KR19990064210A - 항말라리아 약제의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항말라리아 약제로서 유용한 퀴놀린 호합물을 제조를 위한 신규 중간 생성물 및 방법 및 상기 방법에 유용한 중간 생성물에 관한 것이다. 본 발명은 화학식(II)의 화합물을 화학식(III)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 화학식(I)의 화합물의 제조를 위한 방법에 관한 것이다:
(I)
(II)
(III)
(상기식에서,
R1은 C1-6알킬이고,
R2및 R3은 개별적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알콕시이고,
R4는 C1-6알킬이고,
R5은 수소 또는 C1-6알킬이며,
R6는 니트로 또는 아미노이고,
X는 이탈기이다).

Description

항말라리아 약제의 제조 방법
본 발명은 항말라리아 약제로서 유용한 화합물을 제조를 위한 신규 방법 및 이 방법에 유용한 신규 중간 생성물에 관한 것이다.
US 특허 제 4,617,394 호에는 항말라리아제로서 유용한 것으로 알려진 8-(4-아미노-1-메틸부틸아미노)-2,6-디메톡시-4-메틸-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)퀴놀린을 포함하는 다양한 화합물이 기술되어 있다.
US 제 4,617,394 호의 화합물의 합성에서 중요한 중간 생성물은 하기 화학식(I)의 화합물이다:
(I)
상기식에서,
R1은 C1-6알킬이고,
R2및 R3은 개별적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알콕시이고,
R4는 C1-6알킬이며,
R5은 수소 또는 C1-6알킬이다.
그러나 이러한 유형의 화합물의 제조를 위해 US 제 4,617,394 호에 기술되어 있는 방법은 많은 단계가 낮은 수득율로 진행하는 다단계 합성 방법이다. 또 다른 단점은 이 방법의 일부 단계가 대규모 합성에 이상적으로 적합하지 않는 시약을 사용하는 점이다. 그러므로 이러한 중간 생성물 및 최종 항말라리아 화합물의 제조를 위한 개선된 방법이 요구되고 있다.
그러므로 본 발명의 제 1 일면에서 하기 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시키고, 화학식(I)의 화합물을 화학식(I)의 또 다른 화합물로 전환시키거나 전환시키지 않는, 하기 화학식(I)의 화합물의 제조를 위한 신규 방법을 제공한다:
(I)
(II)
(III)
(상기식에서,
R1은 C1-6알킬이고,
R2및 R3은 개별적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알콕시이고,
R4는 C1-6알킬이고,
R5은 수소 또는 C1-6알킬이며,
R6는 니트로 또는 아미노이고,
X는 이탈기이다).
적합하게는 X는 할로겐, 예를 들어 클로로이다. 바람직하게는 반응은 적합한 불활성 용매중에 상승된 온도에서 알칼리 금속 히드록사이드와 같은 염기의 존재하에서 수행된다. 바람직하게는 반응은 약 105 내지 약 110℃에서 DMSO중의 포타슘 하이드록사이드를 사용하여 수행된다.
화학식(I)의 화합물은 표준 공정을 사용하여 화학식(I)의 또 다른 화합물로 전환될 수 있다. 금속 촉매의 존재하에서 기체성 수소 또는 수소 주개를 사용하는 수소화에 의해 R6가 니트로인 화학식(I)의 화합물은 R6가 아미노인 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다. 바람직한 수소 주개는 히드라진 수화물이고 바람직한 촉매는 카르본상의 팔라듐이다. 바람직하게 환원은 에탄올, THF, 톨루엔 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 용매에서 수행된다. 가장 바람직하게 반응은 상승된 온도, 예를 들어 환류 온도에서 에탄올에서 수행된다.
또 다른 예는 R5가 수소인 것으로 이때 화학식(I)의 화합물은 염소화 이후 소듐 메톡사이드를 사용한 처리에 의해 R5가 메톡시기인 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
바람직하게 반응은 화합물 8-니트로-2,6-디메톡시-5-(3-트리플루오로메틸)페녹시-4-메틸퀴놀린을 제조하는데 사용된다.
화학식(I)의 일부 화합물은 신규한 것으로 알려져 있다. 그러므로 본 발명의 또 다른 일면은 하기 화학식(IA)의 화합물을 제공하는 것이다:
(IA)
상기식에서,
R1은 C1-6알킬이고,
R2및 R3은 개별적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알콕시이고,
R4는 C1-6알킬이며,
R5은 수소 또는 C1-6알킬이다.
바람직하게 화학식(I)/(IA)의 화합물에 있어서, R1, R4및 R5은 모두 메틸이다. 바람직하게 R2는 수소이고 R3는 트리플루오로메틸이고, 가장 바람직하게는 R3는 에테르 결합과 관련된 페닐 고리의 3 위치에 있다.
바람직한 화합물(IA)의 화합물은 8-니트로-2,6-디메톡시-5-(3-트리플루오로메틸)페녹시-4-메틸퀴놀린을 포함한다.
화학식(II)의 화합물은 화학식(IV)의 화합물의 질소화에 의해 제조될 수 있다:
(IV)
상기식에서, R1, R4및 R5는 표준 질소화 조건을 이용하여 상기 화학식(I)에서 정의한 바와 같다. 예를 들어 질소화는 농축 질산 및 황산, 또는 R5가 알킬인 경우에 오산화인의 존재하에서 포타슘 니트레이트를 사용하여 수행될 수 있다.
화학식(IV)의 화합물은 시판되거나 표준 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어 R4가 메틸이고 X가 클로로인 화학식(IV)의 화합물은 하기에 도시된 도식에서 제시된 화학을 이용하여 제조될 수 있다:
1. 열, 크실렌
2. 황산
3. POCl3, 환류
4. 술피릴 클로라이드, 아세트산
5. NaOCH3, R5OH, 환류
대안적으로, 화학식(VI)의 화합물은 상기 조건을 사용하여 메톡시기의 첨가 이후 염소화에 의해 화학식(IV)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식(IX) 및 (X)의 화합물은 시판된다. 화학식(II) 및 (IV)의 일부 중간 생성물은 신규한 것이고 본 발명의 또 다른 일면을 형성한다.
상기에 언급된 바와 같이 화학식(I)의 화합물은 일부 항말라리아제의 제조, 특히 8-[(4-아미노-1-메틸부틸)아미노]-2,6-디메톡시-4-아미노-5-(3-트리플루오로메틸페녹시) 퀴놀린의 제조에 유용하다. 본 발명의 또 다른 일면에서
1. 화학식(II)의 화합물을 화학식(III)의 화합물을 반응시킨 다음 니트로기를 환원시켜 R6가 아미노인 화학식(I)의 화합물을 수득하고,
2. 화학식(I)의 화합물을 화학식(XI)의 화합물과 반응시키고,
· 보호기를 제거하고,
· 약제학적으로 허용되는 염을 형성시키거나 시키지 않음을 포함하는, 화학식(A)의 화합물의 제조 방법이 제공된다:
(A)
(II)
(III)
(XI)
상기식에서,
R1, R2, R3,R4및 R5는 상기 화학식(I)에서 정의한 바와 같고,
R7은 아미노 또는 보호된 아미노기이고,
X 및 L은 이탈기이다.
적합하게는 L은 브로모 또는 요도와 같은 할로겐과 같은 이탈기이고 R7은 보호된 아미노기이다. 바람직하게 L은 요도이다. 적당한 보호기의 예는 당해 분야에 널리 공지되어 있고 프탈이미도, 보크, t-보크 및 술폰아미드 보호기를 포함한다. 바람직한 보호기는 프탈이미도이다.
화학식(I) 및 (XI)의 화합물은 불활성 용매계중에, 염기, 특히 유기 염기의 존재하에서 적합하게 반응한다. 예를 들어 적합한 염기는 용매로서 NMP중의 디이소프로필아민이다. 바람직하게 반응은 NMP가 용매로서 사용되는 경우 상승된 온도, 예를 들어 약 80℃에서 수행된다.
보호기는 당해 분야에 공지된 공정을 사용하여 제거될 수 있다. 예를 들어 프탈이미드기는 상승된 온도에서 알코올 용매중에, 예를 들어 환류에서 에탄올중에 히드라진 수화물을 사용하여 제거될 수 있다.
화학식(XI)의 화합물은 본원에 예시된 바와 같이 표준 화학을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 추가 일면에서 8-(4-아미노-1-메틸부틸아미노)-2,6-디메톡시-4-메틸-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)퀴놀린 및 이것의 염의 제조를 위한 상기 방법의 사용을 제공한다. 본 발명의 또 다른 추가 일면에서 8-(4-아미노-1-메틸부틸아미노)-2,6-디메톡시-4-메틸-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)퀴놀린 및 이것의 염의 제조를 위한 화학식(II) 및 (III)의 화합물의 사용을 제공한다.
약제학적으로 허용가능한 염은 표준 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식(I)의 화합물은 통상적으로 약제학적으로 허용되는 산, 예를 들어 말레산, 숙신산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 아세트산, 푸마르산, 살리실산, 시트르산, 락트산, 만델산, 타르타르산 및 메탄술폰산과 같은 산을 사용하여 산 첨가 염을 형성할 수 있다.
본원에서 상기 공정을 사용하여 제조될 수 있는 화학식(A)의 바람직한 화합물은 8-[(4-아미노-1-메틸부틸)아미노]-2,6-디메톡시-4-메틸-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)퀴놀린을 포함한다. 본 발명의 또 다른 일면은 본원에서 상기 공정에 따라 제조된 8-[(4-아미노-1-메틸부틸)아미노]-2,6-디메톡시-4-메틸-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)퀴놀린 및 이것의 염을 포함한다.
본 발명은 이제 하기 실시예에 의해 예시될 것이다.
실시예 1
p-아세토아니시딘
기계적 교반기, 응축기, 열시계 및 첨가 깔대기가 설비된 10ℓ 4지 반응기에 에틸아세토아세테이트(870g, 6.69몰), 트리에탄올아민(18ml, 0.136몰) 및 크실렌 2ℓ를 채웠다. 용액을 환류하에서 가열시켜 크실렌 2ℓ중의 p-아니시딘(745g, 6.15몰)의 따뜻한 용액을 1.5 시간에 걸쳐 첨가하는 동안 계속해서 증류에 의해 크실렌 2ℓ를 제거하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 환류하에서 가열시킨 후 천천히 70℃까지 냉각시켰다. 용액이 실온으로 될 때까지 교반시키면서 헥산 2ℓ를 0.5 시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 얼음욕에서 0 내지 5℃까지 더 냉각시켰다. 생성물을 흡입 여과에 의해 분리하고, 헥산 2ℓ로 세척하고, 공기 건조시키고, 오븐중에서 3-4시간 동안 60℃에서 오븐 건조시켜 표제 화합물 1.09kg(87%)을 수득하였다, mp 105-108℃;1H-NMR(DMSOd6): δ10.0(1, br s), 7.65(1, dd, Jo=9Hz, Jm=2Hz), 7.48(1, dd, Jo=9Hz, Jm=2Hz), 6.98(1, dd, Jo=9Hz, Jm=2Hz), 6.85(1, dd, Jo=9Hz, Jm=2Hz), 3.62(3,s), 3.53(2,s), 2.25(3,s).
분석적으로 순수한 샘플을 에탄올로부터의 재결정화에 의해 백색판으로서 수득하였다; mp 115-116℃(lit1mp; 116--117℃).
실시예 2
6-메톡시-4-메틸-2-퀴놀린
기계적 교반기, 열시계 및 응축기가 설비된 10ℓ 4지 반응기에 농축된 황산(96%) 2.4ℓ를 채우고 15℃까지 냉각시키고 트리에탄올아민(40g)을 첨가하였다. p-아세토아니시딘(1)(3.3g, 15.9몰)을 15-20에서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간에 걸쳐 90℃까지 천천히 가열시키고, 5.5시간 동안 90 내지 95℃에서 유지시켰다. 뜨거운 시럽을 기계적으로 교반된 물(5ℓ)에 천천히 가하였다. 혼합물을 교반시키고 실온까지 냉각시킨 후에, 고체를 흡입 여과에 의해 제거하고 물로 세척하였다. 슬러리를 물중에 재현탁시키고, 농축된 수산화암모늄을 사용하여 pH 10까지 염기화시키고 30분 동안 교반시켰다. 생성물을 흡입 여과에 의해 분리하고, 중성 pH까지 물로 세척하고, 90℃에서 진공중에 건조시켜 표제 화합물 1.95kg(65%)을 수득하였다, mp 270-273℃(메탄올로부터 lit2mp 273-274℃);1H-NMR(TEA): δ7.90(1, d, Jo=9Hz, H-8), 7.81(1, dd, Jo=9Hz, Jm=2Hz, H-7), 7.58(1, s, H-5), 7.30(1, s, H-3), 4.12(3, s, OCH3), 2.91(3, s, CH3).
실시예 3
6-메톡시-4-메틸-2-클로로퀴놀린
기계적 교반기, 열시계 및 응축기가 설비된 1ℓ 4지 둥근 바닥 플라스크에 옥시염화인 630g(383ml)을 채웠다. 용액을 50℃까지 가열시키고 6-메톡시-4-메틸-2-퀴놀린(2)(164.5g, 0.87몰)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 가열시키고 여기에서 2시간 동안 유지시켰다. 뜨거운 반응 혼합물을 천천히 얼음물(2.5ℓ)에 붓고 생성된 용액을 30℃까지 냉각시켰다. 생성물을 흡입 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물 156g(86.4%)을 수득하였다; mp 144-145℃(lit2mp 143.5-144.5℃);1H-NMR(TEA): δ8.20(1, d, Jo=9Hz, H-8), 7.95(1, s, H-5), 7.90(1, dd, Jo=9Hz, Jm=2Hz, H-7), 7.68(1, d, H-3), 4.22(3, s, OCH3), 3.08(3, s, CH3).
실시예 4
2,5-디클로로-6-메톡시-4-메틸퀴놀린 하이드로클로라이드
기계적 교반기, 응축기, 열시계, 첨가 깔대기 및 응축기가 설비된 10ℓ 4지 반응기에 6-메톡시-4-메틸-2-클로로퀴놀린(3)(900g, 4.33몰) 및 빙초산(3.06ℓ)을 채웠다. 슬러리를 60℃까지 가열시키고 빙초산(0.902ℓ)중의 술푸릴 클로라이드(646g, 4.77몰) 용액을 2시간에 걸쳐 첨가하는 동안 온도를 60 내지 65℃로 유지시켰다. 생성된 슬러리를 65℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 15-20℃까지 냉각시키고 이 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성물을 흡입 여과에 의해 분리하고, 차거운(10℃) 아세트산(0.550ℓ)로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물 978.4g(81.2%)을 수득하였다; mp 159-160℃(dec);1H-NMR(TEA): δ8.37(1, d, Jo=9Hz, H-8), 8.0(1, d, Jo=9Hz, H-7), 7.85(1, s, H-3), 4.21(3, s, OCH3), 3.48(3, s, CH3).
실시예 5
2,6-디메톡시-5-클로로-4-메틸퀴놀린
방법 A
기계적 교반기, 열시계 및 응축기가 설비된 3ℓ 4지 둥근 바닥 플라스크에 2,5-디클로로-6-메톡시-4-메틸퀴놀린 하이드로클로라이드(4)(170g, 0.60몰) 및 메탄올(1ℓ)을 채웠다. 소듐 메톡사이드(659g, 3.05몰)의 25% 메탄올 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 슬러리를 24시간 동안 재환류시켰다. 메탄올(500ml)를 대기성 증류에 의해 제거한 후, 가열 맨틀을 제거하고 물 500ml를 천천히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 10℃까지 냉각시키고 생성물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물 134g(92.6%)을 수득하였다; mp 101-102℃;1H-NMR(TEA): δ7.90(2, s, H-8 및 H-7), 7.43(1, s, H-3), 4.43(3, s, C-8 OCH3), 4.12(3, s, C-2 OCH3), 3.38(3, s, CH3).
방법 B
I) 2,6-디메톡시-4-메틸퀴놀린
기계적 교반기, 응축기, 열시계 및 첨가 깔대기가 설비된 1ℓ 4지 둥근 바닥 플라스크에 6-메톡시-4-메틸-2-클로로퀴놀린(3)(20.75g, 0.1몰) 및 메탄올(250ml)을 채웠다. 메탄올성 소듐 메톡사이드(25%, 108g, 0.5몰)를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 가열시키고 24시간 동안 유지시켰다. 추가 메탄올성 소듐 메톡시드(25%, 42g, 0.2몰)를 첨가하고 반응을 추가 21시간 동안 재환류시켰다. 혼합물을 60℃까지 냉각시키고 물(200ml)을 천천히 첨가하였다. 슬러리를 10℃까지 냉각시키고, 생성물을 흡입 여과에 의해 분리시키고, 물로 세척하고, 공기 건조시켰다. 수득율은 17.9g(88.2%)였다; mp=58-59℃; HPLC에 의해 순도=100 영역%.
1H-NMR(TEA): δ7.96(1, d, Jo=9Hz, H-8), 7.75(1, dd, Jo=9Hz, Jm=2Hz, H-7), 7.63(1, s, H-5), 7.44(1, s, H-3), 4.41(3, s, OCH3C-6), 4.10(3, s, OCH3C-2), 3.00(3, s, CH3).
II) 2,6-디메톡시-5-클로로-4-메틸퀴놀린
기계적 교반기, 응축기, 열시계 및 첨가 깔대기가 설비된 500ml 4지 둥근 바닥 플라스크에 2,6-디메톡시-4-메틸퀴놀린(9)(17.9g, 0.09몰) 및 빙초산(120ml)을 채웠다. 생성된 용액을 60℃까지 가열한 후, 술푸릴 클로라이드(13.4g, 0.01몰) 및 빙초산(40ml)를 함유하는 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 이러한 첨가 동안에 반응 온도를 60 내지 65℃로 유지시켰다. 생성된 용액을 60 내지 65℃에서 1시간 동안 교반시킨 후 빙초산(10ml)중의 추가 술푸릴 클로라이드(3.8g, 0.028몰)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 30분 동안 교반시킨 후, 이것을 물 300ml에 부었다. 슬러리를 5℃까지 냉각시키고, 흡입 여과에 의해 분리된 생성물을 물로 세척하고 공기 건조시켰다. 수득율은 18.4g(86%)였다; mp=97-100℃; HPLC에 의한 순도=89.7 영역%.
방법 C
기계적 교반기, 응축기 및 열시계가 설비된 10ℓ 5지 반응기에 소듐 메톡사이드(2.29kg, 10.6몰)의 25% 메탄올성 용액 및 N-메틸-2-피롤리돈(1ℓ)을 채웠다. 2,5-디클로로-6-메톡시-4-메틸퀴놀린 하이드로클로라이드(4)(1.0kg, 3.59몰)를 반응 혼합물의 온도가 70℃에 이르는 동안 1시간에 걸쳐 일부분에 첨가하였다. 온도를 4시간 동안 70℃에서 유지시킨 후 50℃까지 감소시키고 교반시키면서 30분에 걸쳐 천천히 첨가된 물(3.5ℓ)로 식혔다. 생성물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 공기 건조시키고 50 내지 55℃에서 오븐 건조시켜 표제 화합물 0.81kg(95%)을 수득하였다; mp=98-101℃.
1H-NMR(CDCl3): δ7.69(1, d, J=8.8Hz, H-8), 7.26(1, d, J=9.3Hz, H-7), 6.63(1, s, H-3), 3.98(3, s, C-2 OCH3), 2.9(3, s, CH3).
실시예 6
8-니트로-2,6-디메톡시-5-클로로-4-메틸퀴놀린
기계적 교반기, 응축기 및 열시계가 설비된 20ℓ 반응기에 트리에틸포스페이트(6.3ℓ) 및 2,6-디메톡시-5-클로로-4-메틸퀴놀린(5)(500g, 2.11몰)을 채웠다. 오산화인(1.052kg, 7.11몰)을 하나의 부분에 첨가하고 생성된 슬러리를 60분 동안 교반시켰다. 반응 온도를 35℃까지 조정하고 포타슘 니트레이트(0.423kg, 4.21몰)을 하나의 부분에 첨가하였다. N-헥산을 첨가하고 반응 온도를 2시간 동안 35 내지 40℃에서 유지시켰다. 메탄올(4.2ℓ)을 첨가하고 혼합물을 환류하에 가열시키고 1시간 동안 유지시켰다. 노란색 슬러리를 0 내지 5℃까지 냉각시키고 2시간 동안 유지시켰다. 생성물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 중성 pH까지 물로 세척한 후 메탄올로 세척하고, 공기 건조시키고 60 내지 70℃에서 오븐 건조시켜 표제 화합물 350g(68%)을 수득하였다; mp=199-200℃.
1H-NMR(TFA): δ8.75(1, s, H-7), 7.63(1, s, H-3), 4.55(3, s, C-6 OCH3), 4.24(3, s, C-2 OCH3), 3.40(3, s, CH3).
실시예 7
8-니트로-2,6-디메톡시-5-(3-트리플루오로메틸)페녹시-4-메틸퀴논
방법 A
기계적 교반기, 응축기 및 열시계가 설비된 500ml 4지 둥근 바닥 플라스크에 디메틸술폭사이드(130ml), m-트리플루오로페놀(24.8g, 0.153몰) 및 포타슘 하이드록사이드(8.5g, 0.153몰)를 채웠다. 혼합물을 100℃까지 가열시키고 모든 포타슘 하이드록사이드가 용해될 때까지(약 30분) 유지시켰다. 고체 8-니트로-2,6-디메톡시-5-클로로-4-메틸퀴놀린(6)(37.5g, 0.133몰)을 하나의 부분에 첨가하고 생성된 진한 용액을 100℃에서 2.5시간 동안 유지시켰다. 물(250ml)을 천천히 첨가하는 동안 상기 60℃를 유지시켰다. 생성된 슬러리를 10℃까지 냉각시키고 생성물을 흡입 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 50.5g(93.3%)을 수득하였다; mp=188-190℃.
미정제 생성물을 환류하는 톨루엔 700ml중에 용해시키고 다르코 KB(5g)와 함께 교반시켰다. 셀라이트를 통해 여과시킨 후, 톨루엔(500ml)을 증류, 그리고 나서 70℃까지 냉각 및 헥산 500ml까지의 희석에 의해 분리하였다. 이러한 생성된 슬러리를 0 내지 5℃까지 냉각시키고 흡입 여과에 의해 수집된 생성물을 헥산으로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물 47.3g(87.2%)를 수득하였다; mp 194-196℃; NMR(CDCl3): δ7.84(1, s, H-7), 7.4-6.8(4, br 멀티플릿, 페녹시 고리), 6.83(1, s, H-3), 4.05(3, s, C-6 OCH3), 3.84(3, s, C-2 OCH3), 2.65(3, s, CH3).
방법 B
I) 6-메톡시-5-클로로-4-메틸-2-퀴놀린
기계적 교반기, 열시계, 및 첨가 깔대기가 설비된 250ml 3지 둥근 바닥 플라스크에 빙초산(125ml), 6-메톡시-4-메틸-2-퀴놀린(15.78g, 0.0834몰)을 넣었다. 이것을 70℃까지 가열시킨 후 술푸릴 클로라이드(13.5g, 0.100몰) 및 빙초산(10ml)을 50분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 온도를 70 내지 75℃로 유지시키고 생성물을 첨가를 통해 용액의 약 1/3로부터 침전시켰다. 슬러리를 15분 동안 교반시킨 후, 주위 온도까지 냉각시켰다. 생성물을 흡입 여과, 그리고 나서 2회 아세트산 20ml 및 1회 에탄올 50ml를 사용한 세척에 의해 단리시켰다. 공기 건조된 수율은 17.9g이고 HPLC에 의한 순도는 76.6 영역%(9.8% 출발 물질 및 12.8%를 넘는 염소화된 생성물을 함유함)였다.
미정제 생성물을 끊는 에탄올 850ml로부터 재결정화시키고, 여기에 농축된 암모늄 하이드록사이드를 첨가하고, 용액을 뜨거운 상태로 여과하였다. 이러한 깨끗한 용액은 실온까지 냉각시킨 후, 0℃에서 밤새 유지시켰다. 공기 건조시켜 표제 화합물 12.2g(65.4%)을 수득하였다; mp=235-237℃; HPLC에 의한 순도=91.2 영역%.
1H-NMR(TFA): δ7.93(1, d, Jo=9Hz, H-8), 7.78(1, d, Jo=9Hz), 7.28(1, s, H-3), 4.18(3, s, OCH3), 3.28(3, s, CH3).
II) 8-니트로-6-메톡시-5-클로로-4-메틸-2-퀴놀린
기계적 교반기, 열시계 및 첨가 깔대기가 설비된 200ml 3지 둥근 바닥 플라스크에 96% 황산(50ml) 및 6-메톡시-5-클로로-4-메틸-2-퀴놀린(10)(12.0g, 53.66mmoles)을 넣었다. 이것을 0℃까지 냉각시킨 후 96% 황산(10ml)중의 70% 질산(6.04g, 67.1mmoles) 용액을 35분에 걸쳐 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 90분 동안 교반시킨 후, 물 350ml에 부었다. 미정제 오렌지빛 갈색 고체를 흡입 여과에 의해 수집하고, 물(3×20ml)로 세척하고 공기 건조시켰다. 미정제 수득율은 10.82g 이었다.
고체를 뜨거운 2-에톡시에탄올(114)에 용해시키고, 주위 온도까지 냉각시킨 후, 0℃까지 냉각시키고 30분 동안 유지하였다. 오렌지색 고체를 흡입 여과에 의해 분리시키고, 2-에톡시에탄올 20ml로 세척하고, 공기 건조시켰다. 수득율은 5.6g(38.9%) 이다; mp=201-204℃; HPLC에 의한 순도=96.4 영역%.
1H-NMR(TFA): δ8.67(1, s, H-7), 7.36(1, s, H-3), 4.25(3, s, OCH3), 3.25(3, s, CH3).
III) 8-니트로-6-메톡시-5-(3-트리플루오로메틸)페녹시-4-메틸-2-퀴놀린
기계적 교반기 및 열시계가 설비된 50ml 3지 둥근 바닥 플라스크에 n-메틸피롤리디논(20ml), 고체 포타슘 하이드록사이드(87.2%, 1.42g, 21.84mmoles) 및 m-트리플루오로메틸크레졸(3.54g, 21.84mmoles)을 넣었다. 이것을 100℃까지 가열시키고 모든 포타슘 하이드록사이드가 용해될 때까지(30분) 교반시켰다. 고체 8-니트로-6-메톡시-5-클로로-4-메틸-2-퀴놀린(11)(5.35g, 19.9mmole)을 첨가하고 반응을 1시간 동안 100℃에서 유지시켰다. 혼합물을 물(250ml)에 붓고 이것을 에틸 아세테이트 150ml로 3회 추출하였다. 배합된 유기층을 다시 물로 추출시키고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 로우터리 증발기에서 건조시켰다. 미정제 수득율은 6.8g(84.5%) 이다.
미정제 생성물을 끊는 메탄올 70ml중에 용해시키고 0℃까지 냉각시키고, 여과시키고 메탄올 10ml로 2회 세척하였다. 수득율은 3.85g 이다; mp=153-155℃.
1H-NMR(CDCl3): δ8.25(1, s, H-7), 7.4-6.8(4, br 멀티플릿, 페녹시 고리), 6.58(1, s, H-3), 3.81(3, s, OCH3), 2.58(3, s,CH3).
IV) 8-니트로-6-메톡시-5-(3-트리플루오로메틸)페녹시-4-메틸-2-클로로퀴놀린
기계적 교반기 및 열시계가 설비된 50ml 3지 둥근 바닥 플라스크에 옥시염화인(5ml) 및 8-니트로-6-메톡시-5-(3-트리플루오로메틸)페녹시-4-메틸-2-퀴놀린(12)(4.75g, 12.0mmoles)을 넣었다. 이것을 45분 동안 재환류시킨 후, 뜨거운 시럽을 물 200ml에 조심스럽게 부었다. 슬러리를 주위 온도까지 냉각시킨 후, 생성물을 흡입 여과에 의해 분리시키고 물 20ml로 2회 세척하고 공기 건조시켰다. 수득율은 4.89g(99%) 였다; mp=227-232℃.
1H-NMR(TFA): δ9.11(1, s, H-7), 8.10(1, s, H-3), 7.7-7.1(4, br 멀티플릿, 페녹시 고리), 4.02(3, s, OCH3), 3.27(3, s,CH3).
V) 8-니트로-2,6-디메톡시-5-(3-트리플루오로메틸)페녹시-4-메틸퀴놀린
기계적 교반기, 열시계 및 응축기가 설비된 500ml 3지 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(130ml), 테트라히드로푸란(50ml), 8-니트로-6-메톡시-5-(3-트리플루오로메틸)페녹시-4-메틸-2-클로로퀴놀린(13)(4.80g, 11.36mmoles) 및 25% 메탄올성 소듐 메톡사이드(9.83g, 38.4mmoles)를 넣었다. 이것을 18시간 동안 환류시킨 후, 냉각된 반응 혼합물을 물 250ml에 부었다. 노란색 생성물을 흡입 여과에 의해 분리시키고 물(20ml)로 세척하고 공기 건조시켰다. 수득율은 4.45g(93.7%) 였다.
실시예 8
8-아미노-2,6-디메톡시-5-(3-트리플루오로메틸)페녹시-4-메틸퀴놀린
기계적 교반기, 열시계, 응축기 및 첨가 깔대기가 설비된 500ml 4지 둥근 바닥 플라스크에 8-니트로-2,6-디메톡시-5-(3-트리플루오로메틸)페녹시-4-메틸퀴놀린(7)(16.32g, 0.04moles), 무수 에탄올(100ml) 및 5% 카르본상의 팔라듐(50% 습윤, 250mg)을 채웠다. 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 유지시킨 후, 30분 동안 환류시켰다. 50℃까지 냉각시킨 후에 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 분리시키고, 에탄올(40ml)로 세척하였다. 물(100ml)를 30분에 걸쳐 에탄올 여과물에 천천히 첨가하고 생성된 슬러리를 5℃까지 냉각시키고, 생성물을 흡입 여과에 의해 수집하였다. 1:1 에탄올/물 고체 50ml로 세척한 후 건조시켜 표제 화합물 13.8g(91.3%)을 수득하였다; mp=116-117℃(lit3mp=114-117℃);1H-NMR(DMSOd6): δ7.6-7.1(4, br 멀티플릿, 페녹시 고리), 7.03(1, s, H-7), 6.85(1, s, H-3), 5.88(2, br s, NH2), 4.02(3, s, C-6 OCH3), 3.80(3, s, C-2 OCH3), 2.53(3, s,CH3).
실시예 9
8-[(4-아미노-1-메틸부틸)아미노]-2,6-디메톡시-4-아미노-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)퀴놀린 숙시네이트
I) 4-브로모-1-프탈이미도펜탄
기계적 교반기, 열시계 및 응축기가 설비된 1ℓ 4지 둥근 바닥 플라스크에 아세톤(500ml), 포타슘 프탈이미드(92.5g, 0.5moles) 및 1,4-디브로모펜탄(153g, 0.665몰)을 채웠다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시키고(HPLC는 2.5% 반응하지 않은 프탈이미드를 나타냄), 15℃까지 냉각시켰다. 고체 소듐 브로마이드를 흡입 여과에 의해 분리하고 아세톤(50ml)으로 케이크를 1회 세척하였다. 용매를 로우터리 증발기를 사용하여 제거하여 미정제 점성 노란색 오일 187.2g을 수득하였다. 과량의 1,4-디브로모펜탄(34.5g)을 35-40℃/0.3mm 압력에서 진공 증류에 의해 제거하고, 노란색 점성 오일 144.6g(97.7%)를 남긴다.
1H-NMR(CDCl3): d8.0-7.5(4, br 멀티플릿, 벤젠 고리), 4.5-3.9(1, br 멀티플릿, C-4), 3.9-3.5(2, 멀티플릿, C-1), 2.0-1.7(4, 멀티플릿, C-2 및 C-3), 1.70(3, d, CH3).
II) 4-브로모-1-프탈이미도펜탄
기계적 교반기, 열시계 및 응축기가 설비된 2ℓ 4지 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-1-프탈이미도펜탄(14)(122.6g, 0.414몰), 아세톤(850ml), 소듐 요다이드(73.5g,0.49몰)을 채웠다. 반응 혼합물을 23시간 동안 환류시켰다. 혼합물의 HPLC 분석은 5% 반응하지 않은 브로모 화합물 14가 남아있는 것을 나타냈다. 혼합물을 15℃까지 냉각시키고 아세톤(100ml)으로 3회 세척하였다. 메틸렌 클로라이드(500ml)를 잔여물에 첨가하였다. 추가 고체를 형성하고(소듐 요다이드) 이것을 흡입 여과에 의해 제거하고 메틸렌 클로라이드 100ml로 세척하였다. 배합된 메틸렌 클로라이드 용액을 5% 소듐 비술파이트(1×500ml) 및 물(500ml)로 연속적으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시켰다. 메틸렌 클로라이드를 로우터리 증발기를 사용하여 제거하고 점성 노란색 오일 남겼다. 수득량은 149g(104.5%)였다. 석유 에테르로부터 물질을 결정화시키려는 시도는 실패하였다. HPLC에 의한 순도는 단지 41.4%였다. TLC(메르크 실리카 겔 60 F254 5 X 10cm, 메틸렌 클로라이드를 사용하여 용리됨)에 의한 추가 체크는 거의 동일한 명암의 2개의 점을 나타내었다.1H-NMR(CDCl3): d7.9-7.5(4, br 멀티플릿, 벤젠 고리), 4.5-3.9(1, br 멀티플릿, C-4), 3.8-3.4(2, 멀티플릿, C-2), 1.90(3, d, CH3), 1.9-1.5(4, 멀티플릿, C-2 및 C-3). 상기 미정제 물질은 존재하는 대로 사용되었다. 순도는 NMR을 기초로 하여 약 85% 인 것으로 추정되었다.
III) 4-브로모-1-프탈이미도펜탄
마그네틱 교반기, 열시계 및 응축기가 설비된 25ml 3지 둥근 바닥 플라스크에 8-아미노-2,6-디메톡시-4-메틸-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)퀴놀린(8)(1.89g, 5mmole), 4-요도-1-프탈이미도펜탄(15)(85% 추정된 순도에서 2.0g, 5mmole), 디이소프로필아민(0.55g, 5.5mmole) 및 n-메틸피롤리디논(5ml)을 채웠다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 80℃에서 유지시켰다. 반응 혼합물의 HPLC는 1.6 영역% 반응하지 않은 아미노퀴놀린(8)을 나타내었고, 따라서 반응을 실온까지 냉각시켰다. 물(10ml)를 천천히 첨가하여, 생성물을 점성 검으로서 분리시켰다. 용매를 디캔테이션에 의해 제거하고 이소프로판올(15ml)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 가열시키고 천천히(약 1시간) 실온까지 냉각시켰다. 노란빛 갈색 고체를 형성하였다. 이러한 슬러리를 0-5℃까지 냉각시키고, 1시간 동안 유지시키고, 생성물을 흡입 여과에 의해 제거하고 차거운 이소프로판올(5ml)로 한번 세척하였다. 생성물을 공기 건조시켜 2.27g(76.6%)를 수득하였다, mp=117-119℃. 이소프로판올(6부피)로부터의 재결정은 mp가 119-120℃(lit5mp 121-123℃)인 생성물(2.1g)을 93% 회수하였다.
1H-NMR(CDCl3): d7.9-7.5(4, br 멀티플릿, 벤젠 고리), 7.4-6.8(4, br 멀티플릿, 페녹시 고리), 6.64(1, s, C-7), 6.55(1, s, C-3), 4.00(3, s, C-6 OCH3), 3.9-3.4(3, 멀티플릿, 측쇄), 3.80(3, s, C-3 OCH3), 2.53(3, s, CH3), 2.0-1.5(4, 멀티플릿, 측쇄), 1.35(3, d, 측쇄 CH3).
IV) 8-[(4-아미노-1-메틸부틸)아미노]-2,6-디메톡시-4-아미노-5-(3-트리플루오로메틸페녹시)퀴놀린 숙시네이트
마그네틱 교반기, 열시계 및 응축기가 설비된 50ml 3지 둥근 바닥 플라스크에 8-[(4-프탈이미도-1-메틸부틸)아미노]-2,6-디메톡시-4-아미노-5-(3-트리플루오로에틸페녹시)퀴놀린(16)(1.186g, 2mmole), 95% 에탄올(12ml) 및 히드라진 모노히드레이트(0.425g, 8.5mmole)을 채웠다. 반응을 30분 동안 환류시킨 후, 다량의 고체를 형성하였다(프탈히드라지드). 에탄올(8ml)를 첨가하여 반응물을 희석시키고 이것을 추가 30분 동안 환류시켰다. HPLC는 반응이 완결된 것을 나타내고, 따라서 열을 제거하고 반응을 20-25℃까지 냉각시켰다. 고체를 흡입 여과에 의해 제거하고 에탄올(4×5ml)로 세척하였다. 로우터리 증발기를 사용하여 배합된 에탄올 용액을 건조 상태까지 농축시켜 유리 염기로서 미정제 표제 화합물 0.9g을 수득하였다. 이러한 미정제 생성물을 메틸렌 클로라이드(50ml)중에 용해시키고 25% 포타슘 하이드록사이드 용액 25ml로 2회 세척하고 물 25ml로 한번 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고 로우터리 증발기를 사용하여 건조 상태까지 농축시켰다. 잔여물을 아세토니트릴(5ml)중에 용해시키고 숙신산(0.23g, 2.3mmole), 메탄올(0.5ml) 및 아세토니트릴(5ml)를 함유하는 따뜻한 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 교반시키고 실온까지 냉각시키고 약 3-4 시간 동안 유지시켰다. 생성물을 흡입 여과에 의해 분리하고, 아세토니트릴(5ml)로 세척하고 공기 건조시켰다. 준백색 고체의 수득율은 0.72g(61.9%)를 수득하였다, mp=146-149℃(lit6mp=146-149).
1H-NMR(DMSOd6): d8.45(4, br 싱글릿, D2O, NH2및 COOH와 교환), 7.6-6.8(4, 멀티플릿, 페녹시 고리), 7.15(1, s, C-7), 6.80(1, s, C-3), 4.03(3, s, C-6 OCH3), 3.85(3, s, C-3 OCH3), 3.2-2.6(2, br 멀티플릿, 측쇄의 C-1), 2.55(3, s, CH3), 2.0-1.5(4, 멀티플릿, 측쇄의 C-2 및 C-3), 1.33(3, d, 측쇄의 CH3).
참고 문헌
1. K.N Campbell, R.S. Tipson, R.C. Elderfield, B.K. Campbell, M.A. Clapp, W.J. Gensler, D. Morrison, 및 W.J. Moran, J. Org. Chem., 1946, 11, 803.
2. L.C. March, W.A. Romanchick, G.S. Bajaw, 및 M.M. Joullie, J. Med. Chem, 1973, 16, 337.
3. M.P. LaMontagne, P. Blumbergs, D.C. Smith, J.Med Chem, 1989, 32, 1728.

Claims (10)

  1. 화학식(II)의 화합물을 화학식(III)의 화합물과 반응시키고, 화학식(I)의 화합물을 화학식(I)의 또 다른 화합물로 전환시키거나 전환시키지 않는, 하기 화학식(I)의 화합물의 제조 방법:
    (I)
    (II)
    (III)
    (상기식에서,
    R1은 C1-6알킬이고,
    R2및 R3은 개별적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알콕시이고,
    R4는 C1-6알킬이고,
    R5은 수소 또는 C1-6알킬이며,
    R6는 니트로 또는 아미노이고,
    X는 이탈기이다).
  2. 제 1 항에 있어서, R1, R4및 R5가 모두 메틸인 방법.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, R2가 수소이고 R3이 트리플루오로메틸인 방법.
  4. 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, X가 할로겐인 방법.
  5. 제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 8-니트로-2,6-디메톡시-5-(3-트리플루오로메틸)페녹시-4-메틸퀴놀린인 방법.
  6. 화학식(IA)의 화합물:
    (IA)
    상기식에서,
    R1은 C1-6알킬이고,
    R2및 R3은 개별적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-6알콕시이고,
    R4는 C1-6알킬이며,
    R5은 수소 또는 C1-6알킬이다.
  7. 제 6 항에 있어서, 8-니트로-2,6-디메톡시-5-(3-트리플루오로메틸)페녹시-4-메틸퀴놀린인 화합물.
  8. 1. 화학식(II)의 화합물을 화학식(III)의 화합물을 반응시킨 다음 니트로기를 환원시켜 R6가 아미노인 화학식(I)의 화합물을 수득하고,
    2. 화학식(I)의 화합물을 화학식(XI)의 화합물과 반응시키고,
    · 보호기를 제거하고,
    · 약제학적으로 허용되는 염을 형성시키거나 시키지 않음을 포함하는, 화학식(A)의 화합물의 제조 방법:
    (A)
    (II)
    (III)
    (XI)
    (상기식에서,
    R1, R2, R3,R4및 R5는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    R7은 아미노 또는 보호된 아미노기이고,
    X 및 L은 이탈기이다).
  9. 제 8 항에 있어서, 제조되는 화합물이 8-[(4-아미노-1-메틸부틸)아미노]-2,6-디메톡시-4-아미노-5-(3-트리플루오로메틸페녹시) 퀴놀린 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
  10. 제 8 항의 방법에 따라 제조되는 8-[(4-아미노-1-메틸부틸)아미노]-2,6-디메톡시-4-아미노-5-(3-트리플루오로메틸페녹시) 퀴놀린 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염.
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