2,6-二甲氧基-5_(3-三氟甲基）苯氧基甲基碴 β林方法A 於一紀備有機械挽拌器、熱監視器和冷凝器之5〇〇毫升四頸圆底燒瓶中’裝入二曱亞砜（130毫升，m-三免笨轮 (24.8克，0.153莫耳）和氫氧化鉀（8.5克，0.153莫耳）。加熱此混合物至100TQ，並維持至所有的氫氧化押都溶解 (約30分鐘）爲止。添加整份之固體8_硝基_2,6二甲氧基 -5-氟-4-甲基喳琳（6)(37.5克，0.133莫耳），將所得之暗色溶液維持在100¾下2.5小時，缓慢加入水（250毫升），同時維持溫度在60’C以上，冷卻形成之淤漿至i〇.c ,藉抽：吸過濾移除產物，經水洗及眞空乾燥後，獲得標題化合物之粗產物50,5克（93,3%);熔點：188-190.<3。將粗產物溶解於700毫升之迴流甲苯中，並以Darc〇 KB (5克）攪拌。通過矽藻土過濾後，藉蒸餾移除甲苯（5〇〇毫 :升），接著冷卻至701〇並以500毫升己烷稀釋。將形成之淤漿冷卻至0-5·〇，藉抽吸過濾收禁產物，以己烷洗滌，經風乾產生標題化合物47.3克（87.2%);熔點194-196¾ ; 1 H-NMR(CDCU ) : 07.84〇,5，11-7)，7.4-6.8(4，1)1"多重譜線，苯氣環），6.83(l,s，H-3)，4.05(3，s，C-6 0CH3 ) ，3.84(3,s，C-2 0CH3 )，2.65(3，s，CH3 )。

方法B Ϊ) 6-甲氧基-5-氣-4_甲基_2-p奎琳酮 -17- 本紙張尺度遶用中园B家棵芈（CNS>A4说格（21Q χ 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ i ---1·— 訂-! II 線 1 經濟部智慧財產房員工消費合作社印製 45 095 0 A7 B7 M濟部中央樣準局負工消费合作社印製五、發明説明（κ) 於一jfc備有機械攪拌器、熱監視器和添加漏斗之250毫升三頻國底燒瓶中，裝入冰醋酸（125毫升）和6-甲氧基-4-肀基-2-ί奎琳輞（15.78克，0.0834莫耳）。將其加熱至701〇, 然後在50分鏜内加入含有硫砝氣（13.5克，0.100莫耳）和冰醋酸（10毫升）之溶液。反應溫度維持在70-75¾之間，經由添加程序，由溶液中沈溉出來之產物約爲三分之一。攪拌此淤漿15分鐘，然後冷卻至室溫。藉抽吸過濾分離產物，接著以冰醣酸20毫升洗滌兩次及《50毫升乙酵洗滌一次。風乾後，產量爲17.9克（86%);以HPLC測定之纯度爲 76·6面積％ (包含9.8%之原料和12.8%之經氣化產物）。將此粗產物由850毫升之沸騰乙酵中再結晶，添加2毫升濃氫氧化銨於其t，趁熱過濾此溶液。將此澄清之溶液冷卻至室溫，然後維持在(TC下遇夜。風乾後，產量爲 12.2克（65.4%);熔點=235-2371〇;以肝^：測定之纯度爲91.2面積％。 I H-NMR(TFA) : 57.93(l,d,J〇 =9Hz, H-8),7.78(l,dt J〇=9Hz), 7.28(l,s,H-3), 4.18(3,s,〇CH 3 ) ,3.28(3,s ,CH3 ). II )8-硝基-6-甲氧基-5-氣-4-甲基-2-喳琳鲷於一配備有機械攪拌器、熱監視器和添加漏斗之2〇〇毫升三領两底燒瓶中，裝入96%硫酸（50毫升）和k甲氧基 -5-氣-4-甲基-2-11奎琳阐（10)(12.0克，53.66毫莫耳）。將其冷卻至0·〇，然後在35分鐘内，逐滴加入70%硝酸（6.04 克，67.1毫莫耳）在96%硫酸（10毫升）中之溶液。在〇〇下 ~ 18- (請先閱讀背面之注$項一本頁) •裝. -訂本纸張尺度適用中國II家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐）經濟部中央橾率局員工消费合作社印裝 45 095 0 a? B7_五、發明説明（I7 ) 攪拌此混合物90分鐘，然後注入350毫升的水。藉抽吸遇濾收集橙棕色粗產物，予以水洗（三次、每次20毫升）及風乾。粗產量爲10,82克。將此固體溶解在熱的2-乙氧乙酵（114)，冷卻至室溫，接著冷卻至0·〇並維持3〇分鐘。藉抽吸過濾移除橙色固鳢，以20毫升2-乙氧乙酵洗滌，風乾之。產量爲5.6克（ 38.9%);熔點= 201-204X3 ;以HPLC測定之純度爲96.4 面積％ ; 1 H-NMR(TFA) : 68.67(1,s, H-7), 7.36( 1, s ,Η-3), 4.25 (3,s,CH3 ), 3.25(3,s, CH 3 )· III) 8-硝基-6-甲氧基-5-(3-三氟甲基）苯氧基-4-甲基 -2-ί奎琳鲖於一配備有熱監視器和磁性攪拌器之50毫升三璦固底燒瓶中，裝入η-甲基毗咯烷鲖（20毫升）、固髋氳氡化鉀（ 87.2%，1.42克，21.84毫莫耳）、和in-三氟甲基甲盼（ 3.54克，21.84毫莫耳），將其加熱至100¾，攛拌直到氫氧化鉀完全溶解爲止（30分鎊）。添加固«8-硝基-6-甲氧基-5-氣-4-曱基-2-D奎琳鲷（11)(5.35克，19·9毫莫耳），維持反應在10〇t!下1小時，將混合物注入水中（250毫升），並以150毫升之醋酸乙醏萃取三次，將結合之有機層以水反萃取，以無水硫酸鎂乾燥，過濾後在一旋轉蒸發器中濃縮乾燥。粗產量6.8克（84.5%)。將粗產物溶解於70毫升之沸騰甲醇中，冷卻至0XJ，過濾，並以10毫升甲醇洗滌兩次。產量爲3.85克；熔點= -19- ^ϋ· n In II 1^1 In I - I I I — . Λ3- it-. (請先聞讀背面之注$項本頁) 訂本紙張X度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X2.97公釐} 45 095 0 A7 ______B7__ 五、發明説明（J·8 ) 153-155*0 <» iH-NMR(CDCl3):58‘25(l，s，H-7)，7.6-6.8(4,br 多重譜線，苯氧環），6.58(l，SiH-3)，3.81(3,s,0CH3 )， 2.58(3,s, CH3 ). IV) 8_硝基-6-甲氧基-5-(3-三氟甲基）苯氡基-4-甲基-2-氣〇奎琳於一配備有熱監視器和磁性器之50毫升三薄圈底燒瓶中，裝入三氯一氧化磷（5毫升）和8-硝基-6-肀氧基-5-(3-三氟甲基）苯氡基-4-甲基-2-11奎琳阐（12)(4.75克，12.0毫莫耳），将其迴流45分鐘，然後將此熱液連績倒入200毫升之水中。於冷卻此淤漿至室溫後，藉抽吸遇濾移除產物，以20毫升之水洗滌兩次並風乾。產量爲4.89克（99%); 熔點= 227-232¾。 1 H-NMR(TFA) ： 5 9.11(l,s, H-7) ,8.10(1 ,s,H*3), 7.7-7.l(4，br 多重譜線，苯氧環），4,02(3, s,0CH3 ),3.27 (3,s,CH3 ). V) 8-硝基-2,6-二甲氧基-5-(3-三氟甲基）苯氧基-4-甲基 II奎琳經濟部中央揉準局男工消費合作社印裝於一&備有機械攪拌器、熱監視器和冷凝器之500毫升四顴固底燒瓶中，裝入冰醋酸（130毫升）、四氫蚨喃（50毫升）、8-硝基-6-甲氧基-5-(3-三氟甲基）苯氧基-4-甲基 -2-氣碴琳（13)(4.80克，11.36毫莫耳）和25%甲酵鈉（ 9.83克，38.4毫莫耳）之甲畔溶液，將其迴流18小時，然後將冷卻之反應混合物注入250毫升之水藉抽吸過濾移 -20- 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 095 〇經濟部中央樣牟局貝工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（19 ) 除黄色產物，以水（20毫升）洗滌並風乾。產量爲4.45克 (93‘7%)〇實施例8 8-胺基-2,6-二甲氧基-5-(3-三氟甲基）苯氡基-4-甲基0奎琳於一配備有機械攪拌器、熱益視器、冷凝器和添知漏斗之500毫升四頭面底燒羝中，裝入8-硝基-2,6-二甲氧基、5 -(3-三氟甲基）苯氡基-4-甲基b奎d林（7)(16.32克，〇.〇4莫耳>，無水乙醇（100毫升）和（5%披鈀木炭，50%濕物， 250毫克）。將混合物加熱至60¾，然後在15分鐘内緩慢加入肼水合物（20.0克，0.2莫耳）。將混合物雄持在60¾下 4小時，然後迴流30分鐘，於冷卻至50¾後經由矽藻土過濾移除催化劑，並以乙酵（40毫升）洗滌，在30分鐘内將水 (100毫升）緩慢加至乙醇遇濾物中，將形成之淤漿冷卻至 5·〇，藉抽吸過濾收集產物。在以50毫升之1 : 1乙酵/水洗滌之後，乾燥固鳢，產生標題化合物（13.8克（91.3%) ;熔點=116-117亡〇>4 3熔點=114-117亡）； iH-NMR(DMS0d6): 07.6-7.1(4,br 多重譜線，苯氧環） » 7.03(l,s, H-7), 6.85(1,s, H-3), 5.88(2,brs,NH2 ) ,4.02(3,s C-6 OCH3 ), 3.80(3, s,C~2 OCH3 ),2.53 (3,s,CH 3 ). 實施例9 8-〔（4-胺基-1-甲基丁基）胺基〕-2,6-二甲氧基-4-胺基 -5-(3-三氟甲基苯氧基>11奎琳琥珀酸噩 -21- 本紙張尺度逋用中國國家棣準（CNS ) Μ規格（210 X 297公釐） t請先Η讀背面之注f項ί寫本頁) .裝. -訂· 經濟部中夹搮率局貝工消费合作社印裝 450950 A7 _B7_五、發明説明（2〇 ) 於一靶餚有機械攪拌器、熱監視器和冷凝器之1公升四頌圓底燒瓶t，装入丙鲖（500毫升）、酞砝亜胺化鉀（92.5 先，0.5莫耳）和1,4-二溴戊烷（153克，0.665莫耳）。將形成的混合物迴流24小時（HPLC顙示2.5%之未反應酞璉亞肢 )，然後冷卻至15·(〇，藉抽吸遇濾移除固髏溴化鈉並以丙酮（50毫升）清洗濾餅一次。利用旋轉蒸發器移除溶痢，獲得187.2克粗製的黏性黄色油體。將過量之1,4-二溴戊烷 (34.5克）在35-40¾、壓力〇.3mm下之眞空下藉蒸鏑去除，留下144.6克（97.7%)之黄色黏性油體。 1 H-NMR(CDC1 3 ):此.0_7.5(4，多重譜線，苯環），4·5 -3.9(1,br 多重譜線，04)，3.9-3.5(2,多重譜線， C-l), 2.0-1.7(4,多重譜線，C-2和C-3)，1.70(3，d， CH3 ). 11)4-碘-1-鈥斑亚胺基戊垸於一配備有機械攪拌器、熱監視器和冷凝器之2公升四領固底燒瓶中，装入4-溴-1-¾¾亞联基戊烷（14)(122.6 克，0.414莫耳）、丙酮（850毫升）和碘化餉（73.5克，0.49 莫耳）β使反應迴流23小時。混合物之HPLC分析類示有5% 之未反應溴化合物餘留，將混合物冷卻至15eC，藉抽吸過逋移除沈》的固饉（溴化鈉）並以丙賙（1〇〇毫升）清洗三次。利用旋轉蒸發器将結合之有機溶液濃缩至乾，添加二氣甲垸（500毫升）至殘條物t，形成额外的固體（碘化鈉），將其藉抽吸過濾移除並以1〇〇毫升之二氣甲烷清洗。將結合之二氣甲垸溶液連續以5%爻硫酸氫鉤（1X500毫升）和水 -22- (锖先聞讀背面之注f項ί寫本頁) 裝· 訂本紙張尺度逋用中國國家橾準^阳以拍^^210/297^^} ^45 095 q A7 ---一 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝五、發明説明（21 ) (5⑽毫升）清洗，然後以硫酸鎂乾燥。利用旋轉蒸發器移除二氣甲垸，留下黏性黄色油髏，產量爲149克（104.5%) 。嚐試由石油醚中結晶此物質但失敗《藉HPLC測定之純度僅爲41.4% »由TLC進一步檢測（默克矽膠60F254 5X10公分，以二氣甲垸溶離）’藕示幾乎相等強度之兩個斑點。 1 H-NMR(CDC1 3 ) : 5d7.9-7.5(4，多重譜線，苯環）， 4.5-3.9(1，1)1*多重譜線，（：-4)，3.8-3.4(2，多重譜線， C-2), l,90(3，d，CH3)，4.9-1.5(4,多重譜線，C-2和〇3)。此粗物質以此形式被使用，基於NMR，其銥度經推測爲约85%。 1Π)8-〔（4-舦鑲亞胺基-1-甲基丁基）胺基〕-2,6-二甲氧基-4-甲基-5-(3-三氟甲基苯氧基）垵琳於一配備有熱監視器、冷凝器和磁性攪拌之25毫升三領圓底燒瓶中，装入8-胺基-2,6-二甲氧基-4-甲基-5-(3-三氟甲基苯氧基）《奎琳（8)(1.89克，5毫莫耳）、4-碘-l-ί太婊亞胺基戌烷（15)(2.0克，5毫萬耳，在85%之飯定純度下）、二異丙肢（0.55克，55毫莫耳）和η-甲基毗咯烷鲷（5 毫升）。使形成的混合物在80¾下加熱6小時，然後加入另外的4-碘-1-酞链益胺基戊垸（1.5克，3.75毫莫耳）和二異丙胺（0.39克，3.8毫莫耳），然後將此混合物維持在 80¾下，全部時間爲24小時◊反應混合物之HPLC分析縝示有1.6%之未反應之胺基峻琳（8)，使反應冷郤至室溫，缓慢添加水（10毫升），引起產物或黏性膠質而分離。藉倾析移除溶劑並加入異丙醉（15毫升），加熱混合物至迴流，並 -23- I-^-------；!'裝-- (請先閲讀背面之注意事項Ϊ寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 45 095 Ο

{諳先閱请背面之注意事項再填疼本頁) 使其緩緩冷卻（約1小待）至室温，形成一黄棕色固體。冷：卻此淤漿至〇-5_C並雄持1小時，藉抽吸過濾移除產物並 i 以冷的異丙醇（5毫升）清洗一次。將產物風乾，可得2.27丨克（76.6%)，熔點= 117-119*C。由異丙醇（6倍體積）中之再结晶可回收93%之產物（2.1克），具熔點U9-120*C β| 1 H-NMR(CDC1 3 ) ·· d7.9-7.5(4，多重譜線，苯環），7.4 -6.8(4,br 多重譜線，苯氧環），6.65(l，s，，C-7)，6·55 (l,s，C-3)，4.00(3,s, C-6 0CH3 ),3.9-3.4(3,多重譜線，側鏈），^80(3，s，03 0CH3 )，2.53(3_，s，CH3 )， 2.0-1.5(4,多重譜線，侧鏈），1.35(3. d,側鏈CH 3 )。 CH3 ). ]v) 8-〔（4-胺基-I-甲基丁基）胺基〕-2,6-二甲氧基-4-胺基-5-(3-三氟甲基苯氣基）B奎琳琥珀酸鹽經濟部中央標準局員工消費合作社印裂於一配備有磁性攪拌器、冷凝器和熱監視器之50毫升三| 頸圓底燒瓶中’裝入8-〔（4-酞醢亞胺基-1-曱基丁基）胺基〕-2,6-二曱氧基-4-曱基-5-(3-三氟甲基苯氣基）c奎琳 (16) (1.186克，2毫莫耳）、95%乙醇（12毫升）和肼單水| 合物（0.425克’ 8.5毫莫耳）。使反應迴流30分鐘，然後即形成大量之固體（苯二曱醯肼卜加入乙醇（8毫升）以稀釋反應’再使其迴流30分鐘〇於HPLC顯示此反應爲完全後，移去熱並使反應冷卻至20-25·〇，藉抽吸過濾移除固體並丨以乙醇清洗（4X5毫升），利用旋轉蒸發器將結合之乙醇溶；液濃缩至乾以獲得0.9克成游離鹼形式之粗標題化合物。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（匸阳）八4規袼（2】〇>< 297公鬏）

450950 將此粗產物溶解在二氣甲烷（5〇毫升）中，以25毫升之25% 氫氧化鉀溶液清洗二次及以25毫升水洗一次。將有機層以硫酸鎂乾燥，利用旋轉蒸發器濃缩至乾〃使殘餘物溶解在乙Η中（5毫升），加入含有破珀酸（0.23克，2.3毫莫耳） ’甲醇（0.5毫升）和乙胂（5毫升）之溫溶液。攪拌所得之溶液使其冷卻至室溫並保持約3-4小時。藉抽吸過濾移除產物並以乙牯（5毫升）清洗及風乾，獲得偏白色固體，產量爲0.72克（61.9%)，熔點=146-149_〇。 1 H-NMR(DMS0d6) : d8.45(4, br,單譜線，以 D2 〇,ΝΗ2 和 <：0(^交換），7.6-6.8(4，多重譜線，苯氧環），7.15(1，5, C-7), 6.80(l,s,C-3), 4.03(3,s,C-6 OCH3 ) * 3.85 (3, s，C-3 0CH3 ), 3.2-3.6 (2,br 多重譜線，C-1 之側鏈） ’ 2.55(3，s，CH 3 ), 2.0-1.5(4, br，多重譜線，C-2和 C-，3侧鏈），1.33(3，d, CH3 側鏈）。參考文獻 1. R.N Campbell, R.S. Tipson, R. C. Elderfield,B. K. Campbell, M.A. Clapp, W. J. Gensler, D. Morrison,and W. J. Moran, J. Org. Chem.,1946, 11, 803. 2. L.C. March, W.A.Eomanchick, G. S. Bajaw, and M. M. Joullie, J. Med. Chem, 1973, 16,337. 3. M.P. LaMontagne, Pblumbergs, D.C. Smith, J. Med. Cheui, 1989, 32,1728. • 25- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公t ) /々 (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 經濟部中央標车局員工消f合作社印製

Claims

450950 A8SC8D8 £

i 六、申請專利範圍公告本專利申請案第85112489號 ROC Patent /ipln. No. 85112489 修正之中請專利^中文本一附件k·) Qaims in Chinese-Biel. (I) itted on March 2001)

1. 一種製備式（I)化合物之方法：

OR5 R (請先閲讀背面之注i項再填寫本頁) ·--- n It (I) 其中： R1為Cl-6烧基； R2和R3各自獨立為氫或三氟甲基； R4為Cl-6烧基； R5為氮或Cl-6^基；及 R6為硝基1按基；其包括將式（II)之化合物：訂.1--------線 J 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 X R

OR (Π) -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ο 5 9 ο 5 4 A8册 8D8 六、申請專利範圍其中R1、R4和R5為如式（I)之定義且X係做為離去基之鹵素；與式（III)之化合物反應， 0H(ΙΠ) 其中R2和R3為如式（I)之定義，及視情況需要於其後： •轉換式（I)之化合物為式（I)之化合物。 2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中R1、R4和R5均為甲基。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中R2為氫，且 R3為三氟甲基。 4. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中X為鹵素。 5. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中式（I)化合物為8-硝基-2, 6-二甲氧基-5-(3-三氟甲基）苯氧基-4-甲基4咁。 6. —種式（IA1 化合物： — — IllllmlIt,. 1111111 L Jt <請先《讀背面之ίίϋ項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局負工消费合作社印製 0 R4

(ΙΛ) -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 45 D95 Ο 震D8 六、申請專利範ffi 其中： R1為Cw烷基； κζ和κ3各自獨立為氫或三氟曱基； R4為Cw烷基；及 * R5為氫或Cw烷基。 7. 根據申請專利範圍第6項之化合物’其為8-硝基-2, 6-二甲氧基-5-(3-三氟甲基）苯氧基-4 -曱基喳啉。 8. —種製備式（A)化合物之方法：〇 R*

ch3 (諝先«讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作杜印製一㈧其包括 1.將式（Π)之化合物： X R"

(Π) 本紙張尺度適用中困國家標準<CNS)A4規格（210 X 297公《 ) 45 Q95 Ο AS Β8 C8 D6 六、申請專利範圍 (其中R1、R4和R5為如式（I)中之定義且X係做為離去基之齒素）與式（III)之化合物反應， * OH (HI) (其中R2和R3如式（I)中之定義，接著藉由硝基之還原反應’獲得如上述定義之式（I)化合物中R6為胺基 .者；及 2_反應該式（I)化合物與（XI)化合物：

經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 (XI) 其中LJi做為離去基之鹵素且R7為胺基或做為胺基保護基之酞醯亞胺基，且視情況需要於其後 *移除任何之保護基： •形成一醫藥上可接受鹽。 9·根據申請專利範圍第8項之方法，其中所製得之化合物為8-[(4~胺基-1-甲基丁基）胺基]_2, 6-二甲氧基_4_胺基5 (3-二氟甲基苯氧基）啥咐或其醫藥上可接受壅。 -29 - 本紙張尺度逋用肀國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） *vt 聲*| fc H. 11!!·; < Θ 1 Ί 'zrv^ <請先《讀背面之注i項再填寫本頁) 申請曰期 X ^ # 和·· t._...i 案號颠別 cj>yc >^Sr/i (以上各棚‘本局填柱/

專利申請案第85112_____ ROC Patent Appln. No. 85112489 中文說明書修正頁一附件㈢ Amended Pages of the Chinese Specification - Enel. ΟΙΠ _ ~~(民國87年6 P25€修正並送呈） (Amended & Submitted on June 2 5 91998) 專利説明書 45Q95Q 中文做為抗德藥物之4啉化合物的製法以及用於該製法中之中間艘發明新型名稱英文 Processes for the preparation of quinoline compounds useful as anti-malarial drugs and intermediates -useful, in fJip -prnresses___ 姓名國藉發明創作^ J.尤西菜 Cletus Onwuzurike UGWUEGBULAM 么費杳米 James Edward FOY •J.奈及利亞 2其國裝住、居所 1英國米德塞白福德城大西路 SmithKline Beecham, SB House, Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9BD, England 2.美g賓州布魯撒市史威路709號 SmithKline Beecham Corporation, 709 Swede land Road, King of Prussia, PA 19406, USA 訂姓名 (名稱）經濟部中央揉準局貝工消費合作社印装國轉三、申請人住、居所 (事務所）代表人姓名 (¾英.商史密斯克莱美占有限公司 SmithKline Beecham p.l.c. ⑵美巧史密斯克莱美占公司 SmithKline Beecham Corporation ⑴英國 ⑵美躅 ⑴赛國米律塞白福德城新水平院 New Horizons Court, Brentford, Middlesex TW8 9EP, England ⑵美國賓州費城第一法蘭克林廣場 ⑴吉彼德(Peter John GIDD丨NGS) ⑵羅大爲（David ROBERTS) 線本紙張纽適财ϋ財鱗（CNS >从祕（MX2”公菱） 989701aSJY(9SMIP&C) 45 095 0

五、發明說明·•(一 ϋ A7 B7 «。告灰明正) OrnieseSr Amended of the Ctmicse Spi^cation-kicL (IMJ (ίλί年3月7会日送至) (Sulmiitted m March 2001) 基者e 此反應宜被用來製備8-硝基-2,6-二甲氧基-5-(3-三氟甲基）苯氧基-4-甲基ί奎β林。咸信式（丨）之某些化合物爲新賴的。因此於本發明之>; 一方面在於提供一種式（ΙΑ)化合物：

S OR (請先閱讀背面t注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局具工消費合作社印製其中：- (IA) R 1爲Ci-6坑基； R2和R 3各自獨立爲氫、鹵素、三氟甲基或d-6烷氧基； R4爲c〗-6炫基；及 R5爲氫或Ci-6烷基。、對式（I) /(IA)化合物而言’ R1、R4和R5宜全部為甲基 •，較佳地，R2爲氫，R3爲三氟甲基；最佳者R3爲在笨環上相對於醚鏈之第三位置上。較佳之式（IA)化合物包括8-硝基-2,6-二甲氧基-5-(3-三氟甲基）苯氧基-4-甲基ί奎琳式（丨I)化合物之製備，可藉著將式（ΙΑ)化合物：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉衣--------1訂--------線(

x R"

(IV) N 〇Ra 其中R1、R4和R5爲如式（1)之定義，利用標準之硝化條件，進行硝化反應而成。例如：硝化反應可利用濃硝酸或破酸進行；或者當R5爲炫基時，利用確酸if在五氧化二磷之存在下進行。式(IV)化合物為商業上可獲得者，或可利用標準程序予以製備。例如’式(IV)化合物，當其中R4為甲基，且X為氯時’可·利用下面流程圖所示之化學方法製備： NH2

OR’ (X) Ο ο > (請先聞讀背面之注意參項再填寫本頁) —-/V (IX)

---Γ 訂·--------線％經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 R 1 (V!) 4. Ν CI Υ 3. «- I2' R4

(V) 5. -> CI.+ R4

本紙張尺度適用中S困家標芈（CNSM4規格（210 X 297公釐）_ y 45 095 〇

實施例7 8-硝基-2,6-二甲氧基-5_(3-三氟甲基）苯氧基甲基碴 β林方法A 於一紀備有機械挽拌器、熱監視器和冷凝器之5〇〇毫升四頸圆底燒瓶中’裝入二曱亞砜（130毫升，m-三免笨轮 (24.8克，0.153莫耳）和氫氧化鉀（8.5克，0.153莫耳）。加熱此混合物至100TQ，並維持至所有的氫氧化押都溶解 (約30分鐘）爲止。添加整份之固體8_硝基_2,6二甲氧基 -5-氟-4-甲基喳琳（6)(37.5克，0.133莫耳），將所得之暗色溶液維持在100¾下2.5小時，缓慢加入水（250毫升），同時維持溫度在60’C以上，冷卻形成之淤漿至i〇.c ,藉抽：吸過濾移除產物，經水洗及眞空乾燥後，獲得標題化合物之粗產物50,5克（93,3%);熔點：188-190.<3。將粗產物溶解於700毫升之迴流甲苯中，並以Darc〇 KB (5克）攪拌。通過矽藻土過濾後，藉蒸餾移除甲苯（5〇〇毫 :升），接著冷卻至701〇並以500毫升己烷稀釋。將形成之淤漿冷卻至0-5·〇，藉抽吸過濾收禁產物，以己烷洗滌，經風乾產生標題化合物47.3克（87.2%);熔點194-196¾ ; 1 H-NMR(CDCU ) : 07.84〇,5，11-7)，7.4-6.8(4，1)1"多重譜線，苯氣環），6.83(l,s，H-3)，4.05(3，s，C-6 0CH3 ) ，3.84(3,s，C-2 0CH3 )，2.65(3，s，CH3 )。方法B Ϊ) 6-甲氧基-5-氣-4_甲基_2-p奎琳酮 -17- 本紙張尺度遶用中园B家棵芈（CNS>A4说格（21Q χ 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ i ---1·— 訂-! II 線 1 經濟部智慧財產房員工消費合作社印製 45 095 Ο

{諳先閱请背面之注意事項再填疼本頁) 使其緩緩冷卻（約1小待）至室温，形成一黄棕色固體。冷：卻此淤漿至〇-5_C並雄持1小時，藉抽吸過濾移除產物並 i 以冷的異丙醇（5毫升）清洗一次。將產物風乾，可得2.27丨克（76.6%)，熔點= 117-119*C。由異丙醇（6倍體積）中之再结晶可回收93%之產物（2.1克），具熔點U9-120*C β| 1 H-NMR(CDC1 3 ) ·· d7.9-7.5(4，多重譜線，苯環），7.4 -6.8(4,br 多重譜線，苯氧環），6.65(l，s，，C-7)，6·55 (l,s，C-3)，4.00(3,s, C-6 0CH3 ),3.9-3.4(3,多重譜線，側鏈），^80(3，s，03 0CH3 )，2.53(3_，s，CH3 )， 2.0-1.5(4,多重譜線，侧鏈），1.35(3. d,側鏈CH 3 )。 CH3 ). ]v) 8-〔（4-胺基-I-甲基丁基）胺基〕-2,6-二甲氧基-4-胺基-5-(3-三氟甲基苯氣基）B奎琳琥珀酸鹽經濟部中央標準局員工消費合作社印裂於一配備有磁性攪拌器、冷凝器和熱監視器之50毫升三| 頸圓底燒瓶中’裝入8-〔（4-酞醢亞胺基-1-曱基丁基）胺基〕-2,6-二曱氧基-4-曱基-5-(3-三氟甲基苯氣基）c奎琳 (16) (1.186克，2毫莫耳）、95%乙醇（12毫升）和肼單水| 合物（0.425克’ 8.5毫莫耳）。使反應迴流30分鐘，然後即形成大量之固體（苯二曱醯肼卜加入乙醇（8毫升）以稀釋反應’再使其迴流30分鐘〇於HPLC顯示此反應爲完全後，移去熱並使反應冷卻至20-25·〇，藉抽吸過濾移除固體並丨以乙醇清洗（4X5毫升），利用旋轉蒸發器將結合之乙醇溶；液濃缩至乾以獲得0.9克成游離鹼形式之粗標題化合物。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（匸阳）八4規袼（2】〇>< 297公鬏）

450950 將此粗產物溶解在二氣甲烷（5〇毫升）中，以25毫升之25% 氫氧化鉀溶液清洗二次及以25毫升水洗一次。將有機層以硫酸鎂乾燥，利用旋轉蒸發器濃缩至乾〃使殘餘物溶解在乙Η中（5毫升），加入含有破珀酸（0.23克，2.3毫莫耳） ’甲醇（0.5毫升）和乙胂（5毫升）之溫溶液。攪拌所得之溶液使其冷卻至室溫並保持約3-4小時。藉抽吸過濾移除產物並以乙牯（5毫升）清洗及風乾，獲得偏白色固體，產量爲0.72克（61.9%)，熔點=146-149_〇。 1 H-NMR(DMS0d6) : d8.45(4, br,單譜線，以 D2 〇,ΝΗ2 和 <：0(^交換），7.6-6.8(4，多重譜線，苯氧環），7.15(1，5, C-7), 6.80(l,s,C-3), 4.03(3,s,C-6 OCH3 ) * 3.85 (3, s，C-3 0CH3 ), 3.2-3.6 (2,br 多重譜線，C-1 之側鏈） ’ 2.55(3，s，CH 3 ), 2.0-1.5(4, br，多重譜線，C-2和 C-，3侧鏈），1.33(3，d, CH3 側鏈）。參考文獻 1. R.N Campbell, R.S. Tipson, R. C. Elderfield,B. K. Campbell, M.A. Clapp, W. J. Gensler, D. Morrison,and W. J. Moran, J. Org. Chem.,1946, 11, 803. 2. L.C. March, W.A.Eomanchick, G. S. Bajaw, and M. M. Joullie, J. Med. Chem, 1973, 16,337. 3. M.P. LaMontagne, Pblumbergs, D.C. Smith, J. Med. Cheui, 1989, 32,1728. • 25- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公t ) /々 (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 經濟部中央標车局員工消f合作社印製 45 095 Ο 四、中文發明摘要（ ftfss Mi 藥物之咹咁化合》的製法α瓦寶1¾¾製法本發明係關於製備可用來作爲抗瘧辏物之唑啉化合物的新穎中間體及製法，以及可用於此製法中之中間體。 (诗先聞讀背面之注意事項再填寫本頁各棚) 裝· 英文發明摘要（發明之名稱：Processes for the preparation of quinoline compounds useful as anti-malarial drugs and intermediates useful in the processes The invention relates to novel intermediates ftnd processes for the preparation of quinoline compounds useful as· «nti-malori©1 drugs and novel intermedintes useful in the process . 、1T 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 -2 本紙張尺度適用中固國家標率（CNS ) A4現格（210X297公釐） 450950 A8SC8D8 £

i 六、申請專利範圍公告本專利申請案第85112489號 ROC Patent /ipln. No. 85112489 修正之中請專利^中文本一附件k·) Qaims in Chinese-Biel. (I) itted on March 2001)

1. 一種製備式（I)化合物之方法：

OR5 R (請先閲讀背面之注i項再填寫本頁) ·--- n It (I) 其中： R1為Cl-6烧基； R2和R3各自獨立為氫或三氟甲基； R4為Cl-6烧基； R5為氮或Cl-6^基；及 R6為硝基1按基；其包括將式（II)之化合物：訂.1--------線 J 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 X R

OR (Π) -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）