CZ290380B6 - Způsob výroby chinolinových derivátů - Google Patents
Způsob výroby chinolinových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290380B6 CZ290380B6 CZ19981103A CZ110398A CZ290380B6 CZ 290380 B6 CZ290380 B6 CZ 290380B6 CZ 19981103 A CZ19981103 A CZ 19981103A CZ 110398 A CZ110398 A CZ 110398A CZ 290380 B6 CZ290380 B6 CZ 290380B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- trifluoromethyl
- mol
- Prior art date
Links
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title claims abstract 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 8
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- VXGIQWGIRMJJDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methoxy-4-methylquinoline Chemical compound N1=C(Cl)C=C(C)C2=CC(OC)=CC=C21 VXGIQWGIRMJJDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- LQCUZJFQIQLGHK-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-6-methoxy-4-methylquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C(Cl)C=C(C)C2=C(Cl)C(OC)=CC=C21 LQCUZJFQIQLGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VGQWDNJRHAWUNX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-methyl-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=C(C)C2=CC(OC)=CC=C21 VGQWDNJRHAWUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JDXORUMZWYWTTK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,6-dimethoxy-4-methylquinoline Chemical compound ClC1=C(OC)C=CC2=NC(OC)=CC(C)=C21 JDXORUMZWYWTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHMIULHIXSZTHD-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxy-4-methylquinoline Chemical compound N1=C(OC)C=C(C)C2=CC(OC)=CC=C21 DHMIULHIXSZTHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FROIFDCQSSYMAS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodopentyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCC(I)C)C(=O)C2=C1 FROIFDCQSSYMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZVNAHCSVNVONJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,6-dimethoxy-4-methyl-8-nitroquinoline Chemical compound ClC1=C(OC)C=C([N+]([O-])=O)C2=NC(OC)=CC(C)=C21 VZVNAHCSVNVONJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- USGZHEQRIPMHCK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxy-4-methyl-5-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]quinolin-8-amine Chemical compound COC=1C=C(N)C2=NC(OC)=CC(C)=C2C=1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 USGZHEQRIPMHCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSLLSMVCLJZMHT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromopentyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCC(Br)C)C(=O)C2=C1 BSLLSMVCLJZMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAPHURFAWASAR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-methoxy-4-methyl-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=C(C)C2=C(Cl)C(OC)=CC=C21 HBAPHURFAWASAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAPVXBJQJRZXLW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-methoxy-4-methyl-8-nitro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=C(C)C2=C(Cl)C(OC)=CC([N+]([O-])=O)=C21 KAPVXBJQJRZXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 amino compound Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 2
- HZOWBAJOVVEJCB-UHFFFAOYSA-N 8-n-(5-aminopentan-2-yl)-2,6-dimethoxy-5-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]quinoline-4,8-diamine;butanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.COC=1C=C(NC(C)CCCN)C2=NC(OC)=CC(N)=C2C=1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 HZOWBAJOVVEJCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- CNBFRBXEGGRSPL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromopentane Chemical compound CC(Br)CCCBr CNBFRBXEGGRSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQNQLZUJTQMRTR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2,6-dimethoxy-4-methyl-5-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]quinolin-8-yl]amino]pentyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound COC=1C=C(NC(C)CCCN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C2=NC(OC)=CC(C)=C2C=1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 UQNQLZUJTQMRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDORYMGFIGIFBL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[4-amino-2,6-dimethoxy-5-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]quinolin-8-yl]amino]pentyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound COC=1C=C(NC(C)CCCN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C2=NC(OC)=CC(N)=C2C=1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KDORYMGFIGIFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJWBSLINKIILMD-UHFFFAOYSA-N 8-n-(5-aminopentan-2-yl)-2,6-dimethoxy-5-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]quinoline-4,8-diamine Chemical compound COC=1C=C(NC(C)CCCN)C2=NC(OC)=CC(N)=C2C=1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WJWBSLINKIILMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBHLFPGPEGDCJG-UHFFFAOYSA-N N(4)-{2,6-dimethoxy-4-methyl-5-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]quinolin-8-yl}pentane-1,4-diamine Chemical compound COC=1C=C(NC(C)CCCN)C2=NC(OC)=CC(C)=C2C=1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LBHLFPGPEGDCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005010 aminoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
e en se t²k zp sobu v²roby chinolinov²ch slou enin pou iteln²ch jako l ky proti mal rii a nov²ch meziprodukt pou iteln²ch p°i tomto zp sobu. Zp sob v²roby slou eniny vzorce A, kde R.sup.1.n. znamen C.sub.1-6 .n.alkyl; R.sup.2.n. a R.sup.3.n. jsou nez visle na sob atom vod ku, halogenu, trifluormethyl nebo C.sub.1-6 .n.alkoxy; R.sup.4.n. znamen C.sub.1-6 .n.alkyl; R.sup.5.n. znamen atom vod ku nebo C.sub.1-6 .n.alkyl, zahrnuje reakci slou eniny vzorce II, kde X je od t piteln skupina, se slou eninou vzorce III.\
Description
Způsob výroby chinolinových derivátů
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových způsobů výroby chinolinových derivátů použitelných jako léčiva proti malárií a nových meziproduktů využitelných při tomto způsobu.
Dosavadní stav techniky
US patent 4 617 394 popisuje různé sloučeniny, včetně 8-(4-amino-l-methylbutylamino)-2,6dimethoxy^l-methyl-5-(3-trifluormethylfenoxy)chinolinu, o kterých se udává, že jsou použitelné jako prostředky proti malárii.
Klíčové meziprodukty při syntéze sloučenin podle US 4 617 394 jsou sloučeniny vzorce I:
OR5 ω, kde:
R1 znamená Ci_6 alkyl;
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, halogenu, trifluormethyl nebo Ci_ů alkoxy;
R4 znamená Ci_6 alkyl; a
R5 znamená atom vodíku nebo Ci_6 alkyl.
Způsob popisovaný v US 4 617 394 pro výrobu tohoto typu sloučeniny je však syntéza složená z více stupňů, u které mnoho kroků probíhá s nízkým výtěžkem. Další nevýhodou je, že některé kroky způsobu používají reagencie, které nejsou vhodné pro syntézu ve velkém měřítku. Je proto potřeba vyvinout zlepšený způsob výroby těchto meziproduktů a konečných antimalarických sloučenin.
-1 CZ 290380 B6
Podstata vynálezu
V prvním provedení předkládaného vynálezu se tedy poskytuje nový způsob výroby sloučeniny obecného vzorce A nebo její farmaceuticky přijatelné soli:
ch3 kde:
R1 znamená alkyl;
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, halogenu, trifluormethyl nebo alkoxy;
R4 znamená Ci_6 alkyl; a
R5 znamená atom vodíku nebo Ci_6 alkyl;
který se vyznačuje tím, že zahrnuje následující kroky:
a) provede se nitrace sloučeniny vzorce IV:
(IV),
OR5 kde R1 a R4 jsou jak definováno ve vzorci A, R5 znamená Ci_6 alkyl a X je odštěpitelná skupina, s použitím dusičnanu draselného v přítomnosti oxidu fosforečného za vytvoření sloučeniny vzorce II
-2CZ 290380 B6 kde R1, R4, R5 a X jsou jak definováno ve vzorci IV;
b) provede se reakce takto vytvořené sloučeniny II se sloučeninou vzorce III
(HT), kde R2 a R3 jsou jak definováno ve vzorci A za poskytnutí sloučeniny vzorce IA
(IA), kde R1, R2, R3, R4 a R5 jsou jak definováno ve vzorci A a následně se provede
c) redukce nitroskupiny ve sloučenině vzorce IA na aminoskupinu za sloučeniny vzorce I vytvoření
ORS
a), kde R1, R2, R3, R4 a R5 jsou jak definováno ve vzorci A a
d) reakce sloučeniny vzorce I se sloučeninou vzorce XI
kde L je odštěpitelná skupina a R7 je aminoskupina nebo chráněná aminoskupina a potom se popřípadě
- odstraní popřípadě přítomné ochranné skupiny,
- vytvoří se farmaceuticky přijatelná sůl.
V dalším provedení předkládaného vynálezu se poskytuje způsob výroby sloučeniny obecného vzorce A, při kterém se použije odpovídajících výchozích látek pro získání sloučeniny obecného vzorce A, kde skupiny R1 a R’jsou obě methoxy, R2 je 3-trifluormethyl, R3 je atom vodíku a R4 je methyl.
V dalším provedení předkládaného vynálezu se poskytuje sloučenina obecného vzorce IA
kde R1 je C^alkyl, R2 a R3 jsou nezávisle atom vodíku, halogen, trifluormethyl nebo Ci_6alkoxy; R4 je Ci_6alkyl a R5 je atom vodíku nebo Ci^alkyl, jako meziprodukt pro výrobu sloučeniny vzorce A.
V dalším provedení předkládaného vynálezu se poskytuje sloučenina obecného vzorce IA, kterou je 8-nitro-(2,6-dimethoxy)-5-(3-trifluonnethyl)fenoxy-4-methylchinolin, jako meziprodukt pro výrobu sloučeniny obecného vzorce A.
X je s výhodou atom halogenu, například chlóru. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti báze, jako je hydroxid alkalického kovu, při zvýšené teplotě ve vhodném inertním rozpouštědle. S výhodou se reakce provádí s použitím hydroxidu draselného v DMSO při teplotě přibližně 105 °C až přibližně 110 °C.
Nitrosloučenina obecného vzorce IA může být přeměněna na aminosloučeninu vzorce I s použitím standardních postupů, například hydrogenaci s použitím plynného vodíku nebo donoru vodíku v přítomnosti kovového katalyzátoru. Redukce se s výhodou provádí v přítomnosti donoru vodíku a kovového katalyzátoru. Donorem vodíku je s výhodou hydrát hydrazinu a katalyzátorem je palladium na uhlí. Redukce se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle, jako je ethanol, THF, toluen nebo jejich směsi. Nejvýhodněji se reakce provádí v ethanolu při zvýšené teplotě, například při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Další příklad v případě, že R5 znamená atom vodíku, může být převedení sloučenin obecného vzorce I na sloučeniny obecného vzorce I, kde R5 znamená methoxy, chlorací následovanou působením methoxidu sodného.
Reakce se s výhodou provádí s cílem připravit sloučeninu 8-nitro-2,6-dimethoxy-5-(3-trifluormethyl)fenoxy-4—methylchinolin.
-4CZ 290380 B6
Ve sloučeninách vzorce I/IA jsou s výhodou R1, R4 a R’ methyl. R2 je s výhodou atom vodíku a R3 trifluormethyl, nej výhodněji je R3 v poloze 3 fenylového kruhu vzhledem k etherové vazbě.
Výhodné sloučeniny vzorce IA jsou 8-nitro-2,6-dimethoxy-5-(3-trifluormethyl)fenoxy-4methylchinolin.
Sloučeniny vzorce II mohou být připraveny nitrací sloučeniny vzorce IV:
ío kde R1, R4 a R5 jsou jak definovány ve vzorce I s použitím standardních podmínek nitrace. Nitraci je například možno provádět použitím koncentrované kyseliny dusičné a kyseliny sírové nebo, jestliže R5 znamená alkyl, použitím dusičnanu draselného v přítomnosti chloridu fosforečného.
Sloučeniny vzorce IV jsou komerčně dostupné nebo mohou být vyrobeny s použitím standardních postupů. Například sloučeniny vzorce IV, kde R4 znamená methyl a X znamená atom chlóru, mohou být připraveny s použitím reakcí uvedených ve schématu:
-5CZ 290380 B6
1. Působení tepla, xylen
2. Kyselina sírová
3. POC13, var pod zpětným chladičem
4. Sulfurylchlorid, kyselina octová
5. NaOCH3, R’OH, var pod zpětným chladičem
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce VI převedeny na sloučeniny vzorce IV adicí methoxylové skupiny a následující chlorací za výše uvedených podmínek. Sloučeniny vzorce IX a X jsou komerčně dostupné. Některé meziprodukty vzorců II a IV jsou nové a představují další hledisko vynálezu.
Jak je uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I jsou použitelné pro výrobu některých prostředků proti malárii, zvláště pro výrobu 8-[(4-amino-l-methylbutyl)amino]-2,6-dimethoxy-4-amino-5-(3-trifluormethylfenoxy)chinolinu.
Skupina L je s výhodou odštěpitelná skupina jako je atom halogenu, například brómu nebo jódu a R7 je chráněná aminoskupina. S výhodou je skupina L atom jódu. Příklady vhodných ochranných skupin jsou v oboru známy a zahrnují ftalimidovou, boc, t-boc a sulfonamidové ochranné skupiny. Výhodnou ochrannou skupinou je ftalimidová skupina.
Sloučeniny vzorců I a XI reagují s výhodou v přítomnosti báze, zvláště organické báze, v systému inertního rozpouštědla. Vhodnou bází je například diizopropylamin vNMP jako rozpouštědle. S výhodou se reakce provádí při zvýšené teplotě, například při přibližně 80 °C při použití NMP jako rozpouštědla. Ochranné skupiny mohou být odstraněny s použitím v oboru známých způsobů. Například ftalimidovou skupinu je možno odstranit s použitím hydrátu hydrazinu v alkoholovém rozpouštědle při zvýšené teplotě, například v ethanolu při varu pod zpětným chladičem. Sloučeniny vzorce XI mohou být připraveny s použitím standardních chemických postupů jak se uvádí dále.
Farmaceuticky přijatelné soli je možno vyrobit s použitím standardních postupů. Sloučeniny vzorce I mohou tvořit adiční soli s kyselinami, jako jsou běžné farmaceuticky přijatelné kyseliny, například kyselina maleinová, jantarová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, octová, fumarová, salicylová, citrónová, mléčná, mandlová, vinná a methansulfonové.
Výhodné sloučeniny vzorce A, které mohou být připraveny s použitím uvedených způsobů, zahrnují 8-[(4—amino-l-methylbutyl)amino]-2,6-dimethoxy^l-amino-5-(3-trifluormethylfenoxy)-chinolin nebo jeho sůl.
Vynález bude dále ilustrován následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 p-acetoanisidin
Do lOlitrového čtyřhrdlého reaktoru opatřeného mechanickým míchadlem, kondenzátorem, řízením teploty a přidávací nálevkou, byl vložen ethylacetoacetát (870 g, 6,69 mol), triethanolamin (18 ml, 0,136 mol) a 2 1 xylenu. Roztok byl zahříván pod zpětným chladičem a v průběhu 1,5 hodiny byl přidáván horký roztok p-anisidinu (745 g, 6,15 mol) ve 2 1 xylenu, přičemž 2 1 xylenu byly průběžně odstraňovány destilací. Výsledný roztok byl zahříván pod zpětným chladičem 1 h, potom pomalu ochlazován na 70 °C. V průběhu 0,5 h byly pomalu přidány 2 1 hexanu za míchání a přivedení roztoku na pokojovou teplotu. Reakční směs byla
-6CZ 290380 B6 potom chlazena na ledové lázni 3 hodiny na teplotu 0,5 °C. Produkt byl odstraněn filtrací za odsávání, promyt 2 1 hexanu, sušen na vzduchu a v sušárně při 60 °C 3 - 4 h za získání 1,09 kg (87 %) v názvu uvedené sloučeniny, o teplotě tání 105 -108 °C; 'H-NMR (DMSOdó): δ 10,0 (1, br s), 7,65 (1, dd, Jo = 9 Hz, Jm = 2 Hz), 7,48 (1, dd, Jo = 9 Hz, Jm = 2 Hz), 6,98 (1, dd, Jo = 9 Hz,
Jm = 2 Hz), 6,85 (1, dd, Jo = 9 Hz, Jm = 2 Hz), 3,62 (3 s), 3.53 (2 s), 2,25 (3 s).
Analyticky čistý vzorek byl získán jako bílé destičky rekrystalizací z ethanolu; teplota tání 115- 116 °C (teplota tání v literatuře' 116 - 117 °C).
Příklad 2
6-methoxy^l-methyl-2-chinolon
Do lOlitrového čtyřhrdlého reaktoru opatřeného mechanickým míchadlem, řízením teploty a kondenzátorem bylo vloženo 2,4 1 koncentrované kyseliny sírové (96%), která byla ochlazena na 15 °C, a byl přidán triethanolamin (40 g). V průběhu 1 hodiny byl při teplotě 15- 20 °C přidáván p-acetoanisidin (1) (3,3 kg, 15,9 mol). Výsledná směs byla pomalu zahřívána v průběhu 1 h na 90 °C a potom při teplotě 90 - 95 °C 5,5 hodiny. Horký sirup byl pomalu nalit do 5 1 vody za mechanického míchání. Po míchání a ochlazení směsi na pokojovou teplotu byla pevná látka odstraněna filtrací za odsávání a promyta vodou. Kaše byla resuspendována ve vodě, zalkalizována na pH 10 koncentrovaným hydroxidem amonným a 30 min míchána. Produkt byl odstraněn filtrací za odsávání, promyt vodou do neutrálního pH a sušen ve vakuu při 90 °C za získání 1,95 kg (65 %) v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 270-273 °C (teplota tání v literatuře2 273 - 274 °C z methanolu). 'H-NMR(TFA): δ 7,90 (1, d, J0 = 9Hz, H-8), 7,81 (1, dd, J0 = 9Hz, Jm 2 Hz, H-7), 7,58 (1, s, H-5), 7,30 (1, s, H-3), 4,12 (3, s, OCH3), 2,91 (3, s, CH3).
Příklad 3
6-methoxy-^l-methyl-2-chlorchinolin
Do 1 litrové čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem, opatřené mechanickým míchadlem, řízením teploty a kondenzátorem bylo vloženo 630 g (383 ml) POC13. Roztok byl zahříván na 50 °C a v průběhu 20 min byl přidán 6-methoxy-4-methyl-2-chinolon (2) (164,5 g, 0,87 mol). Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 2 hodiny. Horká reakční směs byla pomalu vlita do ledové vody (2,5 1) a výsledný roztok ochlazen na 30 °C. Produkt byl odstraněn filtrací za odsávání, promyt vodou a sušen na vzduchu za získání 156 g v názvu uvedené sloučeniny (86,4 %); teplota tání 144- 145 °C (teplota tání v literatuře2 143,5 - 144,5 °C); 'H-NMR(TFA) δ 8,20 (1, d, Jo = 9 Hz, H-8), 7,95 (1, s, H-5), 7,90 (1, dd, Jo = 9 Hz, Jm = 2 Hz, H-7), 7,68 (1, d, H-3), 4,22 (3, s, OCH3), 3,08 (3, s, CH3).
Příklad 4
Hydrochlorid 2,5-dichlor-6-methoxy-4-methylchinolinu
Do lOlitrového čtyřhrdlého reaktoru opatřeného mechanickým míchadlem, kondenzátorem, řízením teploty, přidávací nálevkou a kondenzátorem byl vložen 6-methoxy-4-methyl-2chlorchinolin (3) (900 g, 4,33 mol) a ledová kyselina octová (3,06 1). Kaše byla zahřívána na 60 °C a v průběhu dvou hodin byl přidáván sulfurylchlorid (646 g, 4,77 mol) v ledové kyselině octové (0,902 1) při udržování teploty mezi 60 až 65 °C. Výsledná kaše byla 1 hodinu míchána při 60- 65 °C, potom ochlazena na 15 -20 °C a při této teplotě míchána 2 h. Produkt byl odstraněn filtrací za odsávání, promyt studenou (10 °C) kyselinou octovou (0,550 1) a sušen na
-7CZ 290380 B6 vzduchu. Bylo získáno 978,4 g v názvu uvedené sloučeniny (81,2 %); teplota tání 159- 160 °C za rozkladu.
'H-NMR(TFA): δ 8,37 (1, d, Jo = 9 Hz, H-8), 8,0 (1, d, J0 = 9Hz, H-7), 7,85 (1, s, H-3); 4,21 (3, s, OCH3), 3,48 (3, s. CH3).
Příklad 5
2,6-dimethoxy-5-chlor-4-methylchinolin
Způsob A
Do 31itrové čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem opatřené mechanickým míchadlem, kondenzátorem a řízením teploty byl vložen 2,5-dichlor-6-methoxy-4-methylchinolinhydrochlorid (4) (170 g, 0,60 mol) a methanol (1 1). V průběhu 30 min byl přidáván 25% methanolový roztok methoxidu sodného (659 g, 3,05 mol). Výsledná kaše byla 24 h vařena pod zpětným chladičem. Methanol (500 ml) byl odstraněn atmosférickou destilací, potom byl odstraněn topný plášť a pomalu bylo přidáno 500 ml vody. Výsledná kaše byla ochlazena na 10 °C a produkt shromážděn filtrací za odsávání, promyt vodou a sušen na vzduchu za získání v názvu uvedené sloučeniny 134 g (92,6 %); teplota tání 101 - 102 °C. 'H-NMR(TFA): δ 7,90 (2, s, H-8 a H-7), 7,43 (1, s, H-3), 4,43 (3, s, C-8 OCH3), 4,12 (3, s, C-2 OCH3), 3,38 (3, s, CH3)
Způsob B
I) 2,6-dimethoxy-4-methylchinolin
Do 1 litrové čtyřhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, kondenzátorem, řízením teploty a přidávací nálevkou byl přidán 6-methoxy-^l-methyl-2-chlorchinolin (3) (20,75 g, 0,1 mol) a methanol (250 ml). V průběhu 15 min byl přidán methanolový roztok methoxidu sodného (25%, 108 g, 0,5 mol). Vzniklá směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 24 hodin. Byl přidán další methanolový roztok methoxidu sodného (25%, 42 g, 0,2 mol) a reakční směs byla dalších 21 hodin vařena pod zpětným chladičem. Směs byla ochlazena na 60 °C a pomalu bylo přidáno 200 ml vody. Kaše byla ochlazena na 10 °C, produkt byl izolován filtrací za odsávání, promyt vodou a sušen na vzduchu. Bylo dosaženo výtěžku 17,9 g (88,2 %); teplota tání 58 - 59 °C; čistota HPLC = 100 % plochy. ‘H-NMR(TFA): δ 7,96 (1, d, Jo = 9 Hz, H-8), 7,75 (1, dd, Jo = 9 Hz, Jm = 2 Hz, H-7), 7,63 (1, s, H-5), 7,44 (1, s, H-3), 4,41 (3, s, OCH3 C-6), 4,10 (3, s, OCH3 C-2), 3,00 (3, s, CH3).
II) 2,6-dimethoxy-5-chlor-4-methylchinolin
Do 500ml čtyřhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, kondenzátorem, kontrolou teploty a přidávací nálevkou byl přidán 2,6-dimethoxy-4-methylchinolin (9) (17,9 g, 0,09 mol) a ledová kyselina octová (120 ml). Výsledný roztok byl zahřát na 60 °C a potom byl přidán roztok obsahující sulfurylchlorid (13,4 g, 0,01 mol) a ledovou kyselinu octovou (40 ml) v průběhu 20 min. Teplota reakční směsi byla v průběhu přidávání udržována mezi 60 a 65 °C. Výsledný roztok byl 1 h míchán při 60 - 65 °C a potom byl přidán další sulfurylchlorid (3,8 g, 0,028 mol) v ledové kyselině octové (10 ml). Směs byla míchána dalších 30 min a potom vlita do 300 ml vody. Kaše byla ochlazena na 5 °C, produkt byl odstraněn filtrací za odsávání, promyt vodou a sušen na vzduchu. Výtěžek byl 18,4 g (86 %); teplota tání = 97 - 100 °C; čistota HPLC = 89,7 % plochy.
Způsob C
Do lOlitrového pětihrdlého reaktoru opatřeného mechanickým míchadlem, kondenzátorem a řízením teploty byl vložen 25% methanolový roztok methoxidu sodného (2,29 kg, 10,6 mol) aN-8CZ 290380 B6 methyl-2-pyrrolidon (1 1). V průběhu 1 hodiny byl po částech za zvyšování teploty reakční směsi až na 70 °C přidáván 2,5-dichlor-6-methoxy-4-methylchinolinhydrochlorid (4) (1,0 kg, 3,59 mol). Teplota byla 4 hodiny udržována na 70 °C a potom snížena na 50 °C a reakce ukončena vodou (3,5 1), která byla pomalu přidávána v průběhu 30 min za míchání. Produkt byl oddělen filtrací za odsávání, promyt vodou, sušen na vzduchu a v sušárně při 50 až 55 °C za získání 0,81 kg v názvu uvedené sloučeniny (95 %); teplota tání 98 - 101 °C. ’H-NMR(CDC13): δ 7,69 (1, d, J = 8,8 Hz, H-8), 7,26 (1, d, J = 9,3 Hz, H-7), 6,63 (1, s, H-3), 3,98 (3, s, C-2 OCH3), 2,9 (3, s, CH3v.
Příklad 6
8-nitro-2,6-dimethoxy-5-chlor-4-methylchinolin
Do 201itrového reaktoru opatřeného mechanickým míchadlem; řízením teploty a kondenzátorem bylo vloženo 6,3 1 triethylfosfátu a 2,6-dimethoxy-5-chlor-4-methylchinolin (5) (500 g, 2,11 mol). V jedné dávce byl přidán oxid fosforečný (1,052 kg, 7,11 mol) a výsledná kaše byla míchána 60 min. Reakční teplota byla nastavena na 35 °C a v jedné části byl přidán pevný dusičnan draselný (0,423 kg, 4,21 mol). Byl přidán n-hexan a reakční teplota byla udržována 2 h na
- 40 °C. Byl přidán methanol (4,2 1) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 1 hodinu. Žlutá kaše byla ochlazena na 0 - 5 °C a při této teplotě udržována 2 hodiny. Produkt byl shromážděn filtrací za odsávání, promyt vodou do neutrálního pH, potom methanolem, sušen na vzduchu a v sušárně při 60 - 70 °C za získání 350 g v názvu uvedené sloučeniny (68 %); teplota tání 199 - 200 °C; 'H-NMR(TFA): δ 8,75 (1, s, H-7), 7,63 (1, s, H-3), 4,55 (3, s, C-6 OCH3), 4,24 (3, s, C-2 OCH3), 3,40 (3, s, CH3).
Příklad 7
8-nitro-2,6-dimethoxy-5-(3-trifluormethyl)fenoxy^l-methylchinolin
Způsob A
Do 500ml čtyřhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, řízením teploty a kondenzátorem byl vložen dimethylsulfoxid (130 ml), m-trifluorfenol (24,8 g, 0,153 mol) a hydroxid draselný (8,5 g, 0,153 mol). Směs byla zahřívána na 100 °C až do rozpuštění veškerého hydroxidu draselného přibližně 30 min. Byl přidán pevný 8-nitro-2,6-dimethoxy-5chlor-4-methylchinolin (6) (37,5 g, 0,133 mol) v jedné části a vzniklý tmavý roztok byl zahříván 2,5 hodiny na 100 °C. Pomalu byla přidávána voda (250 ml) při udržování teploty vyšší než 60 °C. Vzniklá kaše byla ochlazena na 10 °C a produkt byl odstraněn filtrací za odsávání, promyt vodou a sušen ve vakuu za poskytnutí 50,5 g surové v názvu uvedené sloučeniny (93,3 %); teplota tání 188- 190 °C.
Surový produkt byl rozpuštěn za varu pod zpětným chladičem v 700 ml toluenu a míchán s látkou Darco KB (5 g). Po filtraci přes celit byl odstraněn toluen (500 ml) destilací a potom byl zbytek ochlazen na 70 °C a zředěn 500 ml hexanu. Tato výsledná kaše byla ochlazena na 0 - 5 °C a produkt byl shromážděn filtrací za odsávání, promyt hexanem a sušen na vzduchu za poskytnutí 47,3 g v názvu uvedené sloučeniny (87,2 %); teplota tání 194- 196 °C; NMR(CDC13): 6 7,84 (1, s, H-7), 7,4-6,8 (4, br multiplet, fenoxylový kruh), 6,83 /(1, s, H-3), 4,05 (3, s, C-6 OCH3v, 3,84 (3, s, C-2 OCH3), 2,65 (3, s, CH3).
Způsob B
I) 6-methoxy-5-chlor-^4-methyl-2-chinolin
-9CZ 290380 B6
Do 250ml trojhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, řízením teploty a přidávací nálevkou byla vložena ledová kyselina octová (125 ml) a 6-methoxy-4-methyl-2-chinolon (15,78 g, 0,0834 mol). Směs byla zahřívána na 70 °C a potom byl v průběhu 50 min přidán roztok sulfurylchloridu (13,5 g, 0,100 mol) a ledové kyseliny octové (10 ml). Reakční teplota byla udržována mezi 70- 75 °C a produkt se přibližně v jedné třetině přidávání z roztoku vysrážel. Kaše byla míchána 15 min a potom ochlazena na pokojovou teplotu. Produkt byl izolován filtrací odsátím následovanou dvěma oplachy 20 ml kyseliny octové a jedním promytím 50 ml ethanolu. Sušením na vzduchu bylo získáno 17,9 g; čistota HPLC je 76.6% plochy (obsahuje 9,8 % výchozí látky a 12,8 % přechlorovaného produktu).
Tento surový produkt byl rekrystalizován z 850 ml vařícího ethanolu, ke kterému byly přidány 2 ml koncentrovaného hydroxidu amonného, a roztok byl horký zfiltrován. Tento čirý roztok byl ochlazen na pokojovou teplotu a potom udržován při 0 °C přes noc. Sušení na vzduchu poskytlo 12,2 g (65,4 %); teplota tání = 235 - 237 °C; čistota HPLC = 91,2 % plochy.
'H-NMR(TFA): δ 7,93 (1, d, J0 = 9Hz, H-8), 7,78 (1, d, Jo = 9 Hz), 7,28 (1, s, H-3), 4,18 (3, s, OCH3), 3,28 (3, s, CH3).
II) 8-nitro-6-methoxy-5-chlor-4-methyl-2-chinolon
Do 200ml tříhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, řízením teploty a přidávací nálevkou bylo vloženo 50 ml 96% kyseliny sírové a 6-methoxy-5-chlor-4-methyl-2-chinolon (10) (12,0 g, 53,66 mmol). Směs byla ochlazena na 0 °C a potom byl v průběhu 35 min po kapkách přidáván roztok 70% kyseliny dusičné (6,04 g, 67,1 mmol v 96% kyselině sírové (10 ml). Směs byla míchána 90 min při 0 °C a potom vlita do 350 ml vody. Surová oranžově hnědá pevná látka byla shromážděna filtrací za odsávání, promyta vodou (3 x 20 ml) a sušena na vzduchu. Bylo získáno 10,82 g surového produktu.
Pevná látka byla rozpuštěna v horkém 2-ethoxyethanolu (114), ochlazena na pokojovou teplotu a potom ochlazena na 0 °C po dobu 30 min. Oranžová pevná látka byla odstraněna filtrací odsáváním, promyta 20 ml 2-ethoxyethanolu a sušena na vzduchu. Výtěžek je 5,6 g (38,9 %); teplota tání = 201 - 204 °C; čistota HPLC = 96,4 % plochy. 'H-NMR(TFA): δ 8,67 (1, s, H-7), 7,36 (1, s, H-3), 4,25 (3, s, OCH3), 3,25 (3, s, CH3).
III) 8-nitro-6-methoxy-5-(3-trifluormethyl)fenoxy-4—methyl-2-chinolon
Do 50ml trojhrdlé kulové baňky opatřené řízením teploty a magnetickým míchadlem byl vložen n-methylpyrrolidon (20 ml), pevný hydroxid draselný (87,2%, 1,42 g, 21,84 mmol) a n-trifluormethylkreazol (3,54 g, 21,84 mmol). Směs byla zahřáta na 100 °C a míchána až do rozpuštění veškerého hydroxidu draselného (30 min). Byl přidán pevný 8-nitro-6-methoxy-5-chlor-4methyl-2-chinolon (11) (5,35 g, 19,9 mmol) a reakce byla udržována 1 hodinu při 100 °C. Směs byla vlita do vody (250 ml) a získaná směs byla extrahována třikrát 150 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly zpětně extrahovány vodou, sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovány a zakoncentrovány do sucha v rotační odparce. Výtěžek surové látky byl 6,8 g (84,5 %).
Surový produkt byl rozpuštěn v 70 ml vroucího methanolu, ochlazen na 0 °C, zfiltrován a promyt dvakrát 10 ml methanolu. Výtěžek je 3,85 g; teplota tání = 153 - 155 °C. ’H-NMR(CDC13): δ 8,25 (1, s, H-7), 7,6- 6,8 (4, br multiplet, fenoxylový kruh), 6,58 (1, s, H-3), 3,81 (3, s, OCH3), 2,58 (3, s, CH3).
IV) 8-nitro-6-methoxy-5-(3-trifluormethyl)fenoxy-4-methyl-2-chlorchinolin
Do 50ml trojhrdlé kulové baňky opatřené řízením teploty a magnetickým míchadlem byl vložen oxychlorid fosforečný (5 ml) a 8-nitro-6-methoxy-5-(3-trifluormethyl)fenoxy-4-methyl-2-10CZ 290380 B6 chinolon (12) (4,75 g, 12,0 mmol). Tato směs byla 45 min vařena pod zpětným chladičem a potom byl horký sirup opatrně vlit do 200 ml vody. Po ochlazení kaše na pokojovou teplotu byl produkt odstraněn filtrací za odsávání, dvakrát promyt 20 ml vody a sušen na vzduchu. Výtěžek byl 4,89 g (99%); teplota tání = 227- 232 °C; 'H-NMR(TFA): δ 9,11 (1, s, H-7), 8,10 (1, s, H-3), 7,7 - 7,1 (4, br multiplet, fenoxylový kruh), 4,02 (3, s, OCH3), 3,27 (3, s, CH3).
V) 8-nitro-2,6-dimethoxy-5-(3-trifluormethyl)fenoxy-4-methylchinolin
Do 500ml trojhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, řízením teploty a kondenzátorem byl vložen methanol (130 ml), tetrahydrofuran (50 ml), 8-nitro-6-methoxy-5(3-trifluormethyl)fenoxy-4-methyl-2-chlorchinolin (13) (4,80 g, 11,36 mmol) a 25% methanolový roztok methoxidu sodného (9,83 g, 38,4 mmol). Směs byla 18 hodin vařena pod zpětným chladičem a ochlazená reakční směs byla vlita do 250 ml vody. Žlutý produkt byl odstraněn filtrací za odsávání, promyt vodou (20 ml) a sušen na vzduchu. Výtěžek byl 4,45 g (93,7 %).
Příklad 8
8-amino-2,6-dimethoxy-5-(3-trifluonnethyl)fenoxy-4-methylchinolin
Do 500ml čtyřhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, řízením teploty, kondenzátorem a přidávací nálevkou byl vložen 8-nitro-2,6-dimethoxy-5-(3-trifluormethyl)fenoxy-4-methylchinolin (7) (16,32 g, 0,04 mol), bezvodý ethanol (100 ml) a 5% palladium na uhlíku (50 % vlhkosti, 250 mg). Směs byla zahřáta na 60 °C a byl přidán hydrát hydrazinu (20,0 g, 0,2 mol) pomalu v průběhu 15 min. Směs byla udržována 4 hodiny při 60 °C a potom 30 min vařena pod zpětným chladičem. Po ochlazení na 50 °C byl katalyzátor odstraněn filtrací přes celit a promyt ethanolem (40 ml). Pomalu bylo přidáno v průběhu 30 min k ethanolovému filtrátu 100 ml vody, výsledná kaše byla ochlazena na 5 °C a produkt oddělen filtrací za odsávání. Po promytí 50 ml směsi ethanol/voda 1 : 1 byla pevná část sušena za získání v názvu uvedené sloučeniny (13,8 g, 91,3 %); teplota tání = 116/117 °C (teplota tání podle literatury3 = 114-117 °C); 'H-NMR(DMSOd6): δ 7,6-7,1 (4, br multiplet, fenoxylový kruh), 7,03 (1, s, H-7), 6,85 (1, s, H-3), 5,88 (2, br s, NH2), 4,02 (3, s, C-6 OCH3), 3,80 (3, s, C-2 OCH3), 2,53 (3, s, CH3).
Příklad 9
8-[(4-amino-l-methylbutyl)amino]-2,6-dimethoxy^-amino-5-(3-trifluormethylfenoxy)chinolinsukcinát
I) 4-bromo-l-ftalimidopentan
Do 1 litrové čtyřhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, řízením teploty a kondenzátorem bylo vloženo 500 ml acetonu, ftalimid draselný (92,5 g, 0,5 mol) a 1,4-dibrombentan (153 g, 0,665 mol). Výsledná směs byla 24 hodin vařena pod zpětným chladičem (HPLC ukázala 2,5 % nezreagovaného ftalimidu), potom ochlazena na 15 °C. Pevný bromid sodný byl odstraněn filtrací za odsávání a jedním promytím koláče acetonem (50 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno s použitím rotační odparky za získání 187,2 g surového viskózního žlutého oleje. Přebytek 1,4-dibrompentanu (34,5 g) byl odstraněn vakuovou destilací při 35-40°C a tlaku 40 Pa za získání 144,6 g (97,7%) žlutého viskózního oleje. 'H-NMRÍCDCh): d 8,0- 7,5 (4, multiplet, benzenový kruh), 4,5- 3,9 (1, br multiplet, C-4), 3,9-3,5 (2 multiplet, C-l), 2,0 - 1,7 (4, multiplet, C-2 a C-3), 1,70 (3, d, CH3).
II) 4-jod-l-ftalimidopentan
- 11 CZ 290380 B6
Do 2litrové čtyřhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, řízením teploty a kondenzátorem byl vložen 4-brom-l-ftalimidopentan (14) (122,6 g, 0,414 mol), aceton (850 ml) a jodid sodný (73,5 g. 0,49 mol). Reakční směs byla 23 h vařena pod zpětným chladičem. Analýzou HPLC směsi bylo zjištěno 5 % nezreagované sloučeniny bromu 14. Směs byla ochlazena na 15 °C a vysrážená pevná látka (bromid sodný) byla odstraněna filtrací za odsávání a třikrát promyta acetonem (100 ml). Spojený organický roztok byl zakoncentrován s použitím rotační odparky dosucha. Ke zbytku byl přidán methylenchlorid (500 ml). Další vytvořená pevná látka (jodid sodný) byla odstraněna filtrací za odsávání a promyta 100 ml methylenchloridu. Spojený methylenchloridový roztok byl postupně promyt 5% roztokem disiřičitanu sodného (1 x 500 ml) a vodou (500 ml) a potom sušen nad síranem hořečnatým. Methylenchlorid byl odstraněn s použitím rotační odparky za vzniku viskózního žlutého oleje. Výtěžek byl 149 g (104,5 %). Krystalizace materiálu z petroletheru se nezdařila. Čistota HPLC byla pouze 41,4%. Další kontrola pomocí TLC (Měrek silica gel 60F254 5xl0cm s eluci methylenchloridem) ukázala dva pruhy s téměř stejnou intenzitou. 'H-NMR(CDC13): d 7,9 - 7,5 (4, multiplet, benzenový kruh), 4.5 - 3,9 (1, br multiplet, C-4), 3,8 - 3,4 (2, multiplet, C-2), 1,90 (3, d, CH3), 1,9- 1,5 (4, multiplet, C-2 a C-3). Tento surový materiál byl použit bez čištění. Čistota podle NMR byla odhadnuta na přibližně 85 %.
III) 8-[(4-ftalimido-l-methylbutyl)amino]-2.6-dimethoxy-4-methyl-5-(3-trifluormethylfenoxy)chinolin
Do 25ml trojhrdlé kulové baňky opatřené řízením teploty, kondenzátorem a magnetickým míchadlem byl vložen 8-amino-2,6-dimethoxy-4-methyl-5-(3-trifluormethylfenoxy)chinolin (8) (1,89 g, 5 mmol), 4-jod-l-ftalimidopentan (15) (2,0 g, 5 mmol, odhadovaná čistota 85 %), diizopropylamin (0,55 g, 5,5 mmol) a n-methylpyrrolidinon (5 ml). Získaná směs byla 6 h zahřívána na 80 °C a potom byl přidán další 4-jod-l-ftalimidopentan (1,5 g, 3,75 mmol) a diizopropylamin (0,39 g, 3,8 mmol). Tato směs byla potom udržována 24 h při 80 °C. HPLC reakční směsi ukázalo 1,6 % plochy nezreagovaného aminochinolinu (8), reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu. Pomalu byla přidána voda (10 ml), která způsobila oddělení produktu jako viskózní gumy. Rozpouštědlo bylo odstraněno dekantací a byl přidán izopropylalkohol (15 ml). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem a pomalu (přibližně 1 h) ponechána ochladit na pokojovou teplotu. Vytvořila se žlutohnědá pevná látka. Tato kaše byla ochlazena na 0 - 5 °C, udržována 1 h a produkt byl odstraněn filtrací za odsávání a jednou promyt studeným izopropylalkoholem (5 ml). Produkt byl sušen na vzduchu za poskytnutí 2,27 g (76,6 %) produktu, teplota tání = 117 - 119 °C. Rekrystalizací z izopropylalkoholu (6 objemů) bylo získáno 2,1 g produktu s výtěžkem krystalizace 93 %s teplotou tání 119 - 120 °C (teplota tání podle literatury5 = 121 - 123 °C). 'H-NMRíCDCh): d 7,9 - 7,5 (4, multiplet, benzenový kruh), 7,4- 6,8 (4, multiplet, fenoxylový kruh), 6,64 (1, s, C-7), 6,55 (I, s, C-3), 4,00 (3, s, C-6 OCH3), 3,9- 3,4 (3, multiplet, postranní řetězec), 3,80 (3, s, C-3 OCH3), 2,53 (3, s, CH3), 2,0- 1,5 (4, multiplet, postranní řetězec), 1,35 (3, d, postranní řetězec CH3).
IV) 8-[(4-amino-l-methylbutyl)amino]-2,6-dimethoxy-4-amino-5-(3-trifluormethylfenoxy)chinolinsukcinát
Do 50ml tříhrdlé kulové baňky opatřené magnetickým míchadlem, kondenzátorem a řízením teploty byl vložen 8-[(4-ftalimido-l-methylbutyl)amino]-2,6-dimethoxy-4-amino-5-(3-trifluormethylfenoxy)chinolin (16) (1,186 g, 2 mmol), 95% ethanol (12 ml) a monohydrát hydrazinu (0,425 g, 8,5 mmol). Reakční směs byla 30 min vařena pod zpětným chladičem za vytvoření velkého množství pevné látky (ftalhydrazid). Bylo přidáno 8 ml ethanolu pro zředění reakční směsi, která byla zahřívána pod zpětným chladičem dalších 30 min. HPLC ukázala ukončení reakce, takže bylo zahřívání přerušeno a reakční směs ochlazena na 20-25 °C. Pevná látka byla odstraněna filtrací za odsávání a promyta ethanolem (4x5 ml). Spojený ethanolový roztok byl zakoncentrován do sucha s použitím rotační odparky za poskytnutí 0,9 g surové v názvu uvedené sloučeniny ve formě volné báze. Tento surový produkt byl rozpuštěn
- 12 CZ 290380 B6 v methylenchloridu (50 ml) a dvakrát promyt 25 ml 25% roztoku hydroxidu draselného a jednou promyt 25 ml vody. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a s použitím rotační odparky vysušena do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v acetonitrilu (5 ml) a byl přidán horký roztok obsahující kyselinu jantarovou (0,23 g, 2,3 mmol), methanol (0,5 ml) a acetonitril (5 ml). Výsledný roztok byl míchán, ponechán ochladit na pokojovou teplotu a zahříván přibližně
3-4 hod. Produkt byl odstraněn filtrací za odsávání, promyt acetonitrilem (5 ml) a sušen na vzduchu. Bylo získáno 0,72 g (61,9 %) bělavé pevné látky, teplota tání = 146 - 149 °C (teplota tání v literatuře6 = 146- 149 °C). 'H-NMR(DMSOd6): δ 8,45 (4, br singlet, záměny D2O, NH2 aCOOH), 7,6-6,8 (4, multiplet, fenoxylový kruh), 7,15 (1, s, C-7), 6,80 (1, s, C-3), 4,03 (3, s, C-6 OCH3), 3,85 (3, s, C-3 OCH3), 3,2 - 2,6 (2, br multiplet, C-l postranního řetězce), 2,55 (3, s, CH3), 2,0-1,5 (4, br multiplet, C-2 a C-3 postranního řetězce), 1,33 (3, d, CH3 postranního řetězce).
Literatura
1. K. N. Campbell, R. S. Tipson, R. C. Elderfield, B. K. Campbell, M. A. Clapp, W. J. Gensler, D. Morrison a W. J. Moran, J. Org. Chem., 1946,11, 803.
2. L. C. March, W. A. Romanchick, G. S. Bajaw, a Μ. M. Joullié, J. Med., Chem., 1973, 16,337.
3. Μ. P. LaMontagne, P. Blumbergs, D. C. Smith, J. Med., Chem., 1989, 32, 1728.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (4)
1. Způsob výroby chinolinového derivátu obecného vzorce A nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli:
kde:
R1 znamená Ci_6 alkyl;
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, halogenu, trifluormethyl nebo Ci_ó alkoxy;
R4 znamená Ci_6 alkyl; a
-13CZ 290380 B6
R3 znamená atom vodíku nebo Ci_6 alkyl;
vyznačující se t í m , že zahrnuje následující kroky:
a) provede se nitrace sloučeniny vzorce IV:
OR3 kde R1 a R4 jsou jak definováno ve vzorci A, R5 znamená C)_6 alkyl a X je odštěpitelná skupina, s použitím dusičnanu draselného v přítomnosti oxidu fosforečného za vytvoření sloučeniny vzorce II:
(II), kde R1, R4, R5 a X jsou jak definováno ve vzorci IV:
b) provede se reakce takto vytvořené sloučeniny II se sloučeninou vzorce III (TU), kde R2 a R3 jsou jak definováno ve vzorci A za poskytnutí chinolinového derivátu vzorce IA;
OA), kde R1, R2, R3, R4 a R5 jsou jak definováno ve vzorci A a následně se provede
- 14CZ 290380 B6
c) redukce nitroskupiny ve sloučenině vzorce IA na aminoskupinu, za vytvoření sloučeniny vzorce I
OR5
a), kde R1, R2, R3, R4 a R’jsou jak definováno ve vzorci A
d) reakce sloučeniny vzorce I se sloučeninou vzorce XI (XI), kde L je odštěpitelná skupina a R7 je aminoskupina nebo chráněná aminoskupina a potom se popřípadě
- odstraní popřípadě přítomné ochranné skupiny,
- vytvoří se farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky po získání sloučeniny obecného vzorce A, kde skupiny R1 a R5 jsou obě methoxy, R2 je
3-trifluormethyl, R3 je atom vodíku a R4 je methyl.
(IA),
- 15CZ 290380 B6 kde R1 je Ci^alkyl, R2 a R3 jsou nezávisle atom vodíku, halogen, trifluormethyl nebo C|_6alkoxy;
R4 je Ci_8alkyl a R5 je atom vodíku nebo Ci_6alkyl, jako meziprodukt pro výrobu sloučeniny obecného vzorce A.
4. Chinolinový derivát podle nároku 3, kterým je 8-nitro-(2,6-dimethoxy}-5-(3-trifluormethyl)fenoxy-4-methylchinolin, jako meziprodukt pro výrobu sloučeniny obecného vzorce A.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9521004.3A GB9521004D0 (en) | 1995-10-13 | 1995-10-13 | Process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ110398A3 CZ110398A3 (cs) | 1998-09-16 |
| CZ290380B6 true CZ290380B6 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=10782264
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981103A CZ290380B6 (cs) | 1995-10-13 | 1996-10-11 | Způsob výroby chinolinových derivátů |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6479660B1 (cs) |
| EP (1) | EP0871616B1 (cs) |
| JP (1) | JP4083803B2 (cs) |
| KR (1) | KR100453256B1 (cs) |
| CN (1) | CN1147475C (cs) |
| AR (1) | AR004015A1 (cs) |
| AT (1) | ATE214372T1 (cs) |
| AU (1) | AU709333B2 (cs) |
| BR (1) | BR9611010A (cs) |
| CA (1) | CA2231633C (cs) |
| CZ (1) | CZ290380B6 (cs) |
| DE (1) | DE69619863T2 (cs) |
| DK (1) | DK0871616T3 (cs) |
| ES (1) | ES2170874T3 (cs) |
| GB (1) | GB9521004D0 (cs) |
| HU (1) | HUP9900739A3 (cs) |
| IL (1) | IL124060A (cs) |
| NO (1) | NO313285B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ320209A (cs) |
| PL (1) | PL186055B1 (cs) |
| PT (1) | PT871616E (cs) |
| SA (1) | SA97170574B1 (cs) |
| SI (1) | SI0871616T1 (cs) |
| TR (1) | TR199800637T2 (cs) |
| TW (1) | TW450950B (cs) |
| WO (1) | WO1997013753A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA968550B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08276712A (ja) * | 1995-04-05 | 1996-10-22 | Masao Tsuji | チュ−ブレススパイクタイヤ |
| GB0210150D0 (en) | 2002-05-03 | 2002-06-12 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| PL1924558T3 (pl) * | 2005-09-12 | 2010-07-30 | Council Scient Ind Res | Przeciwmalaryczne addukty Baylisa Hillmana oraz proces ich wywarzania |
| WO2007127930A2 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | Kansas State University Research Foundation | Compounds affecting gap junction activity |
| GB0620005D0 (en) | 2006-10-10 | 2006-11-22 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US20090076072A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched tafenoquine |
| ES2453206B1 (es) | 2013-09-25 | 2015-01-12 | Thyssenkrupp Elevator Innovation Center, S.A. | Sistema de tracción para un sistema de transporte |
| CN113248431A (zh) * | 2021-05-21 | 2021-08-13 | 重庆医药高等专科学校 | 一种磷酸伯氨喹的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4431807A (en) * | 1980-06-12 | 1984-02-14 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | 4-Methyl-5-(unsubstituted and substituted phenoxy)-6-methoxy-8-(aminoalkylamino)quinolines |
| US4617394A (en) | 1985-10-15 | 1986-10-14 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | 4-methyl-5-(unsubstituted and substituted phenoxy)-2,6-dimethoxy-8-(aminoalkylamino) quinolines |
-
1995
- 1995-10-13 GB GBGB9521004.3A patent/GB9521004D0/en active Pending
-
1996
- 1996-10-10 ZA ZA9608550A patent/ZA968550B/xx unknown
- 1996-10-11 PT PT96934646T patent/PT871616E/pt unknown
- 1996-10-11 BR BR9611010A patent/BR9611010A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-10-11 DK DK96934646T patent/DK0871616T3/da active
- 1996-10-11 US US09/051,571 patent/US6479660B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 TR TR1998/00637T patent/TR199800637T2/xx unknown
- 1996-10-11 JP JP51471997A patent/JP4083803B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 HU HU9900739A patent/HUP9900739A3/hu unknown
- 1996-10-11 CZ CZ19981103A patent/CZ290380B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 PL PL96326194A patent/PL186055B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 WO PCT/EP1996/004433 patent/WO1997013753A1/en active IP Right Grant
- 1996-10-11 NZ NZ320209A patent/NZ320209A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 DE DE69619863T patent/DE69619863T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-11 KR KR10-1998-0702696A patent/KR100453256B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 AR ARP960104723A patent/AR004015A1/es active IP Right Grant
- 1996-10-11 ES ES96934646T patent/ES2170874T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-11 IL IL12406096A patent/IL124060A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 SI SI9630461T patent/SI0871616T1/xx unknown
- 1996-10-11 CA CA002231633A patent/CA2231633C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-11 EP EP96934646A patent/EP0871616B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-11 AU AU72910/96A patent/AU709333B2/en not_active Ceased
- 1996-10-11 AT AT96934646T patent/ATE214372T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 CN CNB961975644A patent/CN1147475C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-14 TW TW085112489A patent/TW450950B/zh active
-
1997
- 1997-01-20 SA SA97170574A patent/SA97170574B1/ar unknown
-
1998
- 1998-04-03 NO NO19981537A patent/NO313285B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2093132C (en) | Process for the preparation of imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines | |
| US4959363A (en) | Quinolonecarboxamide compounds, their preparation and use as antivirals. | |
| US5602256A (en) | Process for 1H-imidazo[4,5-C]quinolines | |
| CZ291368B6 (cs) | Způsob a meziprodukty pro přípravu 1H- imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu | |
| HUE029528T2 (en) | Process for the preparation of 6- (7 - ((1-aminocyclopropyl) methoxy) -6-methoxyquinolin-4-yloxy) -N-methyl-1-naphthamide and its synthetic intermediates | |
| US20080255359A1 (en) | Novel Chemical Process For the Synthesis of Quinoline Compounds | |
| CZ290380B6 (cs) | Způsob výroby chinolinových derivátů | |
| EP0233760B1 (en) | Sulfenamide derivatives and their production | |
| CA2199645C (en) | Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof | |
| JPS63179856A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体 | |
| US4167638A (en) | Process for production of 8-NHR quinolines | |
| RU2178785C2 (ru) | Способ получения n-[2-(диметиламино)-этил]акридин-4-карбоксамида и его производных | |
| EP0744399B1 (en) | Conversion of substituted 8-chloroquinolines to substituted 8-hydroxyquinolines | |
| US6252082B1 (en) | Pyridone derivatives, their preparation and their use as synthesis intermediates | |
| HK1016180B (en) | Process for the preparation of anti-malarial drugs | |
| JPH07121931B2 (ja) | ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体 | |
| US6593475B1 (en) | Preparation of derivative of 3-sulfonamido-4-phenylaminopyridine | |
| Leach et al. | 20, zyxwvutsrqponmlkjihgf | |
| HK1006569B (en) | Process for 1h-imidazo[4,5-c]-quinolines | |
| HUP9904357A2 (hu) | Eljárás N-[2-(dimetil-amino)-etil]-akridin-4-karboxamid előállítására | |
| IE46246B1 (en) | 3-substituted 1,2,4-triazines and their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20101011 |