SA97170574B1 - عملية لتحضير مركبات مفيدة كعقاقير مضادة للملاريا anti-malarial ومواد وسيطة ذات فائدة في هذه العملية - Google Patents

عملية لتحضير مركبات مفيدة كعقاقير مضادة للملاريا anti-malarial ومواد وسيطة ذات فائدة في هذه العملية Download PDF

Info

Publication number
SA97170574B1
SA97170574B1 SA97170574A SA97170574A SA97170574B1 SA 97170574 B1 SA97170574 B1 SA 97170574B1 SA 97170574 A SA97170574 A SA 97170574A SA 97170574 A SA97170574 A SA 97170574A SA 97170574 B1 SA97170574 B1 SA 97170574B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
methyl
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
SA97170574A
Other languages
English (en)
Inventor
كليتوس اونوايزيوركي يجويجبيولام
جيمس ادوارد فوي
Original Assignee
سميثكلاين بيتشام كوربوريشن
سميثكلاين بيتشام بي ال سي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by سميثكلاين بيتشام كوربوريشن, سميثكلاين بيتشام بي ال سي filed Critical سميثكلاين بيتشام كوربوريشن
Publication of SA97170574B1 publication Critical patent/SA97170574B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمواد وسيطة جديدة وعمليات لتحضير مركبات كينولين cinoline مفيدة كعقاقير مضادة للملاريا anti-malarial ومواد وسيطة جديدة مفيدة في هذه العملية .

Description

¥ عملية لتحضير مركبات مفيدة كعقاقير مضادة للملاريا ‎anti-malarial‏ ومواد وسيطة ذات فائدة في هذه العملية الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بعمليات جديدة لتحضير مركبات مفيدة كعقاقير مضادة للملادريا ‎A gag anti-malarial‏ وسيطة جديدة مفيدة في تلك العمليات . تكشف برا ‎2s‏ الاخترا 2 الامريكية رقم 1654 عن مركبات عديدة » تشتمل على : ‎8-(4-amino-1-methylbutylamino)-2,6-dimethoxy4-methyl-5 -(3-trifluoromethyl °‏ ‎phenoxy)quinoline‏ ‏والتي يذكر انها مفيدة كعوامل مضادة للملآريا ‎٠ anti-malarial‏ وتكون المواد الوسيطة الجوهرية في تركيب مركبات براءة الاختراع الامريكية رقم 54 عبارة عن مركبات الصيغة () : ‎rR?‏ ‎rR?‏ ‎o Rr‏ 1 ْ ب ‎RQ‏ ‎SN or?‏ ‎NH,‏ ‎Ve‏ 00 والتي فيها :
v « Ci_g alkyl ‏عن‎ 3 le R! « halogen ‏هالوجين‎ ¢ hydrogen ‏بطريقة مستقلة عبارة عن هيدروجين‎ R? ‏و‎ R? ‏رن‎ alkoxy J trifluoromethyl ‏ثلاثي فلورى مثيل‎ ‏و‎ «Ci. alkyl ‏عبارة عن‎ R? . Cr. alkyl ‏أو‎ hydrogen ‏عبارة عن هيدروجين‎ R® ° ‏وعلى آية حال فإن العملية التي تم الكشف عنها في براءة الاختراع الامريكية رقم‎ ‏لتحضير هذا النوع من المركبات هي عبارة عن عملية تركيب متعددة المراحل‎ 54 ‏والتي يتم فيها اجرا ع العديد م الخطوات بناتج منخفض . وهناك عيب آخر شو ان بعض‎ ‏خطوات العملية تستخدم انواع كواشف والتي لا تناسب تماماً للتركيب على نطاق واسع . لذلك‎ ‏هناك حاجة لاجراء محسن لتحضير هذه المواد الوسيطة ومركبات نهائية مضادة للملاريا‎ ٠١ . ‏ال‎ ‏وصف عام للاختراع‎ ‏المكشوف عنها في براءة‎ anti-malarial ‏الآن ان المركبات المضادة للملاريا‎ aay ‏لقد‎ ‏الاختراع الامريكية رقم 5,517,744 يمكن ان يتم تحضيرها بعملية بديلة والتي تنتج بمتابعة‎ : )1( ‏الخطوات الحديثه للمركب الوسيط من الصيغة‎ ١
Re rR? o Fr 1 80 ~
SN oR!
NH,
Mm
¢ والتي فيها : أ عبارة عن ‎alkyl‏ و- 0 ؛ ‎SR?‏ 3ج بطريقة مستقلة عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ + هالوجين ‎halogen‏ ؛
ثلاثي فلورو مثيل ‎alkoxy J trifluoromethyl‏ ون ‎R? °‏ عبارة عن ‎alkyl‏ و-:© 6 و ‎rR‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ او ‎Cig alkyl‏ .و 65 عبارة عن نترو ‎nitro‏ او امينو ‎amino‏ تشتمل على تفاعل مركب الصيغة (]1) : ‎x =r‏ 1 ' ب ‎RO‏ ‎SN or?‏ ‎NO,‏ ‏"0 ‏والتي فيها ‎R!‏ و ‎R?‏ و 5 كما ثم تحديدها في الصيغة )0 و ‎X‏ عبارة عن مجموعة ‎٠‏ مغادرة مع مركب الصيفة (111) : ‎rt‏ ‎r?‏ ‎CH‏ ‎{mn‏ ‏والتى ‎RP, 82 Les‏ كما تم تحديدها في الصيغة )1( واختيارياً فيما بعد : يتم تحويل مركب الصيغة )1( الى مركب آخر من الصيغة ‎(I)‏ ‏7.6"
0 الوصف التفصيلى بطريقة مناسبة تكون ‎X‏ عبارة عن هالوجين ‎halogen‏ ؛ على سبيل المثال ‎chloro‏ ¢ يفضل اتمام التفاعل في وجود قاعدة مثل هيدروكسيد معدن قلوي ‎alkali metal hydroxide‏ في درجة حرارة مرتفعة في مذيب خامل مناسب . ويفضل اتمام التفاعل باستخدام هيدروكسيد © بوتاسيوم ‎potassium hydroxide‏ في ‎DMSO‏ في درجة حرارة تتراوح من حوالي ‎٠١١‏ الى حوالي ‎٠١١‏ درجة مئوية . ويمكن تحويل مركب الصيغة )1( الى مركب ‎AT‏ من الصيغة ‎(I)‏ ؛ باستخدام اجراءات قياسية . على سبيل المثال مركبات الصيغة ‎(I)‏ ؛ ‎RE Cus‏ عبارة عن نترو يمكن تحويلها الى مركبات الصيغة ‎RE dua (I)‏ عبارة عن ‎amino sud‏ عن طريق الهدرجة ‎hydrogenation‏ ‎٠‏ باستخدام هيدروجين غازي ‎gaseous hydrogen‏ او مانح هيدروجين ‎hydrogen‏ في وجود عامل حفاز معدني . ويفضل ان تتم عملية الاختزال في وجود ‎mile‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ وعامل حفاز معدني . ويفضل ان يكون مانح الهيدروجين ‎hydrogen‏ عبارة عن هيدرات هيدرازين ‎hydrazine hydrate‏ والعامل الحفاز عبارة عن بلاديوم ‎Palladium‏ فوق كربون . ويفضل كذلك اتمام الاختزال في مذيب عضوي مثل الايثانول ‎ethanol‏ ؛ ‎THF‏ ؛ تولوين ‎toluene‏ او ‎Vo‏ خليط من ذلك المصدر . والاكثر تفضيلا اتمام التفاعل في ايثانول ‎ethanol‏ درجة حرارة مرتفعة ؛ على سبيل المثال ؛ في درجة حرارة الانحسار . ومثال ‎Al‏ حيث 85 عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ عندما يمكن تحويل مركبات الصيغة (1) الى مركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث 85 عبارة عن ميثيل ‎methyl‏ بواسطة المعالجة بالكلور ‎chloro‏ يليها المعالجة باستخدام ميثوكسيد صوديوم ‎sodium methoxide‏ ويفضل ‎Ys‏ استخدام التفاعل لتحضير مركب : ‎8-nitro-2,6-dimethoxy-5-(3-trifluoromethyl)phenoxy-4-methylquinoline‏ ‎YW‏
+ ويعتقد ان مركبات معينة للصيغة )0( تكون جديدة وتتضمن في ملمح اول للاخترا 2 . في ملمح اول للاختراع ؛ يوفر الاختراع مركبات من الصيغة ‎(1A)‏ : - 3 م ‎o‏ ‏1 ‎R'O IN‏ 3 5 ‎N OR‏ ‎NO,‏ ‎(1a)‏ ‏والتي فيها : ‎R! °‏ عبارة عن ‎alkyl‏ و رن 2 و 183 بطريقة مستقلة ‎ke‏ 3 عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ هالوجين ‎halogen‏ ؛ ثلاثي فلورو ‎trifluoromethyl Jie‏ أو ‎alkoxy‏ ور ‎١‏ ‎R?‏ عبارة عن ‎alkyl‏ و6 و دج عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ او ‎alkyl‏ 0.26 .
‎٠١ ٠‏ ويفضل بالنسبة لمركبات الصيغة ‎(D) / (IA)‏ ان تكون لو 187 و ‎RS‏ عبارة عن مثيل ‎methyl‏ . وبطريقة مفضلة تكون 182 عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ و 83 عبارة عن ثلاثي فلورو مثيل ‎«trifluoromethyl‏ الاكثر تفضيلا ان تكون 183 في موضع ؟ - حلقة الفينيل ‎phenyl ring‏ بالنسبة لرابط الاثير ‎.ether linkage‏
‏وتشتمل المركبات المفضلة للصيغة ‎(TA)‏ على : ‎8-nitro-2,6-dimethoxy-5-(3-trifluoromethyl)methoxy-4-methylquinoline Yo‏
ويمكن تحضير مركبات الصيغة (11) عن طريق نترجة ‎nitration‏ مركب الصيغة ‎(IV)‏ : ‎Xx r‏ 80 = جم كل ‎(Iv)‏ ‏والتي تكون فيها ‎RY GR!‏ و ‎RY‏ كما تم تحديدها في صيغة ‎(I)‏ ؛ و 1 تكون ‎alkyl ©‏ .©0. يمكن اتمام النترجة ‎nitration‏ باستخدام نترات بوتاسيوم ‎potassium nitrate‏ في وجود خامس اكسيد الفسفور ‎phosphorous pentoxide‏ . وتكون مركبات الصيغة ‎(IV)‏ متوفرة تجارباً او يمكن تحضيرها باستخدام اجراءات قياسية . على سبيل المثال يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎RY dua (IV)‏ عبارة عن مثيل و ‎X‏ عبارة عن كلورو ‎«chloro‏ باستخدام الكيمياء الموضحة في الخطة المبينة ادناه :
A
NH, 0 0 t 1 ‏واج‎ ‎or? om 0 | 2
R¢ Rt 1 1
RO. ~ 3. RQ py ‏ا سه‎
SN Ng SN oH
J 4, cr ١ ‏م‎ ‎1 ‎RO = 5. RO = ‏إٍ يبس‎ ‏ب ب‎
NT -© ‏كل‎ oR 00 ‏بن‎ ‎. xylene ‏حرارة ؛ زيلين‎ - ١ . sulphuric acid ‏حمض كبريتيك‎ - " . 50013 ‏انحسار‎ - ¥ ‏حمض اسيتيك‎ ¢ sulfuryl chloride ‏؛ - كلوريد سلفوريل‎ ° ‏انحسار‎ ¢ ROH, NaOCH; - © ‏عن طريق‎ (IV) ‏الى مركبات الصيغة‎ (VI) ‏وبديلياً ؛ يمكن تحويل مركبات الصيغة‎ ‏باستخدام الظروف السابقة‎ chloro ‏بالكلور‎ dalled) Lol methoxy ‏اضافة مجموعة الميثوكسي‎ ‏متوفرة تجاريا. وتكون بعض المواد الوسيطة للصيغ‎ (X) ‏و‎ (IX) ‏وتكون مركبات الصيغة‎ .
0 و ‎(Iv)‏ جديدة وتشكل ملامح اخرى للاختراع. وكما ثم ذكره اعلاه تكون مركبات الصيغة )0( مفيدة لتحضير عوامل معينة مضادة للملاريا ‎anti-malarial‏ » بوجه خاص لتحضير: ‎8-[(4-amino-1-methylbutyl) amino]-2,6-dimethoxy-4-methyl-5-(3-trifluoromethyl‏ ‎phenoxy) quinoline °‏ وفي احد ‎lal)‏ الاخرى المفضله يوفر الاختراع عملية لتحضير مركب الصيغة ‎(A)‏ : ‎rR?‏ ‎rR?‏ ‏نم ‎o‏ ‎R'O‏ ‏ ‎SN oR‏ ‎TS NH‏ 2 ‎CH,‏ ‏حيث بها !18 تكون ‎Crp alkyl‏ ¢ 182 و 183 تكون بشكل مستقبل هيدروجين ‎hydrogen‏ « هالوجين ‎halogen‏ ¢ ثلاثي فلوروميثيل ‎alkoxy of‏ من ¢ ‎R*‏ تكون ‎Cp alkyl‏ ؛ 1 تكون ‎٠‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ او ‎(JS Cr‏ حيث تتضمن العملية الخطوات التاليه : أ) نترجة مركب من الصيغة ‎(IV)‏ ‎x‏ ‏1 ‎SN oR‏ ‎Wet‏
Ye ‏تكون مجموعة‎ X ¢ Cig alkyl ‏؛ 187 تكون‎ (A) ‏تم وصفها في الصيغة‎ LER? SR! ‏حيث تكون‎ phosphorus ‏في وجود بنتوكسيد فسفوري‎ potassium nitrate ‏مغادرة باستخدام نترات بوتاسيوم‎ : (ID) ‏لتشكيل مركب من الصيغة‎ pentoxide
Xx Rr ‏واج‎ ‎rd ‎ ‎= 8 ‏كلم‎ TOR
NO, (IV) ‏تكون كما تم تحديدها في الصيغة‎ R® ‏و‎ RY LR! ‏والتي فيها‎ ° : 017( ‏الذي تم تشكيله مع مركب من الصيغة‎ (IT) ‏مركب من الصيغة‎ Aelia ‏ب)‎ ‏والتي تشتمل على‎ rR? rR?
OH
‏؛ لتعطي مجموعة‎ (A) ‏كما تم تحديدها في الصيغة‎ RP GRY ‏والتي تكون فيها‎ 0 ‏مركب الصيغة‎ ye.
Rr? ‏3ج‎ ‎0 rR ‏واج‎ ‎© ‎SN ‏لون‎ ‎Re ‎VW
١١ ‏؛ و 87 تكون كما تم وصفها في‎ (A) ‏كما تم وصفها في الصغية‎ RY ‏وفيها !8 و 82 و 83 و‎ ‏متبوعاً ب‎ nitro ‏؛ و 85 تكون نيترو‎ (IV) ‏الصغية‎ ‏تكون امينو‎ RC ‏لتشكيل مركب الصيغة )1( والتي فيها‎ RE nitro ‏ج) اختزال مجموعة النترو‎ ‏و‎ ¢ amino amino sin ‏تكون مجموعة‎ RE ‏؛ والتي فيها‎ (I) ‏تفاعل المركب المذكور للصيغة‎ (+ ©
NS rR’
CH, ‏عبارة عن مجموعة امينو‎ 87 leaving group ‏عبارة عن مجموعة مغادرة‎ L ‏حيث‎ ‎: ‏تم وقايتها واختيارياً فيما بعد‎ amino . ‏ازالة اي مجموعة وقاية‎ . ‏تشكيل ملح مقبول صيدليا‎ 7 1 ‏مثل‎ halogen ‏وبطريقة مناسبة تكون .1 عبارة عن مجموعة مغادرة مثل الهالوجين‎ . ‏تم وقايتها‎ amino ‏او ايودو 1000 و 87 عبارة عن مجموعة امينو‎ bromo ‏برومو‎ ‏وتكون امثلة مجموعات الوقاية الملائمة‎ . dodo sas) ‏وبطريقة مفضلة تكون .1 عبارة عن‎ ‏ومجموعة‎ 1 - boc , boc ‏؛‎ phthalimido sual ‏معروفة تماما في هذا المجال وتشتمل على‎ . sulphonamide ‏وقاية سلفوناميد‎ ٠ ‏بطريقة مناسبة في وجود قاعدة ؛ بوجه خاص‎ (XI) ‏وتتفاعل مركبات الصيغة )0( و‎ ‏قاعدة عضوية ؛ في نظام مذيب خامل ؛ على سبيل المثال ؛ تكون قاعدة مناسبة عبارة عن‎ . ‏كمذيب‎ NMP ‏في‎ diisopropylamine ‏ثنائى ايسوبروبيل امين‎ ‏ا‎
YY
A ‏على سبيل المثال عند حوالي‎ ¢ dad) yo ‏ويفضل ان يثم التفاعل في درجة حرارة‎ . ‏كمذيب‎ NMP ‏درجة مئوية عندما يستخدم‎ ‏ويمكن ازالة المجموعات الواقية باستخدام اجراءات معروفة في ذلك المجال . على‎ ‏باستخدام هيدرات هيدرازين‎ phthalimido ‏سبيل المثال ؛ يمكن ازالة مجموعات افثالميد‎ ‏على سبيل المثال في ايثانول‎ ‘ dad) ya ‏في مذيب كحول في درجة حرارة‎ hydrazine hydrate 5 . ‏عند درجة الانحسار‎ ethanol ‏باستخدام كيمياء قياسية كما هو مبين بالامشلة‎ (x1) ‏ويمكن تحضير مركبات الصيغة‎ la : ‏وفي احد الملامح الاخرى يوفر الاختراع استخدام العمليات السابقة لتحضير‎ 8-(4-amino-1-methylbutylamino)-2,6-dimethoxy4-methyl-5-(3-trifluoromethyl Ve phenoxy)quinoline . ‏واملاح من ذلك المصدر‎ ‏و‎ (IT) ‏كذلك في احد السمات الاخرى يوفر الاختراع طريقة استخدام مركبات الصيغة‎ : ‏لتحضير‎ (IH) 8-(4-amino-1-methylbutylamino)-2,6-dimethoxy4-methyl-5-(3-trifluoromethyl Vo phenoxy)quinoline . ‏والاملاح المشتقة من ذلك المصدر‎ . ‏ويمكن تحضير الاملاح المقبولة صيدليا باستخدام اجراءات قياسية‎
VY
‏احماض مقبولة‎ Jie ‏وقد تشكل مركبات الصيغة )1( املاح اضافة حمضية مع احماض ؛‎ ¢ succinic ‏؛ سكسينيك‎ maleic ‏صيدلياً ومألوفة ؛ على سبيل المثال ؛ احماض الماليك‎ ‏؛ اسيتيك‎ phosphoric ‏فسفوريك‎ ¢ hydrobromic ‏هيدروبروميك‎ « hydrochloric ‏هيدروكلوريك‎ ‏؛ ماندليك‎ Jactic ‏؛ لكتيل‎ citric ‏؛ ستريك‎ salicylic ‏؛ ساليسليك‎ fumaric ‏فوماريك‎ ¢ acetic . methanesulphonic acids ‏واحماض ميثان سلفونيك‎ tartaric ‏ء طرطريك‎ mandelic © : ‏باستخدام اجراءات تشتمل هنا على‎ (A) ‏ويمكن تحضير المركبات المفضلة للصيغة‎ 8-[(4-amino-1-methylbutyl)amino)]-2,6-dimethoxy4-methyl-5-(3-trifluoromethyl phenoxy)quinoline 8-[(4-amino-1-methylbutyl)amino)]-2,6- ‏وفي احد الملامح الاخرى ؛ يوفر الاختراع‎ ‏ملح من ذلك المصدر يتم‎ gl dimethoxy4-methyl-5-(3-trifluoromethylphenoxy)quinoline ٠ . ‏تحضيره وفقا للاجراءات هنا‎ : ‏وسوف يتم الان ايضاح الاختراع عن طريق الامثلة_التالية‎ ١ ‏مثال‎ ‎p-Acetoanisidine ‏اسيتوانيسيدين‎ — P ‏لتر وله اربعة رقاب ومزود باداة تقليب ميكانيكية ومكثف‎ ٠١ ‏يتم تجهيز مفاعل سعة‎ Vo ethylacetoacetate ‏هذا المفاعل باثيل اسيتو اسيتات‎ Sa ‏وساعة حرارية وقمع اضافة ويتم‎ ) ‏مول‎ 1771 «Ja ٠“ ( triethanolamine ‏امين‎ J itil ‏جم 1,19 مول) و ثلاثي‎ AVS [ ‏يتم تسخين المحلول حتى الانحسار ويضاف اليه محلول دافىء من‎ . xylene ‏و7 لتر زيلين‎
VP ‏على مدى‎ xylene ‏زيلين‎ AY ‏جم ؛ 1,19 مول ) في‎ Vio) poanisidine ‏انيسيدين‎ ‎Wag
¢\ ساعة مع النزع المستمر لمقدار ؟ لتر زيلين ‎xylene‏ بالتقطير . ويتم تسخين المحلول الناتج حتى الانحسار لمدة ‎١‏ ساعة ثم تبريده ببطء حتى ‎Ya‏ درجة مئوية + بعد ذلك يضاف ‎Y‏ لتر هكسان ‎hexane‏ ببطء على مدى ‎“sal‏ ساعة مع التقليب حتى الوصول الى درجة حرارة الغرفة يتم تبريد مزيج التفاعل مرة خرى في حمام ثلج لمدة ؟ ساعات حتى ‎dad‏ درجة © حرارته الى صفر - 0 درجة مئوية ؛ ويتم تزع المنتج بطريقة الترشيح بالمص ؛ وغسله ب ‎Y‏ لتر هكسان ‎hexane‏ وتجفيفه بالهواء وتجفيفه بالفرون عند ‎٠١‏ درجة ‎Eo Via dd oe‏ ساعات في فرن وينتج عن ذلك 5 ‎٠,٠١‏ كجم ) ‎AY‏ 7 ( من المركب المذكور بالعنوان بنقطة انصهار ‎٠١8 - ٠١١‏ درجة مئوية . ‎"H-NMR(DMS0d6): [5] 10.0 (1, br s), 7.65 (1, dd, Jo=9 Hz, Jm=2 Hz), 7.48 (1, dd,‏ ‎jo=9 Hz, JIm=2 Hz), 6.98 (1, dd, Jo=9 Hz, JIm=2 Hz), 6.85 (1, dd, Jo=9 Hz, Jm=2 Hz), Vo‏ ‎(3,s),3.53(2,),2.25(3, s).‏ 3.62 يتم الحصول على عينة نقية تحليلياً في صورة صفائح بيضاء وذلك بإعادة التبلور من الايثانول ‎ethanol‏ ؛ بنقطة انصهار ‎١١6 - ١١١‏ درجة مئوية (110 في نقطة انصهار من ‎١١7 - 5‏ درجة مئوية ) . ‎١٠‏ مثال ‎Y‏ ‎6-Methoxy4-methyl-2-quinolone‏ ‏يتم تجهيز ‎Jolie‏ سعة ‎٠١‏ لتر وله اربعة رقاب ومزود بأداة تقليب ميكانيكية وساعة حرارية ومكثف ؛ ويتم ملا هذا المفاعل بمقدار 7,4 لتر حمض كبريتيك ‎Soe sulphuric acid‏ (97 7) والتبريد حتى ‎١١‏ درجة مئوية واضافة ثلاثي ايثانول ‎triethanolamine (pal‏ )+
١ : ‏ساعة‎ ١ ‏مول) على مدى‎ ١9, ‏كجم‎ 7, ( p-Acetoanisidine (1) ‏جم ) ؛ ويتم اضافة‎ . ٠١ - ١٠١ ‏لمعدل‎ ‎٠80 ‏ساعة ؛ وعند من‎ ١ ‏يتم تسخين المزيج الناتج ببطء حتى 0 درجة مئوية على مدى‎ ‏درجة مئوية لمدة 0,0 ساعة . يصب الشراب الساخن ببطء في ماء تم تقليبه ميكانيكياً‎ 90 - ‏وبعد تقليب وتبريد المزيج حتى درجة حرارة الغرفة يتم نزع الاجسام الصلبة عن‎ (alo) oo ‏طريق الترشيح بالمص وغسله بالماء . ويتم اعادة تعليق السائل في الماء وجعله قلويا حتى‎ ‏هيدروكسيد امونيوم‎ ih ue ‏وذلك‎ ١ ‏الى‎ pH ‏يصل الرقم الهيدروجيني‎ ‏مركز والتقليب لمدة ثلاثين دقيقة . ينزع المنتج بطريقة الترشيح‎ ammonium hydroxide ‏متعادل ؛ ثم تجفيفه في الفراغ عند‎ pH ‏بالمص ؛ وغسله بالماء حتى يصبح الرقم الهيدروجيني‎ ‏كجم ( 15 7 ) من المركب المذكور بالعنوان ؛‎ ٠,45 ‏درجة مئوية ؛ وينتج عن ذلك‎ 46 00٠ ‏درجة‎ YVE - YVY ‏في نقطة انصهار من‎ Lit?) ‏درجة مئوية‎ YVY - 76 ‏بنقطة انصهار‎ . ) methanol ‏مثوية من ميثانول‎ '"H-NMR(TFA): [8] 7.90 (1, d, Jo=9 Hz, H-8), 7.81 (1, dd, Jo=9 Hz, Jm=2 Hz,
H-7), 7.58 (1, s, H-5), 7.30 (1, s, H-3), 4.12 (3, 8, OCH3), 2.91 (3, s, CH3). ‏مثال ؟‎ ١٠ 6-Methoxy-4-methyl-2-chloroquinoline ‏ومزودة باداة تقليب‎ ¢ Fl ‏يتم تجهيز قنينة سعة ١لتر ولها اربعة رقاب ومستديره‎ ‏مل ) من‎ PAY) ‏جم‎ 17٠0 ‏هذه القنينة بمقدار‎ Sle ‏ميكانيكية وساعة حرارية ومكثف ؛ ويتم‎ ٠٠0 ‏؛ ويتم تسخين المحلول حتى درجة‎ phosphorous oxychloride ‏اوكسي كلوريد الفوسفور‎ ‏جم لا‎ 1648 ( ) ١ ( methoxy-4-methyl-2-quinolone=1 ‏درجة مئوية ثم اضافة‎ ٠٠
مول ( على مدى ‎٠١‏ دقيقة . يثم تسخين مزيج التفاعل حتى الانحسار وا لاحتفاظ به عند هذه الدرجة لمدة ساعتين . بعد ذلك يصب مزيج التفاعل الساخن ببطء في ماء مثلج ) ‎>1Y,0‏ ( ويتم تبريد المحلول الناتج حتى درجة ‎Ye‏ درجة مئوية ؛ ويتم نزع المنتج بطريقة الترشيح بالمص وغسله بالماء وتجفيفه بالهواء ؛ وينتج عن ذلك المركب المذكور بالعنوان 1916 جم © ( 86,4 7) بنقطة انصهار ‎١45 - ١44‏ درجة مئوية ‎Lif’)‏ في نقطة انصهار من 0 ‎VEY‏ - . ) ‏درجة مئوية‎ 58 'H-NMR(TFA) [8] 8.20 (1, d, 10-9 Hz, H-8), 7.95 (1, s, H-5), 0 (1, dd, 10-9
Hz, Im=2 Hz, H-7), 7.68 (1, d, H-3), 4.22 (3, s, OCH3), 3.08 (3, s, CH3). مثال ¢ ‎2,5-Dichloro-6-methoxy4-methylquinoline Hydrochloride Ve‏ يتم تجهيز مفاعل سعة ‎٠١‏ لتر وله اربعة رقاب ومزود باداة تقليب ميكانيكية ومكيف وساعة حرارية وقمع اضافة ومكثف ؛ ويتم ‎Sa‏ هذا المفاعل ب ‎6-methoxy-4-methyl-2-‏ ‎chloroquinoline‏ ( ؟ ) ( ‎٠‏ جم ؛ 4,77 مول ) وحمض استيك جليدي ‎glacial acetic acid‏ ) 1« را لتر 3 ثم تسخين السائل حتى درجة ‎Te‏ درجة مئوية ويثم ‎dal)‏ محلول من ‎١‏ كلوريد سلفوريل ‎sulfuryl chloride‏ ( 147 جم ¢ ‎£,YY‏ مول ) في حمض اسيتك جليدي ‎١,907 ( glacial acetic acid‏ لتر ) على مدى ساعتين مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة بين ‎١‏ و “> درجة مئوية . ويتم تسخين السائل الناتج لمدة ‎١‏ ساعة عند ما يتراوح من ‎٠‏ — مي درجة 5 4 ثم تبريد حتى درجة ‎Ye - ١‏ درجة مثوية ‘ والتقليب عند هذه الدرجة لمدة ساعتين . يتم نزع المنتج بطريقة الترشيح بالمص وغسله بحمض اسيتك بارد ( ‎٠١‏ درجة ‎Yet‏
VY
‏مئوية ) ) 550, لتر ) وتجفيفه بالهواء ؛ وينتج عن ذلك المركب المذكور بالعنوان 19/,4مم‎ (dec) ‏درجة مئوية‎ ٠6١ - 154 ‏بنقطة انصهار‎ ) 7 81,7 ( 'H-NMR(TFA): [6] 8.37 (1, d, Jo=9 Hz, H-8), 8.0 (1,d, Jo=9 Hz, H 7), 7.85 (1, s, H-3), 4.21 (3,s, OCH3), 3.48 (3, s, CH3) o ‏مثال‎ o : 2,6-Dimethoxy-5-chloro-4-methylquinoline ‏طريقة أ‎ ‏يتم تجهيز مفاعل سعة ؟ لتر ذو اربعة رقاب ومستدير القا 2 ومزود باداة تقليب ميكانيكة‎ 2,5-dichloro-6-methoxy-4- ‏ومكثف وساعة حرارية ؛ ويتم ملا هذا المفاعل بمقدار‎ methanol ‏مول وميثانول‎ ٠ مجا/٠‎ ) ( ¢ ) methylquinoline hydrochloride Ye sodium ‏ميثوكسيد الصوديوم‎ (methanolic ‏لتر ) . يتم اضافة 775 محلول ميثانولي‎ ١ ‏دقيقة ؛ ويتم تسخين السائل الناتج حتى‎ Ve ‏مول ( على مدى‎ 7, © +٠ ‏جم‎ 4 ) methoxide ‏مل ) بالتقطير الجوي ثم يتم‎ 5٠٠0 ( methanol ‏ساعة . يتم نزع الميثانول‎ VE sad ‏الانحسار‎ ‎Yo ia ‏تبريد السائل الناتج حتى‎ a . ‏من الماء ببطء‎ Ja Onan ‏نزع شغلة التسخين واضافة‎ ‏درجة مئوية وتجميع المنتج بطريقة الترشيح بالمص وغسله بالماء وتجفيفه بالهواء ؛ وينتج عن‎ 10 ‏درجة‎ Va Y= ٠١١ ‏جم ( 97,7 7 ) بنقطة انصهار من‎ IVE ‏ذلك المركب المذكور بالعنوان‎ . ‏مثوية‎ ‎'H-NMR(TFA): [8] 7.90 )2, s, H-8 and H-7),7.43 (1, s, H-3),4.43 (3, s, C-8
OCH3), 4.12 (3, s, C-2 OCH3), 3.38 (3, s, CH3) 79.5
YA
‏ب‎ ةقيرط‎ 2,6-Dimethoxy-4-methylquinoline ‏ثنائى ميثوكسي - 4 = مثيل كينولين‎ ->< +7 © ‏لتر مستديرة القاع ولها اربعة رقاب ومزودة باداة تقليب‎ ١ ‏يتم تجهيز قنينة سعة‎ ‏ميكانيكة ومكثف وساعة حرارية وقمع اضافة ؛ ويتم ملا هذه القنينة ب‎ ‏مول ) وميشانول‎ _ 0:٠ ١ ‏جم‎ ٠# ( ) ‏؟‎ ( methoxy-4-methyl-2-chloroquinoline © ‏الميثانولي‎ sodium methoxide ‏مل ( . يتم اضافة ميثوكسيد الصوديوم‎ Yor) methanol ‏دقيقة ؛ ويتم تسخين المزيج الناتج‎ V0 ‏مول) على مدى‎ ١,5 can ٠١ 05 ( Methanolic ‏ساعة ويتم اضافة كمية اضافية من‎ ١ 4 ‏حتى الانحسار والاحتفاظ به عند هذه الدرجة لمدة‎ ٠,١ ١ ‏جم‎ 7 ١ Methanolic (J sill sodium methoxide ‏ميثوكسيد الصوديوم‎ ‏درجة‎ ٠١ ‏ساعة اخرى . يتم تبريد المزيج حتى درجة‎ 7١ ‏مول ) ويتم انحسار التفاعل لمدة‎ ٠ ‏درجة مئوية ؛‎ ٠١ ‏يتم تبريد السائل حتى درجة‎ eda ‏مل من الماء‎ ٠0١0 ‏مئوية ويتم اضافة‎ ‏ويتم عزل المنتج بطريقة الترشيح بالمص وغسله بالماء وتجفيفه بالهواء ؛ وينتج عن ذلك‎ = HPLC ‏درجة مئوية ؛ التقنية بواسطة‎ 09 = 0A = ‏بدرجة انصهار‎ (7 AAY ( ‏جم‎ 4 ‏من النسب المئوية للمساحة‎ ٠ 'H-NMR(TFA): [8] 7.96(1, d, Jo=9 Hz, H-8), 7.75(1, dd, Jo=9 Hz, Jm=2 Hz, H-7), 7.63 Vo (1,s, H-5), 7.44 (1, s, H-3), 4.41(3, s, OCH3 C-6), 4.10(3, 8, OCH3 C-2), 3.00 (3s,
CH3). 2,6-Dimethoxy-5-Chloro-4-methylquinoline (II ‏مل مستديرة القاع ذات اربعة رقاب ومزودة باداة تقليب‎ 50٠0 ‏يتم تجهيز قنينة سعة‎ 2,6-dimethoxy-4- ‏ميكانيكية ومكثف وساعة حرارية وقمع اضافة ؛ ويتم ملا هذه القنينة ب‎ © glacial acetic ‏جم ؛ 0,04 مول ) و حمض استيك جليدي‎ ١7, ( ) 4 ( methylquinoline ‏درجة مئوية ثم يتم اضافة‎ Te ‏مل ) . يتم تسخين المحلول الناتج حتى درجة‎ VY) acid ‏مول ) وحمض‎ ر١٠‎ ١ ‏مم‎ ١,4 ( sulfuryl chloride ‏محلول يحتوي على كلوريد الكبريتيل‎ ‏دقيقة ويتم الاحتفاظ بدرجة حرارة‎ ٠١ ‏مل ) على مدى‎ 5٠ ( glacial acetic acid sala ‏استيك‎ ‏ساعة‎ ١ sad ‏درجة مئوية اثناء هذه الاضافة . يتم تقليب المحلول الناتج‎ 15 - 6١0 ‏التفاعل بين‎ ٠ ‏عند درجة 10 - 15 درجة مئوية ثم يتم اضافة كمية اخرى من كلوريد الكبريتيل‎ glacial acetic acid ‏مول ( في حمض استيك جليدي‎ 5 YA + ‏مم‎ 4 sulfuryl chloride ‏مل ماء . يتم تبريد‎ ٠0١0 ‏دقيقة اخرى ثم يصب في‎ ٠ ‏مل ) . يتم تقليب المزيج لمدة‎ ٠١ ( ‏السائل حتى درجة © درجة مئوية ويتم نزع المنتج بطريقة الترشيح بالمص وغسله بالماء‎ an ٠٠١ - 47 ‏مم ( 287 )؛ بدرجة انصهار‎ ١8,4 ‏وتيفيفه بالهواء ؛ وينتج عن ذلك‎ ٠
مئوية ؛ التنقية بواسطة ©1101 - 83,7 من النسبة المئوية للمساحة .
طريقة جب يتم تجهيز مفاعل سعة ‎٠١‏ لتر ذو خمسة رقاب مزود باداة تقليب ميكانيكية ومكثف وساعة حرارية ؛ ويتم ‎Sle‏ هذا المفاعل ب ‎Yo‏ 7 محلول ميثانولي ‎methanolic‏ 0( ميثوكسيد ‎١‏ الصوديوم ‎sodium methoxide‏ ( 7,719 كجم ‎٠١6 ١‏ مول ) 5 ‎١ ( N-methyl-2-pyrrolidone‏ لتر ) ويتم اضافة ‎V+) ) ( 2.5-dichloro-6-methoxy-4-methylquinoline hydrochloride‏ كجم ‎٠‏ ,مول ) على اجزاء على مدى ‎١‏ ساعة بحيث تصل درجة حرارة مزيج التفاعل خلال هذه الساعة الى ‎Ve‏ درجة مئوية ويتم الاحتفاظ بدرجة الحرارة عند ‎Ve‏ درجة مئوية لمدة ؛ ساعات ثم تخفيضها حتى ‎٠٠0‏ درجة مئوية وتبريدها باضافة الماء ( 2,5 لتر ) ببطء على ‎Ye‏ مدى ‎Ye‏ دقيقة مع التقليب . يتم تجميع المنتج بطريقة الترشيح بالمص وغسله بالماء وتجفيفه
Y. ‏درجة مئوية ؛ وينتج عن ذلك المركب المذكر‎ 00 - 5٠ ‏بالهواء وتجفيفه بالفرن عند درجة‎ ‏درجة مئوية‎ Ye) — 9A ‏كجم ) 0 / ( بنقطة انصهار‎ + A) ‏بالعنوان‎ ‎'"H-NMR(CDCly): ]8[ 7.69 (1, d, J=8.8 Hz, H-8), 7.26 (1, d, 1-9.3 Hz, H-7), 6.63 (1, s,
H-3), 3.98 (3, s, C-2 OCH3), 2.9 (3, s, CH3) + ‏مثال‎ oe 8-Nitro-2,6-dimethoxy-5-chloro-4-methylquinoline ‏هذا‎ Ola ‏لتر مزود باداة تقليب وساعة حرارية ومكثف ويتم‎ Yo ‏سعة‎ Jolie ‏يتم تجهيز‎ 2,6-dimethoxy-5-chloro-4- 5 ( ‏لتر‎ 1,7 ( triethylphosphate ‏المفاعل بثلاثي اثيل فوسفات‎ ‏مول ) . يتم اضافة خامس اكسيد الفوسفور‎ 1,١١ ١ ‏جم‎ 000) (©) methylquinoline ‏مول) كجزء واحد ويتم تقليب السائل الناتج‎ VY) ‏كجم‎ ٠,١7 ( Phosphorous pentoxide ٠ ‏درجة مئوية واضافة نيترات‎ Yo ‏دقيقة » بعدها يتم ضبط درجة حرارة التفاعل عند‎ Te ‏لمدة‎ ‎1] ‏مول ) كجزء واحد . يتم اضافة‎ £,Y) ‏كجم ؛‎ ١,477 ( ‏صلبة‎ potassium nitrate ‏بوتاسيوم‎ ‏درجة مئوية لمدة ساعتين يتم‎ 560 - Vo ‏مع الاحتفاظ بدرجة حرارة التفاعل عند‎ hexane ‏7,؛ لتر ) وتسخين المزيج حتى الانحسار والاحتفاظ به عند هذه‎ methanol ‏اضافة ميثانول‎ ‏مثوية والحتفاظ به عند‎ dao ‏ساعة ؛ ويثم تبريد السائل الاصفر حتى درجة‎ ١ ‏الدرجة لمدة‎ \o ‏يتم تجميع المنتج بطريقة الترشيح بالمص وغسله بالما ء حتى‎ ٠ ‏هذه الدرجة لمدة ساعتين‎ ‏وتجفيفه بالهواء‎ methanol ‏المتعادل ثم بالميثانول‎ pH ‏الوصول الى الرقم الهيدروجيني‎ ‏درجة مئوية وينتج عن ذلك المركب_ المذكور بالعنوان‎ Ye - 60 ‏وتجفيفه بالفرن عند درجة‎ . ‏درجة مئوية‎ Yeo - 144 ‏-؛ بنقطة انصهار‎ ) 7 TA) ‏جم‎ You 'TI-NMR(TFA): [8] 8.75 (1, 5, H-7), 7.63 (1, 5, H-3), 4.55 (3, 5, C-6 OCH3), Yo 4.24 (3,s, C-2 OCH3), 3.40 (3, s, CH3).
نض مثال ‎٠7‏ ‎8-Nitro-2,6-dimethoxy-5-(3 -trifluoromethyl)phenoxy-4-methylquinoline‏ طريقة أ يتم تجهيز قنينة سعة ‎©08٠0‏ مل ذات قاع مستدير ولها اربعة رقاب ومزودة باداة تقليب © ميكانيكية وساعة حرارية ومكثف ؛ ويتم ملا هذه القنينة بسلفوكسيد ثنائى ‎fill‏ ‎my (Je ١١ ( dimethyl sulfoxide‏ - ثلاثي فلورو فينول ‎Y¢,A ) m-trifluorophenol‏ جم ؛ 07 مول ) و هيدروكسيد البوتاسيوم ‎potassium hydroxide‏ ( در جم دار مول ( ‘ ويثم تسخين المزيج حتى درجة ‎Yau‏ درجة مثوية والاحتفاظ به عند هذه الدرجة حتى يتم ذوبان هيدروكسيد البوتاسيوم ‎potassium hydroxide‏ كله ( حوالي ‎"٠‏ دقيقة ) . يتم ‎٠٠‏ اضافة ‎١ ( 8-nitro-2,6-dimethoxy-5-chloro-4-methylquinoline‏ ) ( 76 جم ‎١77‏ ‏مول ( كجزء واحد ويتم الاحتفاظ بالمحلول القاتم اللون الناتج لمدة مر ‎¥Y‏ ساعة عند درجة حرارة ‎٠‏ درجة مئوية + ‎aly‏ اضافة الماء ببطء مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة فوق ‎٠‏ درجة مئوية . يتم تبريد السائل الناتج حتى درجة ‎٠١‏ درجة مئوية ثم نزع المنتج بطريقة الترشيح بالمص وغسله بالماء وتجفيفه في الفراغ للحصول على منتج خام للمركب المذكور بالعنوان ‎Yo‏ در ‎١‏ © جم ) ‎Z avy‏ ( بنقطة انصهار ها = ‎Ya‏ درجة ‎gia‏ 4 . يتم اذابة المنتج الخام في ‎٠‏ مل من التولوين ‎toluene‏ الذي تم انحساره والتقليب مع داركو . كيه بي ‎o ) Darco KB‏ جم ( ¢ وبعد الترشيح خلال السيليت يتم نزع التولوين ‎Orr ) toluene‏ مل ( بالتقطير ثم التبريد حتى ‎an‏ ولا مثوية والتخفيف بواسطة © مل من الهكسان ‎al . hexane‏ تبريد هذا السائل الناتج حتى درجة = © درجة مئوية ويتم
YY
‏وتجفيفه بالهواء للحصول على‎ hexane ‏تجميع المنتج بطريقة الترشيح بالمص وغسله بالهكسان‎ . ‏درجة مئوية‎ VAT - VE ‏المركب المذكور بالعنوان 7,7؛ جم ( 897,7 7 ) بنقطة انصهار‎ 'H-NMR(CDCLy): [8] 7.84 (1, s, H-7), 7.4-6.8 (4, br multiplet, phenoxy ring), 6.83 (1, ‏بو‎ ‎H-3), 4.05 (3, 8, C-6 OCH3), 3.84 (3, s, C-2 OCH3), 2.65 (3, s, CH3). ‏طريقة ب‎ 0 6-Methoxy-5-chloro-4-methyl-2-quinolone 0) ‏مل لها ثلاثة رقاب وذات قاع مستدير ومزودة باداة تقليب‎ You ‏يتم تجهيز قنينة سعة‎ glacial ‏هذه القنينة بحمض اسيتك جليدي‎ Sa ‏ميكانيكية وساعة حرارية وقمع اضافة ؛ ويتم‎ ‏جم ل كتين‎ ٠١/8 ( methoxy-4-methyl-2-quinolone=1 5 ) ‏مل‎ ٠٠ ( acetic acid ‏مئوية ثم يتم اضافة محلول من كلوريد‎ Ln Ye ‏مول ( ‘ ويثم تسخين ذلك حتى درجة‎ Yo glacial ‏مول ) وحمض استيك جليدي‎ ٠٠٠0١ ‏50و جم ؛‎ ) sulfuryl chloride ‏الكبريتيل‎ ‎Yo — VY. ‏الاحتفاظ درجة حرارة التفاعل بين‎ alg ‏دقيقة‎ 5 ٠ ‏مل ( على مدى‎ ٠ acetic acid ‏درجة مثوية ويتم ترسيب المنتج من المحلول حوالي ثلث خلال الإضافة . يتم تقليب السائل‎ ‏دقيقة ثم تبريده حتى درجة الحرارة المحيطة . يتم عزل المنتج بطريقة الترشيح بالمص‎ Yo ‏لمدة‎ ‏ومرة واحدة ب 56 مل‎ acetic acid ‏مل من حمض الاستيك‎ Yo ‏ويتبع ذلك الغسيل مرتين ب‎ ٠١ ‏جم ؛ التنقية ب 1101.0 تكون‎ ١7,1 ‏ويتم التجفيف بالهواء للحصول على‎ ethanol ‏ايثانول‎ ‏من‎ 7 ١7,8 ‏من النسبة المئوية للمساحة ( تحتوي على 9,8 # من مادة بدء التفاعل و‎ 5 . ‏بكمية زائدة‎ chloro ‏منتج معالج بالكلور‎ ‏في حال غليان ؛‎ ethanol ‏مل من ايثانول‎ 85 ٠ ‏يتم اعادة التبلور هذا المنتج الخام من‎ ‏مركز اليه ويتم ترشيح‎ ammonium hydroxide ‏ويتم اضافة ¥ مل من هيدروكسيد امونيوم‎ YN
Veet
Yy ‏المحلول وهو ساخن . يتم تبريد هذا المحلول الرائق حتى درجة حرارة الغرفة ثم الاحتفاظ به‎ (et) ‏جم‎ ١,١ ‏عند درجة صفر مئوية طوال اليل ويتم تجفيفه بالهواء للحصول على‎ ‏من النسبة‎ 91,7 = HPLC ‏بنقطة انصهار 7705 - 77 درجة مئوية ؛ والتقنية بواسطة.‎ . ‏المئوية للمساحة‎ 'H-NMR(TFA): [5] 7.93 (1, d, Jo=9 Hz, H-8), 7.78 (1, d, Jo=9 Hz), 7.28 )1, 5, H-3), ° 4.18 (3,s, OCH3), 3.28 (3, s, CH3). 8-Nitro-6-methoxy-S5-chloro-4-methyl-2-quinolone (II) ‏رقاب ومزودة باداة تقليب‎ ADE ‏مل ذات‎ 7٠00 ‏ض يتم تجهيز قنينة مستديرة القاع سعة‎ ‏ميكانيكية وساعة حرارية وقمع اضافة ؛ ويتم ملا هذه القنينة ب 46 7# حمض الكبريتيك‎ ¢ ‏جم‎ ١76 ( )٠١( 6-methoxy-5-chloro-4-methyl-2-quinolone ‏و‎ (Je 5 ١( sulfuric acid ٠ ‏وه مليمول ) يتم تبريد ذلك حتى درجة صفر درجة مئوية ثم يتم اضافة محلول من‎ TT sulfuric ‏مليمول ) في 41 / حمض كبرتيك‎ 17,٠ ‏جم‎ et) ‏حمض النيتريك‎ 7 ٠ ‏دقيقة‎ ٠٠0 ‏دقيقة . يتم تقليب المزيج لمدة‎ YO ‏مل ) على شكل قطرات على مدى‎ ٠١( acid ‏من الماء . يتم تجميع المواد الصلبة الخام‎ Ja Yoo ‏عند درجة صفر درجة مئوية ثم صبه في‎ ٠١ » ‏ذات اللون البني الضارب الى البرتقالي بطريقة الترشيح بالمص وغسلها بالماء ( ثلاثة‎ ١٠ . ‏جم‎ ٠٠,87 ‏ويكون الناتج الخام‎ ٠ ‏مل ) وتجفيفها بالهواء‎ ‏وتبريده‎ ) ١١ ( hot 2-ethoxyethanol ‏اثوكسي ساخن‎ - ١ ‏يتم اذابة المواد الصلبة في‎ ‏حتى درجة الحرارة المحيطة ثم تبريده حتى درجة صفر مئوية والاحتفاظ به عند هذه الدرجة‎ ‏لمدة © دقيقة يتم نزع المادة الصلبة البرتقالية اللون بطريقة الترشيح بالمص وغسلها ب‎ ‏وتجفيفها بالهواء ؛ ويكون الناتج 5,6 جم‎ 2-ethoxyethanol ‏من ؟- ايثوكسي ايثانول‎ لم٠١‎ YL
‎YAS)‏ 7) بنقطة انصهار = ‎Yo - Yo)‏ درجة مئوية ؛ والتنقية بواسطة ‎HPLC‏ = 16,4 من النسبة المئوية للمساحة . ‎'H-NMR(TTA): [8] 8.67 (1, 5, H-7), 7.36 (1, 5, H-3), 4.25 (3, 5, OCH3), 3.25‏ ‎s, CH3).‏ ,3( ‎8-Nitro-6-methoxy-5-(3-trifluoromethyl)phenoxy-4-methyl-2-quinolone dm ©‏ يتم تجهيز قنينة مستديرة القاع سعة 04 مل ذات ثلاثة رقاب مزودة بساعة حرارية واداة تقليب مغناطيسية ؛ ويتم ملا هذه القنينة ب « - مثيل بيروليدينون ‎٠١ ( n-methylpyrrolidinone‏ مل )_وهيدروكسيد بوتاسيوم ‎potassium hydroxide‏ صلب ( 7,7 7 47 جم 6+ مليمول ( و « - ثلاثي فلورو مثيل كريسول ‎m-trifluoromethylcresol ٠‏ ( 4 60 جم ‎YY AE.‏ مليمول ) ؛ ويتم تسخين هذا حتى درجة ‎٠‏ مئوية وتقليبه حتى يتم ذوبان هيدركسيد البوتاسيوم ‎potassium hydroxide‏ كله ( ‎٠١‏ ‏دقيقة) . يتم اضافة ‎(VV) 8-nitro-6-methoxy-5-chloro-4-methyl-2-quinolone‏ 5,75 جم + مليمول ) الصلب ؛ ويتم الاحتفاظ بالتفاعل عند درجة ‎٠٠١‏ مئوية لمدة ‎١‏ ساعة . يتم صب ‎2H‏ في ماء ( 7560 ‎pas (da‏ استخلاص ذلك ثلاثة مرات بواسطة ‎١5٠0١0‏ مل من ‎١‏ اسيتات الاثيل ‎ethyl acetate‏ . يتم اعادة استخلاص الطبقة البرتقالية المرتبطة بالماء وتجفيفها فوق كبريتات ماغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ لا مائى وترشيحها وتركيزها حتى الجفاف باستخدام مبخر دوار ؛ ويكون المنتج الخام ‎TA‏ جم ( 85.9 7) ‎٠‏ ‏يتم اذابة المنتج الخام في ‎٠‏ مل من ميثانول ‎methanol‏ في حالة غليان وتبريده حتى درجة صفر مئوية وترشيحه وغسله مرتين ب ‎٠١‏ مل من الميثانول ‎«methanol‏ ويكون ‎vy‏ الناتج 7,85 جم : بنقطة انصهار = ‎١٠0 - Vor‏ درجة مئوية . ‎'H-NMR(CDCI3) [8] 8.25 (1, 5, H-7), 7.6-6.8 (4, br multiplet, Phenoxy ring), 6.58 (1, s,‏ ‎H-3), 3.81 (3,5, OCH3), 2.58 (3, 5, CH3),‏
Yo 8-Nitro-6-methoxy-5-(3-trifluoromethyl)phenoxy-4-methyl-2-chloroquinoline av) ‏مل مزودة بساعة حرارية‎ ٠0 ‏تجهيز قنينة مستديرة القاع ذات ثلاثة رقاب سعة‎ aly phosphorous ‏ملأ هذه القنينة ب اكسي كلوريد الفوسفور‎ alg ¢ ‏واداة تقليب مغناطيسية‎ 8-nitro-6-methoxy-5-(3-trifluoromethyl)phenoxy-4-methyl- 5 ( J— © ) oxychloride ‏يتم انحسار ذلك لمدة خمسة واربعون‎ . ( J sala ١ ye ‏جم‎ ¢ , Yo ) ( ١ ) 2quinolone 5 ‏دقيقة ‘ ثم ان يثم تبريد السائل حتى درجة الحرارة المحيطة يتم نزع المنتج بطريقة الترشيح‎ ¢ ( 7 44 ) ‏مل من وتجفيفه بالهواء . ويكون الناتج ا جم‎ A) ‏بالمص وغسله مرتين ب‎ . ‏درجة مئوية‎ 7١7١ - ١ ‏بنقطة انصهار‎ 'H-NMR(TFA): [6] 9.11 (1, s, H-7), 8.10 (1, 5, H-3), 7.7-7.1 (4, br multiplet, Phenoxy ring), 4.02 (3, s, OCH3), 3.27 (3, 8, CH3). Ve 8-Nitro-2,6-dimethoxy-5-(3 -trifluoromethyl)phenoxy-4-methylquinoline Vv) ‏يتم تجهيز قنيئة مستديرة القاع ذات ثلاثة رقاب سعة 59060 مل مزودة باداة تقليب‎ ) ‏مل‎ ١١ ( methanol ‏ميكانيكية وساعة حرارية ومكثف ؛ ويتم ملا هذه القنية ب ميثانول‎ 8-nitro-6-methoxy-5-(3- ‏مل )و‎ ٠ ) tetrahydrofuran ‏ورباعي هيدروفيوران‎ ١٠7١ ‏جم‎ 28060 (OY trifluoromethyl)phenoxy-4-methyl-2-chloroquinoline ~~ Yo ‏جم‎ LAY) methanolic ‏ميثانولي‎ sodium methoxide ‏ميثوكسيد صوديوم‎ 7 Yo 5 ) ‏مليمول‎ ‎Yo. ‏ساعة ثم يتم صب مزيج التفاعل المبرد في‎ YA ‏انحسار ذلك لمدة‎ a . ( ‏ا مول‎ ( ‏مل‎ Yo ) ‏مل من الماء . يثم نزع المنتج ا لاصفر بطريقة الترشيح بالمص وغسلة بالما ع‎ . ) 797,7 ( ‏وتجفيفه بالهواء ويكون الناتج 4,406 جم‎ yi
A ‏مثال‎ ‎8-Amino-2,6-dimethoxy-5-(3 -trifluoromethyl)phenoxy-4-methylquinoline يتم تجهيز قنينة مستديرة القاع ذات اربعة رقاب سعة 550 مل مزودة باداة تقليب ميكانيكية وساعة حرارية ومكثف وقمع اضافة ؛ ويتم ملاً هذه القنينة ب ‎8-nitro-2,6-‏ vet cana VUYY ()١( dimethoxy-5-(3-trifluoromethyl)phenoxy-4-methylquinoline ٠ مول ) وايثانول ‎ethanol‏ ¥ مائى ) ‎0g (da Ven‏ بلاديوم ‎Je Palladium‏ كربون ‎Lov)‏ ‏رطب ؛ ‎You‏ مجم ) . يتم تسخين المزيج حتى درجة ‎٠١‏ مئوية ثم يتم اضافة هيدرات : الهيدرازين ‎٠٠١ ( hydrazine hydrate‏ جم ؛ ‎١7‏ مول )_ببطء على مدى ‎١١‏ دقيقة . يتم احتفاظ بالمزيج عند درجة ‎٠‏ مئوية ‎sad‏ ؛ ساعات ثم يتم انحساراه لمدة ثلاثين دقيقة . يتم ‎٠‏ القبريد حتى درجة ‎٠٠‏ مثوية ثم يتم نزع العامل الحفاز بالترشيح خلال السليت 00516 وغسله بالايثانول ‎ethanol‏ ( 50 مل ) . يتم اضافة الماء ‎٠٠١(‏ مل ) ببطء الى راشح الايثانول ‎ethanol‏ على مدى ثلاثين دقيقة ويتم تبريد السائل الناتج حتى © درجة مئوية ويتم تجميع المنتج بطريقة ‎pad‏ بالمص . يتم الغسيل ب ‎or‏ مل من ‎١٠ : ١‏ ايثانول ‎ethanol‏ / ماء ثم يتم تجفيف المادة الصلبة للحصول على المركب المذكور بالعنوان ‎WA‏ جم ( 91,7 7 ) بنقطة ‎. ‏درجة مئوية‎ ١١7 - ١١4 = ‏نقطة انصهار‎ Li) ‏درجة مئوية‎ ١١7 - ١١١ = ‏انصهار‎ Yo 'H-NMR(DMSOd6): [8] 7.6-7.1 (4, br multiplet, Phenoxy ring, 7.03 (1, s, H-7), ‎6.85 (1, 8, H-3), 5.88 (2, br s, NH2), 4.023, s, ‏في‎ OCH3), 3.80 (3, 8, C-2 OCH3), 2.53 (3, s, CH3). ‎ لاثم‎ ‎8-[(4-Amino-1-methylbutyl)amino]-2, 6-dimethoxy-4-methyl-5-(3- Ye trifluoromethylphenoxy)quinoline succinate] I) 4-bromo-1 -phthalimidopentane
ARR
Yv 4-bromo-1-phthalimidopentane a ‏لتر ومزودة باداة تقليب‎ ١ ‏تجهيز قنيئة مستديرة القاع ذات اربعة رقاب سعة‎ aly ) ‏مل‎ 5060 ( acetone ‏هذه القنينة باسيتون‎ Sle ‏ميكانيكية وساعة حرارية ومكثف ؛ ويتم‎ ‏؟ ثنائى برومو‎ ١١ ‏جم ؛ 5# مول ) و‎ 17,# ( potassium phthalimide ‏وافثاليميد البوتاسيوم‎
YE ‏مول) يتم انحسار المزيج الناتج لمدة‎ vo ) مجاد٠‎ ) 1,4-dibromopentane ‏بنتان‎ © ‏غير متفاعل ) ؛ ثم يتم تبريده حتى‎ phthalimide ‏فتاليميد‎ /Y,0 =HPLC ‏ساعة ( تظهر‎ ‏الصلب بطريقة الترشيح‎ sodium bromide ‏درجة 10 مئوية ؛ ويتم نزع بروميد الصوديوم‎ ‏مل )...يتم نزع المذيب باستخدام‎ ©) acetone ‏بالمص وغسل القالب مرة واحدة بالاسيتون‎ = - 2 ) ١ ‏جم من زيث اصفر لزج خام . يثم نزع‎ YAY,Y ‏مبخر دوار للحصول على‎ ‏في الفراغ عند درجة *؟‎ philly ( ‏الزائد ( 4,6 جم‎ 1 4-dibromopentane ‏برومو البنتان‎ ٠ ‏من الزريت اللزج‎ ZA VY ) ‏جم‎ ١٠5,1 ‏ممم ضغط ¢ ويتخلف عن ذلك‎ 6 Y ‏مئوية‎ $v — . ‏الاصفر اللون‎ "H-NMR (CDCl): d8.0-7.5 (4, multiplet, benzene ring), 4.5-3.9 (1, br multiplet,
C-4), 3.9-3.5 (2, multiplet, C-1), 2.0-1.7 (4, multiplet, C-2 and C-3), 1.70 (3, d, CH3). 4-iodo-1-phthalimidopentane aI ٠ ‏يتم تجهيز قنيئنة مستديرة القاع ذات اربعة رقاب سعة ؟ لتر ¢ مزودة باداة تقليب‎ 4-iodo-1-phthalimidopentane— ‏ميكانيكية وساعة حرارية ومكثف ؛ ويتم ملأ هذه القنينة‎ ‏مل ) ويوديد صوديوم‎ 850 ( acetone ‏جم + 4 مول ) واسيتون‎ ١77, ( )( ‏ساعة . يظهر‎ YY ‏يتم انحسار التفاعل لمدة‎ ٠ ) ‏جم + كر مول‎ 1,0 ) sodium iodide ‏متبقي . يتم‎ ١ ‏غير متفاعل‎ bromo ‏للمزيج وجودد ° / من مركب برومو‎ HPLC ‏تحليل‎ Yo
AR IER
YA
‏مئوية ويتم نزع المادة الصلبة المترسبة ( بروميد الصوديوم‎ V0 ‏تبريد المزيج حتى درجة‎ ٠٠١ ( acetone ‏بطريقة الترشيح بالمص وغسلها ثلاثة مرات بالاسيتون‎ (sodium bromide ‏مل ) . يتم تركيز المحلول العضوي المرتبط حتى الجفاف باستخدام مبخر دوار ؛ ويتم اضافة‎ ‏مل ) الى المادة المتبقية وتتكون مادة صلبة زائدة‎ ٠٠١ ( Methylene chloride ‏كلوريد ميثيلين‎ ‏ويم نزع هذه المادة بريقة الترشيح بالمص وغسلها ب‎ ( sodium iodide ‏يوديد الصوديوم‎ ) © ‏يتم غسل محلول كلوريد الميثيلين‎ . Methylene chloride ‏مل من كلوريد الميثيلين‎ ٠٠ sodium bisulfite ‏المرتبط بالتوالي ب © 7 ثنائى كبريتيت الصوديوم‎ Methylene chloride magnesium ‏مل ) ثم تجفيفه فوق كبريتات ماغنسيوم‎ ٠ ( ‏مل ) والماء‎ 06 x ) ‏باستخدام مبخر دوار ؛ ويتخلف عن‎ Methylene chloride ‏يتم نزع كلوريد الميثيلين‎ sulfate . ‏ذلك زيت لزج اصفر اللون‎ Yo ‏وقد فشلت محاولات بلورة المادة من اثير‎ ‘ ( VARY! ,© ) ‏جم‎ ١٠ ‏ويكون الناتج‎ ‏#فقط . وقد تم اجراء مزيد من‎ 41,4 = HPLC ‏ب‎ ةينقتلا‎ <ul; petroleum ether ‏البترول‎ ‏سم بالتصفية التتابعية مع‎ Ye X ‏إف 2ه‎ Te ‏هلام سيليكا ميرك‎ ) TLC ‏الاختبارات بواسطة‎ . ‏واظهر ذلك وجود بقعتين متساويتين في الشدة تقريباً‎ ) Methylene chloride ‏كلوريد الميثيلين‎ "H-NMR (CDCls): d7.9-7.5(4, multiplet, benzene ring), 4.5-3.9 (1, br multiplet, Vo
C-4),3.8-3.4 (2, multiplet, C-2), 1.90 (3, d, CH3), 1.9-1.5 (4, multiplet, C-2 and C-3)
Zhe ‏ويتم استخدام هذه المادة الخام كما هي ؛ ويفترض ان تكون درجة النقاء حوالي‎ . NMR ‏استناداً الى‎ (I 8-[(4-Phthalimido-1-methylbutyl) amino]-2,6-dimethoxy-4-methyl-5-(3- Ye trifluoromethylphenoxy) quinoline
YY. ¢
Yq ‏مل مزودة بساعة حرارية‎ YO ‏يتم تجهيز قنيئة مستديرة القاع لها ثلاثة رقاب سعة‎ 8-amino-2,6-dimethoxy-4-methyl- ‏ومكثف واداة تقليب مغناطيسية ؛ ويتم ملا هذه القنينة ب‎ 4-iodo-1- ‏جم ؛ © مليمول ) و‎ 1,89 ( (A) 5-(3-trifluoromethylphenoxyquinoline ) ‏من درجة النقاء المفترضة‎ # AO ‏مليمول عند‎ 0 ¢ aa ٠ ( ) ٠١ ( phthalimidopentane n- ‏جم ؛ دره مليمول ) و‎ +,00) diisopropylamine ‏ايسو بروبيل امين‎ SB, © . ) ‏مل‎ ©) methylpyrrolidinone ‏ساعات ثم يتم اضافة كمية‎ ١ ‏يتم تسخين المزيج الناتج عند درجة 40 مئوية لمدة‎ ‏جم ؛‎ 1,0) 4-iodo-1-phthalimidopentane ‏فتالميدو بنتان‎ - ١ - ‏اضافية من ؛ - يودو‎ ‏مليمول ) ؛ ثم يتم‎ YA ‏جم ؛‎ 079 ( diisopropylamine ‏مليمول ) وثنائى ايسوبروبيل‎ 70 ‏لمزيج‎ HPLC ‏ساعة . يظهر‎ YE ‏مئوية لمدة اجمالي‎ Av ‏الاحتفاظ بهذا المزيج عند درجة‎ ٠ ‏؛ ولذلك‎ (A) ‏غير متفاعل‎ aminoquinoline ‏التفاعل من النسبة المئوية للمساحة امينو كينولين‎ ‏مل ) ببطء مما يجعل‎ ٠١ ( ‏يتم تبريد التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة . يتم اضافة ماء‎ ‏المنتج ينفصل في صورة مادة صمغية لزجة . يتم نزع المذيب بطريقة الصفق ( السكب من‎ ‏مل ) ويتم تسخين المزيج‎ Vo ( isopropanol ‏للترويق ) ويتم اضافة ايسوبروبانول‎ AY ‏وعاء‎ ‏ساعة ) حتى درجة حرارة الغرفة تتكون مادة‎ ١ ‏حتى الانحسار وتركه ليبرد ببطء ) حوالي‎ Vo ‏صلبة لونها بني ضارب للصفرة . يتم تبريد هذا السائل حتى درجة - 0 مئوية والاحتفاظ به‎ ‏ساعة ويتم نزع المنتج بطريق الترشيح بالمص وغسله مرة واحدة‎ ١ sad ‏عند هذه الدرجة‎ 7,7١7 ‏باردة ( © مل ) . ويتم تجفيف المنتج بالهواء للحصول على‎ isopropanol ‏بايسوبروبانول‎ ‏درجة مئوية . يتم اجراء اعادة تبلور من‎ ١١9 - ١١١7 - lea ‏بنقطة‎ ٠ )7 77:7 ( ‏جم‎ ‎) ‏جم‎ 7,١ ( ‏احجام ) للحصول على 97 7 استخلاص للمنتج‎ + ( isopropanol ‏ايسوبروبانول‎ ٠ . ‏درجة مئوية‎ ١٠١ - ١١9 ‏بنقطة انصهار‎
Ye 'H-NMR(CDCl;): d7.9-7.5(4, multiplet, benzene ring), 7.4-6.8 (4, multiplet, phenoxy ring), 6.64 (1, s, C-7), 6.55 (1, s, C-3), 4.00 (3,5, C-6 OCH3), 3.9-3.4(3, multiplet, side chain). 3.80 (3, 5, C-3 OCH3), 2.53 (3, 8, CH3), 2.0-1.5 (4, multiplet, side chain), 1.35 (3, d, side chain CH3). 0]7) : ‎8-[(4-Amino-1-methylbutyl)amino]-2, 6-dimethoxy-4-methyl-5-(3-‏ ‎trifluoromethylphenoxy)quinoline succinate‏ يتم تجهيز قنينة مستديرة القاع ذات ثلاثة رقاب سعة 560 مل مؤزودة باداة تقليب مغناطيسية ومكثف وساعة حرارية ؛ ويتم ملا هذه القنينة ب ‎8-[(4-phthalimido-1-‏ methylbutyl)amino]-2,6-dimethoxy-4-methyl-5-(3 -trifiuoromethylphenoxy)quinoline Ve ‏مل ) و احادي هيدرات‎ ١١ ( ethanol ‏جم ؛ ¥ مليمول )و 90 7 ايثانول‎ 1145 ( (17) ‏جم ¢ 8,5 مليمول ) . يتم انحسار التفاعل‎ EY EO ) hydrazine monohydrate ‏الهيدرازين‎ ‎+ ( phthalhydrazide ‏لمدة © دقيقة ثم يتم تكوين كمية كبيرة من مادة صلبة ) فالهيدرازيد‎ ‏دقيقة اخرى‎ ١ ‏مل ) لتخفيف التفاعل ويتم انحسار ذلك لمدة‎ A ) ethanol ‏يتم اضافة ايثانول‎
Yo - ٠١ ‏ان التفاعل إكتمل ؛ ولذك يتم نزع الحرارة وتبريد التفاعل حتى درجة‎ HPLC ‏يظهر‎ ١ © X 4 ( ethanol ‏مئوية . يتم نزع_المادة الصلبة بطريقة الترشيح بالمص وغسلها بالايشانول‎ ‏المرتبط حتى الجفاف باستخدام مبخر دوار‎ ethanol ‏يتم تركيز محلول الايثانول‎ . (de . ‏للحصول على 1ر١ جم من المركب المذكور بالعنوان في صورة خام كقاعدة حرة‎ ‏مل‎ Yo ‏يتم اذابة هذا المنتج الخام في كلوريد مثيلين )00 مل ) وغسله مرتين ب‎ ‏مل‎ YO ‏وغسله مرة واحدة ب‎ / YO potassium hydroxide ‏من محلول هيدركسيد بوتاسيوم‎ Yo ‏وتركيزها‎ magnesium sulfate ‏من الماء . يتم تجفيف الطبقة العضوية فوق كبريتات مغنسيوم‎ ©) acetonitrile ‏حتى الجفاف باستخدام مبخر دوار . يتم اذابة المادة المتبقية في اسيتونيتريل‎
ARIE
٠,١ ‏7ن جم‎ ( succinic acid ‏مل ) ويتم اضافة محلول ساخن يحتوي على حمض سكسنيك‎ ‏يتم تقليب المحلول‎ . (Jeo) ‏مل ) واسيتونيتريل‎ ١,5 ( methanol ‏مليمول ) وميثانول‎ ‏الناتج وتركه ليبرد حتى درجة حرارة الغرفة والاحتفاظ به عند هذه الدرجة حوالي ع‎ ) J—©) acetonitrile ‏ساعات . يتم نزع المنتج بطريقة الترشيح بالمص وغسله باسيتونيتريل‎ ‏جم ) أ“ 7 من المادة الصلبة الغير بيضاء ¢ بنقطة‎ ٠ JY ¥ ‏وتجفيفه بالهواء للحصول على‎ 5 ‏درجة مئوية‎ ١٠:1 - ١ 5 = ‏انصهار‎ ‎'H-NMR(DMSOds): [6] 8.45 (4, br singlet, exchanges with D20, NH2 and COOH), 7.6-6.8 (4, multiplet, phenoxy ring), 7.15 (1, s, C-7), 6.80 (1, s, C-3),4.03(3, s, C-6
OCH3), 3.85 (3, 8, C-3 OCH3), 3.2-2.6 (2, br multiplet, C-1 of side chain), 2.55 (3, s,
CH3), 2,0-1.5 (4, br multiplet, C-2 and C-3 of side-chain), 1.33 (3, d, CH3 of side ٠١ chain). : ‏المراجع‎ ‎K. N Campbell, R. 5. Tipson, R. C. Elderfield, B. K. Campbell, M. A. Clapp, W. J.
Gensler, D. Morrison, and W. J. Moran, J. Org. Chem., 1946, 11, 803.
L. C. March, W. A. Romanchick, G. S. Bajaw, and M. M. Joullig, J. Med. Vo
Chem, 1973, 16, 337.
M. P. LaMontagne, P. Blumbergs, D. C. Smith, J. Med Chem, 1989, 32, 1728.
YW

Claims (1)

  1. عناصر الحماية ‎-١ ١‏ طريقة لتحضير مركب الصيغة ‎(A)‏ او ملح مقبول صيدلانيا منه : ‎AWE - J‏ 1 م ‎wr Y‏ وا ‎Cl‏ ‎Sond‏ ‎NT NH,‏ ‎TH,‏ ‏¥ حيث بها ل تكون ‎Crs alkyl‏ ؛ 182 و ‎RY‏ تكون بشكل مستقبل هيدروجين ‎hydrogen‏ ¢ ¢ هالوجين ‎halogen‏ ¢ ثلدني فلوروميشيل ‎trifluoromethyl‏ او ‎alkoxy‏ م ؛ ‎R*‏ تكون ‎Cp alkyl °‏ ؛ 8 تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ او ‎Crs‏ الكيل؛ حيث تتضمن العملية ‎٠‏ الخطوات التاليه : 7 { نترجة ‎nitratin‏ مركب من الصيغة ‎(IV)‏ ‏01 ‏) , ‎Sor‏ ‎A‏ حيث تكون ‎R!‏ و ‎RY‏ كما تم وصفها في الصيغة ‎(A)‏ ؛ 18 تكون ‎alkyl‏ م0 ؛ ‎X‏ تكون ‎q‏ مجموعة مغادرة باستخدام نترات بوتاسيوم ‎potassium nitrate‏ في وجود خامس اكسيد - الفسفور ‎phosphorus pentoxide‏ لتشكيل مركب من الصيغة (11) : ‎x 8#‏ ‎un‏ وا 3 } ~~ 8 ‎١‏ | © 3 ب : ‎OR‏ 8 ,0
    ‎VY‏ والتي ‎R* LR! Lead‏ و ‎R5‏ تكون كما تم تحديدها في الصيغة ‎(IV)‏ ؛ ‎VY‏ ب ‎Aelia‏ مركب من الصيغة ‎(II)‏ الذي تم تشكيله مع مركب من الصيغة (111) : :" والتي تشتما 1 على مج 3ج ‎oH Yo‏ ‎١‏ والتي تكون فيها ‎R?‏ و ‎R®‏ كما ثم تحديدها في الصيغة ‎(A)‏ لتعطي ‎ic jana‏ لإ مركب الصيغة )1( ‎i‏ > ‎Wa‏ ‎Pi‏ ‎ey, A YA‏ م © ‎RC‏ ‏4 ‎i‏ ‎SR! leds 14‏ 82 و 83 و ‎RY‏ كما تم وصفها في الصغية ‎(A)‏ ؛ و ‎R‏ تكون كما تم وصفها © في الصغية ‎(AV)‏ ؛ و "18 تكون نيترو 0»انه متبوعاً ب ‎0١‏ ج اختزال ‎de gana‏ النترو ‎RE nitro‏ لتشكيل مركب الصيغة ‎(I)‏ والتي ‎Leb‏ 18 تكون ‎yy‏ أمينو ‎amino‏ )و ‎vy‏ د) تفاعل المركب المذكور للصيغة (1) ؛ والتي ‎Led‏ “1 تكون ‎shel de sane‏ 800100 : حي ‎CH,‏ ‎Ye‏ ‎L Gua YO‏ عبارة عن مجموعة مغادرة و 87 عبارة عن مجموعة امينو ‎amino‏ تم وقايتها ‎MY‏ واختيارياً ‎led‏ بعد : 1 7 ازالة اي مجموعة وقاية . ¢ ا
    ين ‎YA‏ # تشكيل ملح مقبول صيدليا . ‎١‏ " - الطريقة وفقا لعنصر الحماية ‎١‏ والتي فيها ‎5R!‏ 187 عبارة عن مثيل ‎methyl‏ ؛ ‎R? 7‏ تكون ددش ل ‎trifluoromethyl JE‏ + 3 تكون هيدروجين ‎hydrogen‏ م1 و تكون ميثيل ‎٠ methyl‏ ‎١‏ ¥ - مركب الصيغة (ه]) : ‎i 2 8‏ ‎ft‏ ; ‎Ro AJ Y‏ ‎“NF‏ ‏,0 ‎HO,‏ ‎GA)‏ ‎v‏ والتي فيها : ‎ke R! ¢‏ 3 عن ‎Ci_¢ alkyl‏ « ‎sR? o‏ 3 بطريقة مستقلة عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ¢ هالوجين ‎halogen‏ ‏ا ؛ ثلاثي فلورو مثيل ‎trifluoromethyl‏ ار ‎alkoxy‏ من ‎Le R? v‏ 3 عن ‎Ci_g alkyl‏ 6 و ‎RS A‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ او ‎Ci.6 alkyl‏ - ‎١‏ ؛ - مركب وفقا لعنصر “ والذي يكون عبارة عن : ‎8-nitro-2,6-dimethoxy-5-(3 -trifluoromethyl)phenoxy-4-methylquinoline Y‏
SA97170574A 1995-10-13 1997-01-20 عملية لتحضير مركبات مفيدة كعقاقير مضادة للملاريا anti-malarial ومواد وسيطة ذات فائدة في هذه العملية SA97170574B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9521004.3A GB9521004D0 (en) 1995-10-13 1995-10-13 Process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA97170574B1 true SA97170574B1 (ar) 2006-09-25

Family

ID=10782264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA97170574A SA97170574B1 (ar) 1995-10-13 1997-01-20 عملية لتحضير مركبات مفيدة كعقاقير مضادة للملاريا anti-malarial ومواد وسيطة ذات فائدة في هذه العملية

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6479660B1 (ar)
EP (1) EP0871616B1 (ar)
JP (1) JP4083803B2 (ar)
KR (1) KR100453256B1 (ar)
CN (1) CN1147475C (ar)
AR (1) AR004015A1 (ar)
AT (1) ATE214372T1 (ar)
AU (1) AU709333B2 (ar)
BR (1) BR9611010A (ar)
CA (1) CA2231633C (ar)
CZ (1) CZ290380B6 (ar)
DE (1) DE69619863T2 (ar)
DK (1) DK0871616T3 (ar)
ES (1) ES2170874T3 (ar)
GB (1) GB9521004D0 (ar)
HK (1) HK1016180A1 (ar)
HU (1) HUP9900739A3 (ar)
IL (1) IL124060A (ar)
NO (1) NO313285B1 (ar)
NZ (1) NZ320209A (ar)
PL (1) PL186055B1 (ar)
PT (1) PT871616E (ar)
SA (1) SA97170574B1 (ar)
SI (1) SI0871616T1 (ar)
TR (1) TR199800637T2 (ar)
TW (1) TW450950B (ar)
WO (1) WO1997013753A1 (ar)
ZA (1) ZA968550B (ar)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08276712A (ja) * 1995-04-05 1996-10-22 Masao Tsuji チュ−ブレススパイクタイヤ
GB0210150D0 (en) 2002-05-03 2002-06-12 Smithkline Beecham Plc Process
JP2009507824A (ja) * 2005-09-12 2009-02-26 カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ 抗マラリアベイリス−ヒルマン付加物およびその調製方法
WO2007127930A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Kansas State University Research Foundation Compounds affecting gap junction activity
GB0620005D0 (en) 2006-10-10 2006-11-22 Glaxo Group Ltd Compounds
US20090076072A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched tafenoquine
ES2453206B1 (es) 2013-09-25 2015-01-12 Thyssenkrupp Elevator Innovation Center, S.A. Sistema de tracción para un sistema de transporte
CN113248431A (zh) * 2021-05-21 2021-08-13 重庆医药高等专科学校 一种磷酸伯氨喹的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4431807A (en) * 1980-06-12 1984-02-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 4-Methyl-5-(unsubstituted and substituted phenoxy)-6-methoxy-8-(aminoalkylamino)quinolines
US4617394A (en) 1985-10-15 1986-10-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 4-methyl-5-(unsubstituted and substituted phenoxy)-2,6-dimethoxy-8-(aminoalkylamino) quinolines

Also Published As

Publication number Publication date
DK0871616T3 (da) 2002-07-01
WO1997013753A1 (en) 1997-04-17
CA2231633C (en) 2006-10-03
AR004015A1 (es) 1998-09-30
CZ290380B6 (cs) 2002-07-17
NZ320209A (en) 1999-08-30
TR199800637T2 (xx) 1998-07-21
AU709333B2 (en) 1999-08-26
JP4083803B2 (ja) 2008-04-30
TW450950B (en) 2001-08-21
ES2170874T3 (es) 2002-08-16
CN1147475C (zh) 2004-04-28
HK1016180A1 (en) 1999-10-29
SI0871616T1 (en) 2002-12-31
BR9611010A (pt) 1999-07-13
DE69619863D1 (de) 2002-04-18
AU7291096A (en) 1997-04-30
ZA968550B (en) 1998-04-14
KR100453256B1 (ko) 2004-12-17
NO981537D0 (no) 1998-04-03
HUP9900739A3 (en) 1999-11-29
NO981537L (no) 1998-04-03
CN1199395A (zh) 1998-11-18
CA2231633A1 (en) 1997-04-17
US6479660B1 (en) 2002-11-12
JPH11513399A (ja) 1999-11-16
ATE214372T1 (de) 2002-03-15
GB9521004D0 (en) 1995-12-13
CZ110398A3 (cs) 1998-09-16
KR19990064210A (ko) 1999-07-26
EP0871616B1 (en) 2002-03-13
EP0871616A1 (en) 1998-10-21
HUP9900739A2 (hu) 1999-09-28
IL124060A (en) 2003-07-31
DE69619863T2 (de) 2002-11-21
PT871616E (pt) 2002-07-31
PL326194A1 (en) 1998-08-31
NO313285B1 (no) 2002-09-09
PL186055B1 (pl) 2003-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0145340B1 (en) 1H-Imidazo[4,5-c]quinolines and 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
KR940007308B1 (ko) 8-알콕시퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법
ES2605363T3 (es) Derivados y análogos de N-etilquinolonas y de N-etilazaquinolonas
US3700673A (en) 3-4-dihydrobenzo(b) (1,7)naphthyridin-1(2h)-ones
AU624118B2 (en) Antibacterial agents
AU681075B2 (en) Antiproliferative quinazolines
US5744471A (en) Pyridazion quinoline compounds
GB2063249A (en) 4-Phenylphthalazine derivatives
IE70302B1 (en) Process for the preparation of imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
PL190441B1 (pl) Nowe pochodne 1-metylo-2-okso-chinolino-3-karboksyamidu zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz sposób ich wytwarzania
Leach et al. Reversible inhibitors of the gastric (H+/K+)-ATPase. 2. 1-Arylpyrrolo [3, 2-c] quinolines: effect of the 4-substituent
DK159308B (da) 4-aminoquinolinderivater, farmaceutisk middel der indeholder disse samt anvendelse af disse til fremstilling af et laegemiddel
NO175256B (no) Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 4-oksokinolin-3-karboksylsyrederivater
JPH06247962A (ja) キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
SA97170574B1 (ar) عملية لتحضير مركبات مفيدة كعقاقير مضادة للملاريا anti-malarial ومواد وسيطة ذات فائدة في هذه العملية
Agui et al. Studies on quinoline derivatives and related compounds. 1. A new synthesis of 1‐alkyl‐1, 4‐dihydro‐4‐oxo‐3‐quinolinecarboxylic acids
Snyder et al. Synthesis of 4-Hydroxyquinolines. VIII. Some Halogen Containing 4-Aminoquinoline Derivatives1
US4855291A (en) 1,4dihydroquinoline-3-carboxamides
JPH0764819B2 (ja) フエニルキノリン誘導体、その製造法および医薬組成物
EP0093521B1 (en) Quinoline derivatives
US2653940A (en) Process for preparing 4-quinolyl secondary amines
EP0096214B1 (en) Antibacterial pyrimidine compounds
Robison et al. The Rearrangement of Isoquinoline-N-Oxides. II. Observations with N-Hydroxyisocarbostyrils and Other Substituted Derivatives1
PT88432B (pt) Processo para a preparacao de acidos 4-oxo-3-quinolinocarboxilicos uteis como agentes anti-bacterianos
IE41673B1 (en) Fused pyrimidines and preparation thereof