JP2004517149A - キノリンカルボン酸の製造方法 - Google Patents

キノリンカルボン酸の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2004517149A
JP2004517149A JP2002559396A JP2002559396A JP2004517149A JP 2004517149 A JP2004517149 A JP 2004517149A JP 2002559396 A JP2002559396 A JP 2002559396A JP 2002559396 A JP2002559396 A JP 2002559396A JP 2004517149 A JP2004517149 A JP 2004517149A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mol
formula
compound
reaction
dichloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2002559396A
Other languages
English (en)
Inventor
王允才
▲陳▼▲栄▼▲業▼
南海▲軍▼
Original Assignee
大▲連▼緑源新化学股▲分▼有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大▲連▼緑源新化学股▲分▼有限公司 filed Critical 大▲連▼緑源新化学股▲分▼有限公司
Publication of JP2004517149A publication Critical patent/JP2004517149A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の構造を有するキノリンカルボン酸誘導体を製造する方法を提供する。
【化１】
Figure 2004517149

（式中、Ｒ１はＨ、ハロゲンまたはアミノ、
Ｒ２はハロゲン、
Ｒ３はＨ，ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシルまたはＣＮ、
Ｒ４は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルからなる群から選択される）
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造するための中間体である式（ＩＩ）の構造を有する新規アセトフェノンを提供する。

Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は、キノリンカルボン酸の製造方法、特にアセチルベンゼンポリハライドからキノリンカルボン酸を製造する方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
キノリンの抗感染症薬に対し、その優れた性質のために人々はますます関心を向けるようになってきている。キノリンカルボン酸は抗感染症薬の重要な中間体であり、キノリン薬物の全てが前記中間体類に基づいてい、その後一連の反応が続くことがその理由である。したがって、キノリンカルボン酸中間体の合成は、キノリン薬物の製造において非常に重要である。
【０００３】
キノリンカルボン酸のさまざまな製造方法が先行技術に開示されている。たとえば、ガチカルボン酸は２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゼンカルボン酸から出発して製造され、スパカルボン酸は、ペンタフルオロベンゼンカルボン酸から出発して製造される。しかし、これらの方法における対象化合物の収率は充分ではない。本発明は、前記欠点を克服するためにここに提供している。
【０００４】
（発明の開示）
本発明の目的は、アセチルベンゼンポリハライドから出発してキノリンカルボン酸誘導体を製造する新規方法を提供することである。本発明による方法は、対象化合物を得るための段階が少なく収率は高い。
【０００５】
本発明によれば、式（Ｉ）で表される構造を有するキノリンカルボン酸誘導体を製造する方法は、下記工程を含む。
【０００６】
【化７】
Figure 2004517149
【０００７】
（式中、Ｒ１はＨ，ハロゲンまたはアミノ、
Ｒ２はハロゲン、
Ｒ３はＨ，ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシルまたはＣＮ、
Ｒ４は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシルＣ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルから構成される群から選択される）
ｉ）式（ＩＩ）の化合物を炭酸アルキルと反応させ、
【０００８】
【化８】
Figure 2004517149
【０００９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記のように定義され、およびＲ７はハロゲンである）
式（ＩＩＩ）の化合物を得ること。
【００１０】
【化９】
Figure 2004517149
【００１１】
（式中、Ｒ８はメチルまたはエチルである）
ｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物をオルソ蟻酸アルキルおよび式（ＩＶ）Ｒ４ＮＨ２の化合物と順次反応させ、式（Ｖ）の化合物を得ること。
【００１２】
【化１０】
Figure 2004517149
【００１３】
ｉｉｉ）塩基存在下式（Ｖ）の化合物を環化させ、式（ＶＩ）の化合物を形成させること。
【００１４】
【化１１】
Figure 2004517149
【００１５】
ｉｖ）および式（ＶＩ）の化合物を加水分解し、式（Ｉ）の化合物を得ること。
【００１６】
本発明の別の目的は、式（ＩＩ）の構造を有するいくつかの化合物を提供することである。
【００１７】
【化１２】
Figure 2004517149
【００１８】
式（ＩＩ）において、Ｒ１がＨまたはＣｌ、Ｒ２がＣｌ、Ｒ３がＦ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＮ、およびＲ７がＣｌである化合物は、新規化合物である。
【００１９】
本発明によって式（Ｉ）の化合物を製造する方法において、Ｒ１は好ましくはＨ，ＦまたはＮＨ２であり、Ｒ２は好ましくはＦまたはＣｌであり、Ｒ３は好ましくはＦ、ＣＮまたはＣＨ３であり、およびＲ４は好ましくはシクロプロピルまたはシクロへキシルである。
【００２０】
炭酸メチルまたは炭酸エチルは、式（ＩＩ）を有する化合物との反応において使用できる。この反応は、通常、有機溶媒中で塩基存在下に実施される。好ましくは、炭酸塩自体が反応溶媒として使用される。ここで使用する塩基は、ＮａＨまたはナトリウムアルコキシドであってもよい。
【００２１】
一般に、式（ＩＩＩ）の化合物とオルソ蟻酸塩との反応は、ジアセチルオキシド存在下において実施することもでき、生成物は直接、式（ＩＶ）のＲ４ＮＨ２と反応させ式（Ｖ）を有する化合物を得ることもできる。
【００２２】
式（Ｖ）の化合物の環化は塩基存在下で有機溶媒中で実施でき、式（ＶＩ）を有する化合物を得ることができる。好ましい溶媒はＤＭＦであり、無水炭酸ナトリウムを塩基として選択してもよい。
【００２３】
式（ＶＩ）の化合物を当該技術における従来方法を用いて加水分解し、式（Ｉ）に対応する化合物を得ることができる。
【００２４】
本発明の方法において、Ｒ１がＮＨ２である式（Ｉ）の化合物をＲ１がハロゲンであるその化合物から変換できる。反応図を下記に示した。
【００２５】
【化１３】
Figure 2004517149
【００２６】
Ｒ１＝ハロゲン
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１は好ましくはＨであり、およびＲ３は好ましくはＦ、ＯＣＨ３またはＣＮである。
【００２７】
式（ＩＩ）を有する化合物は当該技術における多くの方法によって製造できるが、本発明において商業的に容易に入手可能なベンゼンポリハライドから出発して製造される。
【００２８】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明を以下の実施例により詳細に説明する。
キノリンカルボン酸の製造
【００２９】
実施例１
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メトキシアセチルベンゼンから製造したガチカルボン酸
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メトキシベンゾイル酢酸メチル
炭酸ジメチル１０００ｍｌ中２，４−ジクロロ−５−フルオロー３−メトキシアセチルベンゼン８０．６ｇ（０．３４ｍｏｌ）を攪拌した。５０％ＮａＨ５０ｇ（１．０４ｍｏｌ）を生成した溶液に室温でバッチとして添加した。添加後、反応を８０℃で３時間行った。次いでこの反応物を少量の酢酸を含む氷水に注いだ。生成した混合物をエチルエーテルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エチルエーテルを蒸発させ過剰の炭酸ジメチルを溶液から回収した後残渣をメタノールから再結晶し、それによって、融点５０−５３℃の２，４−ジクロロ−５−フルオロー３−メトキシベンゾイル酢酸メチル８０．８ｇ（０．２７４ｍｏｌ）を収率８０．６％で得た。
【００３０】
２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸メチル
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メトキシベンゾイル酢酸メチル７３．８ｇ（０．２５ｍｏｌ）、オルソ蟻酸トリエチル６６．６ｇ（０．４５ｍｏｌ）およびジアセチルオキシド７７．４ｇ（０．７２ｍｏｌ）を１５０℃で２．５時間攪拌した。低沸点を有する分画を減圧下蒸発させた。残渣に対して無水エタノール２５０ｍｌを添加した。シクロプロピルアミン１４．５ｇ（０．２５ｍｏｌ）をこの溶液に添加し、次いで反応を２時間行った。生成した混合物を吸引ろ過した。残渣を石油エーテルおよびシクロヘキサンの混合物から再結晶させ、２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸メチル６６．０ｇ（０．１８２ｍｏｌ）を収率７２．９％で得た。
【００３１】
１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸メチル
無水Ｋ２ＣＯ３３４．７ｇ（０．３５ｍｏｌ）を２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸メチル６２．６ｇのＤＭＦ２２０ｍｌ溶液に添加した。この反応物を４０―４５℃で２．５時間攪拌し、反応をＴＬＣでモニターした。生成した混合物を次いで氷水８００ｍｌに注ぎ、ろ過し、水で洗浄し（１００ｍｌ×２）、乾燥させた。生成した固体を９５％メタノール１２０ｍｌ中に溶解させ、次いで１５分間還流させ、冷却し、ろ過しかつ乾燥させ、１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸メチル５０．８ｇ（０．１５６ｍｏｌ）を融点１８４−１８７℃の白色固体として収率９０．１％で得た。
【００３２】
１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸メチル２８．６ｇ（０．０８８ｍｏｌ）、酢酸１６０ｍｌ、水１００ｍｌおよび濃硫酸１８ｍｌを１００−１１０℃で４０分間攪拌した。生成した混合物を冷却しろ過した。沈殿物をクロロホルム―エタノールから再結晶させ、融点１９５−１９９℃の１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸２５．２ｇ（ガチカルボン酸、０．０８１ｍｏｌ）を収率９１．８％で得た。
【００３３】
実施例２
３−シアノ―２，４−ジクロロ−５−フルオロアセチルベンゼンからの８―シアノ―キノリンカルボン酸
３−シアノ−２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル酢酸エチル
炭酸ジエチル１０００ｍｌ中３−シアノ−２，４−ジクロロ−５−フルオロアセチルベンゼン７８．９ｇ（０．３４ｍｏｌ）を攪拌した。５０％ＮａＨ５０．０ｇ（１．０４ｍｏｌ）を生成した溶液に室温でバッチとして添加した。反応を８０℃で３時間行った。次いでこの生成物を少量の酢酸を含む氷水に慎重に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エチルエーテルを蒸発させ過剰の炭酸ジエチルを溶液から回収した後残渣をトルエンから再結晶し、収率８３．７％で３−シアノ−２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル酢酸エチル８６．６ｇ（０．２８５ｍｏｌ）を得た。
【００３４】
２−（３−シアノ−２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル
３−シアノ−２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル酢酸エチル７６．０ｇ（０．２５ｍｏｌ）、オルソ蟻酸トリエチル６６．６ｇ（０．４５ｍｏｌ）およびジアセチルオキシド７７．４ｇ（０．７２ｍｏｌ）を１５０℃で２．５時間攪拌した。低沸点を有する分画を減圧下蒸発させた。残渣に対して無水エタノール２５０ｍｌを添加した。シクロプロピルアミン１４．５ｇ（０．２５ｍｏｌ）をこの溶液に添加し、次いで反応を２時間行った。生成した混合物を吸引ろ過した。残渣を石油エーテルおよびシクロヘキサンの混合物から再結晶させ、２−（３−シアノ−２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル６５．０ｇ（０．１７５ｍｏｌ）を収率７０．１％で得た。
【００３５】
８−シアノ−１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
無水Ｋ２ＣＯ３３４．７ｇ（０．３５ｍｏｌ）を２−（３−シアノ−２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル６４．２ｇ（０．１７３ｍｏｌ）のＤＭＦ２２０ｍｌ溶液に添加した。生成した混合物を４０―４５℃で２．５時間攪拌し、反応をＴＬＣでモニターした。反応物を次いで氷水８００ｍｌに注ぎ、ろ過し、水で洗浄し（１００ｍｌ×２）、乾燥させた。生成した固体を９５％エタノール１２０ｍｌ中に溶解させ、次いで、１５分間還流させ、冷却、ろ過かつ乾燥させ、８−シアノ−１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル５３．２ｇ（０．１５９ｍｏｌ）を融点１９６−１９９℃の白色固体として収率９０．１％で得た。
【００３６】
８−シアノ−１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル２９．４ｇ（０．０８８ｍｏｌ）、酢酸１６０ｍｌ、水１００ｍｌおよび濃硫酸１８ｍｌを１００−１１０℃で４０分間攪拌した。生成した混合物を冷却しろ過した。沈殿をクロロホルム―エタノールから再結晶させ、融点２８８−２９３℃の１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸２３．８ｇ（０．０７７５ｍｏｌ）を収率８８．１％で得た。
【００３７】
実施例３
ペンタフルオロアセチルベンゼンから製造したスパカルボン酸類
ペンタフルオロベンゾイル酢酸エチル
炭酸ジエチル１０００ｍｌ中ペンタフルオロアセチルベンゼン７１．４ｇ（０．３４ｍｏｌ）を攪拌した。５０％ＮａＨ５０．０ｇ（１．０４ｍｏｌ）を生成した溶液に室温でバッチとして添加した。添加後、反応を８０℃で３時間行った。次いでこの反応物を少量の酢酸を含む氷水に注いだ。生成した混合物をエチルエーテルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エチルエーテルを蒸発させ過剰の炭酸ジエチルを溶液から回収した後、溶液残渣をメタノールから再結晶させた。ペンタフルオロベンゾイル酢酸エチル８０．５ｇ（１１２−１２１℃／８Ｐａ、０．２８６ｍｏｌ）が減圧下収率８０．６％で得られた。
【００３８】
２−（ペンタフルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル
ペンタフルオロベンゾイル酢酸エチル７０．５ｇ（０．２５ｍｏｌ）、オルソ蟻酸トリエチル６６．６ｇ（０．４５ｍｏｌ）およびジアセチルオキシド７７．４ｇ（０．７２ｍｏｌ）を１５０℃で２．５時間攪拌した。低沸点を有する分画を減圧下蒸発させた。残渣に対して無水エタノール２５０ｍｌを添加した。シクロプロピルアミン１４．５ｇ（０．２５ｍｏｌ）をこの溶液に氷水で冷却しながら添加し、次いで反応を室温で２時間行った。生成した混合物を吸引ろ過した。残渣を石油エーテルおよびシクロヘキサンの混合物から再結晶させ、融点８８−９１℃の２−（ペンタフルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル６２．８ｇ（０．１８ｍｏｌ）を収率７２．０％で得た。
【００３９】
１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
無水Ｋ２ＣＯ３３４．７ｇを２−ペンタフルオロベンゾイル−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル６０．４ｇ（０．１７３ｍｏｌ）のＤＭＦ２２０ｍｌ溶液に添加した。反応物を４０―４５℃で２．５時間攪拌し、反応をＴＬＣでモニターした。生成した混合物を次いで氷水８００ｍｌに注ぎ、ろ過し、水で洗浄し（１００ｍｌ×２）、乾燥させた。生成した固体を９５％メタノール１２０ｍｌ中に溶解させ、次いで１５分間還流させ、冷却、ろ過かつ乾燥させ、１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル５３．０ｇ（０．１５６ｍｏｌ）を融点１６９−１７１℃の白色固体として収率９３％で得た。
【００４０】
５−ベンジルアミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
アセトニトリル２２０ｍｌ中１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル５３．０ｇ（０．１６１ｍｏｌ）、ベンジルアミン１５．４ｍｌ、および無水Ｋ２ＣＯ３３７．０ｇを１００−１１０℃で１時間攪拌した。反応はＴＬＣによってモニターした。溶媒を蒸発させた後、残渣をエタノールから再結晶させ、融点１３３−１３５℃の１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル５３．７ｇ（０．１２９ｍｏｌ）を収率８０．０％で得た。
【００４１】
５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
酢酸とエタノールの混合物２００ｍｌに溶解させた５−ベンジルアミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル４６．２ｇ（０．１１１ｍｏｌ）溶液に対して、５％Ｐｄ／Ｃ触媒０．５ｇを添加した。水素ガスを室温で導入しＴＬＣによってモニターした。反応はおよそ３時間行った。ろ過によって採取した沈殿をクロロホルムに溶解させろ過し、触媒を除去した。溶媒を蒸発によって除去した後、残渣をクロロホルムとエタノールの混合物から結晶させ、融点２３５−２３７℃の５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル３２．４ｇ（０．０９４４ｍｏｌ）を収率８５．０％で得た。
【００４２】
スパカルボン酸：５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル２８．７ｇ（０．０８８ｍｏｌ）、酢酸１６０ｍｌおよび水１００ｍｌと濃硫酸１８ｍｌの混合物を１００−１１０℃で４０分間攪拌した。生成した混合物を冷却しろ過した。沈殿をクロロホルム−エタノールから再結晶させ、融点２９３−２９５℃の５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸２５．６ｇ（スパカルボン酸、０．０８６ｍｏｌ）を収率９８．０％で得た。
【００４３】
実施例４
２，４，６−トリクロロ−３，５−ジフルオロアセチルベンゼンから製造したスパカルボン酸
２，４，６−トリクロロ−３，５−ジフルオロベンゾイル酢酸エチル
炭酸ジエチル１０００ｍｌ中２，４，６−トリクロロ−３，５−ジフルオロアセチルベンゼン８８．２ｇ（０．３４ｍｏｌ）を攪拌した。５０％ＮａＨ５０．０ｇ（１．０４ｍｏｌ）を生成した溶液に室温でバッチとして添加した。添加後、反応を８０℃で３時間行った。次いでこの反応物を少量の酢酸を含む氷水に注いだ。生成した混合物をエチルエーテルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エチルエーテルを蒸発させ過剰の炭酸ジエチルを溶液から回収した後溶液残渣をトルエンから再結晶し、収率８１．２％で２，４，６−トリクロロ−３，５−ジフルオロベンゾイル酢酸エチル９３．３ｇ（０．２７６ｍｏｌ）を得た。
【００４４】
２−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジフルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル
２，４，６−トリクロロ−３，５−ジフルオロベンゾイル酢酸エチル８２．９ｇ（０．２５ｍｏｌ）、オルソ蟻酸トリエチル６６．６ｇ（０．４５ｍｏｌ）およびジアセチルオキシド７７．４ｇ（０．７２ｍｏｌ）を１５０℃で２．５時間攪拌した。低沸点を有する分画を減圧下蒸発させた。残渣に対して無水エタノール２５０ｍｌを添加した。シクロプロピルアミン１４．５ｇ（０．２５ｍｏｌ）を氷水で冷却しながらこの溶液に添加し、次いで反応を室温で２時間行った。生成した混合物を吸引ろ過した。残渣を石油エーテルおよびシクロヘキサンの混合物から再結晶させ、２−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジフルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル７４．５ｇ（０．１８７ｍｏｌ）を収率７４．６％で得た。
【００４５】
１−シクロプロピル−５，７−ジクロロ−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
無水Ｋ２ＣＯ３３４．７ｇを２−（２，４，６−トリクロロ−３，５−ジフルオロベンゾイル−３−シクロプロピルアミノアクリル酸エチル６８．９ｇ（０．１７３ｍｏｌ）のＤＭＦ２２０ｍｌ溶液に添加した。生成した混合物を４０―４５℃で２．５時間攪拌し、反応をＴＬＣでモニターした。生成物を次いで氷水８００ｍｌに注いた。生成した混合物をろ過した。沈殿物を水で洗浄し（１００ｍｌ×２）、乾燥させた。生成した固体を９５％エタノール１２０ｍｌ中に溶解させ、次いで１５分間還流させた。生成した混合物を冷却、ろ過かつ乾燥させ、１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル６０．４ｇ（０．１６７ｍｏｌ）を融点１９１−１９５℃の白色固体として収率９６．４％で得た。
【００４６】
５−ベンジルアミノ−１−シクロプロピル−７−クロロ−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
アセトニトリル２２０ｍｌ中１−シクロプロピル−５，７−ジクロロ−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル５８．３ｇ（０．１６１ｍｌ）、ベンジルアミン１５．４ｍｌ、および無水Ｋ２ＣＯ３３７．０ｇを１００−１１０℃で１時間攪拌した。反応は、ＴＬＣによってモニターした。溶媒を蒸発させた後、残渣をエタノールから再結晶させ、１−シクロプロピル−７−クロロ−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル５８．３ｇ（０．１３５ｍｏｌ）を収率８３．７％で得た。
【００４７】
５−アミノ−１−シクロプロピル−７−クロロ−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル
酢酸とエタノールの混合物２００ｍｌに溶解させた５−ベンジルアミノ−１−シクロプロピル−７−クロロ−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル４８．０ｇ（０．１１１ｍｏｌ）溶液に対して、５％Ｐｄ／Ｃ触媒０．５ｇを添加した。水素ガスを室温で導入した。反応は、ＴＬＣによってモニターし、約３時間行った。ろ過によって採取した沈殿をクロロホルムに溶解させろ過し、触媒を除去した。溶媒を蒸発によって除去した後、残渣をクロロホルムとエタノールの混合物から再結晶させ、５−アミノ−１−シクロプロピル−７−クロロ−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル３２．０ｇ（０．０９３ｍｏｌ）を収率８３．９％で得た。
【００４８】
スパカルボン酸：５−アミノ−１−シクロプロピル−７−クロロ−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル３０．１ｇ（０．０８８ｍｏｌ）、酢酸１６０ｍｌおよび水１００ｍｌと濃硫酸１８ｍｌの混合物を１００−１１０℃で４０分間攪拌した。生成した混合物を冷却しろ過した。沈殿をクロロホルム−エタノールから結晶させ、融点２８３−２８７℃の５−アミノ−１−シクロプロピル−７−クロロ−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸２６．８ｇ（スパカルボン酸、０．０８５２ｍｏｌ）を収率９６．８％で得た。
【００４９】
ハロゲンアセチルベンゼンの製造
実施例５
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メトキシアセチルベンゼンの製造
ａ．２，４−ジクロロ−５−フルオロニトロベンゼンの製造
２，４−ジクロロフルオロベンゼン５８．３ｍｌ（０．５０ｍｏｌ）を、濃硝酸６０ｍｌ（１．４１ｍｏｌ）、濃硫酸９３ｍｌ（１．７５ｍｏｌ）および水１６．５ｍｌの混合物に添加した。反応は５０−６０℃で２時間行った。反応物を次いで氷水に注ぎ、ろ過し、水で洗浄し中性とし乾燥させ、２，４−ジクロロ−５−フルオロニトロベンゼン９９．９ｇ（０．４７６ｍｏｌ）を融点３９−４２℃のわずかに黄色の結晶として収率９５．１％で得た。
【００５０】
ｂ．３−ブロモ−２，４−ジクロロ−５−フルオロニトロベンゼンの製造
２，４−ジクロロ−５−フルオロニトロベンゼン９６．６ｇ（０．４６ｍｏｌ）を臭素９．７ｍｌを含む氷酢酸１１５０ｍｌとともに攪拌した。次いで、濃硫酸６９０ｍｌと水４６４ｍｌで構成される溶液をそれに添加した。生成物に対して７回にわたり約２時間かけて４０℃で臭化カリウム６７．５ｇを添加した（各回９．６５ｇ）。反応を８時間後に停止させた。重亜硫酸ナトリウム４６．０ｇを含む水３０００ｍｌにこの反応混合物をゆっくりと注ぎ、一晩保持した。生成物をろ過し、温水（約３０℃）で３乃至４回洗浄し、乾燥させ、収率９１．９％で融点５１−５３．５℃の３−ブロモ−２，４−ジクロロ−５−フルオロニトロベンゼン１２２．１ｇ（０．４２３ｍｏｌ）のサクラソウ色の結晶を得た。
【００５１】
ｃ． ２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メトキシニトロベンゼンの製造
メタノール５００ｍｌ中３−ブロモ−２，４−ジクロロ−５−フルオロニトロベンゼン１２０ｇ（０．４１５ｍｏｌ）、ＮａＯＨ１．６６ｇ（０．０４２ｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド２６．９ｇ（０．４９８ｍｏｌ）を６０℃で４時間攪拌した。反応物をエチルエーテルで抽出し、水、希塩酸溶液および水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をエタノールから再結晶させ、２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メトキシニトロベンゼン７３．５ｇ（０．３０６ｍｏｌ）を収率７３．８％で得た。
【００５２】
ｄ． ２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メトキシアニリンの製造
メタノール５００ｍｌ中２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メトキシニトロベンゼン７２．０ｇ（０．３０ｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ２．６５ｇを６０℃で３時間、３Ｍｐａ（水素圧）で水素化した。反応物を室温まで冷却した。触媒をろ過によって取り除き、溶媒を蒸発させ、２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メトキシアニリン５８．５ｇ（０．２７９ｍｏｌ）を収率９２．９％で得た。
【００５３】
ｅ． ２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メトキシブロモベンゼン
濃塩酸および水（１：１）の混合物１６５ｍｌに対して、２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メトキシアニリン５２．５ｇ（０．２５ｍｏｌ）を添加した。生成物を懸濁液になるまで攪拌し、０‐５℃まで冷却した。亜硝酸ナトリウム（１８．２ｇ）の水（５０ｍｌ）溶液をこの懸濁液に３０分かけて滴下した。生成した溶液を臭化第一銅（０．２９９ｍｏｌ）と臭化水素酸（１６０ｍｌ）の溶液にゆっくりと添加した。反応物を２時間攪拌し、一晩保持した。生成した混合物を湿式蒸留し、蒸留物質をトルエンで抽出した。油層を１０％ＮａＯＨ水溶液、濃硫酸および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をｎ−ヘキサン−ジクロロメタン溶出シリカゲルクロマトグラフィで精製し、２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メトキシブロモベンゼン５８．１ｇ（０．２１２ｍｏｌ）を収率８４．９％で得た。
【００５４】
ｆ． ２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メトキシアセチルベンゼンの製造
２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メトキシブロモベンゼン０．２０ｍｏｌ、マグネシウム粉末０．２２ｍｏｌ、塩化第一銅０．２４ｍｏｌをテトラヒドロフラン２４０ｍｌ中室温で攪拌し反応を開始させ、次いで−３０±１０℃まですぐに冷却した。反応は、ＴＬＣによってモニターし完了させた。アセチルクロリド（０．３０ｍｏｌ）のトルエン５０ｍｌ溶液を生成した混合物に滴下した。反応は−３０±１０℃で８時間行った。反応温度を次いで室温まで上昇させ、３時間攪拌した。反応物を２５％硫酸水溶液７５ｍｌ含有砕氷１７０ｇの混合物に注いだ。生成した混合物を５分間攪拌した。有機層を分離した。水層をトルエンによって抽出した。有機層をまとめ、順次、塩化ナトリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液および水によって洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をエタノールから再結晶させ、融点３６．７−３９．４℃の２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−メトキシアセチルベンゼン３８．７ｇ（０．１６３ｍｏｌ）を収率８１．６％で得た。
【００５５】
実施例６
３−シアノ−２，４−ジクロロ−５−フルオロアセチルベンゼンの製造
ａ．３−シアノ−２，４−ジクロロ−５−フルオロニトロベンゼンの製造
実施例５で製造した３−ブロモ−２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゼン１２０ｇ（０．４１５ｍｏｌ）、無水シアン化第一銅３６．９ｇ（０．４６ｍｏｌ）およびＤＭＦ２００ｍｌを湿分のない環境下で攪拌し、１００℃になるまで６時間加熱した。ＴＬＣにより反応が完了するのをモニターした。反応物を室温まで冷却し、次いで三塩化鉄（８３ｇ）、濃塩酸（５．５ｍｌ）および水８３０ｍｌの溶液に添加した。生成した混合物を５０−６０℃で３０分攪拌した。反応物をエチルエーテルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を留去した後、残渣をトルエン溶出シリカゲルクロマトグラフィによって精製した。粗生成物をメタノールから再結晶し、３−シアノ−２，４−ジクロロ−５−フルオロニトロベンゼン５８．５ｇ（０．２４９ｍｏｌ）を収率６０．０％で得た。
【００５６】
ｂ．３−シアノ−２，４−ジクロロ−５−フルオロアニリンの製造
３−シアノ−２，４−ジクロロ−５−フルオロニトロベンゼン２７．０ｇ（０．２４７ｍｏｌ）、エタノール５００ｍｌおよびＰｄ／Ｃ２．１８ｇを６０℃に加熱し、水素圧３Ｍｐａで３時間水素化した。反応混合物を室温まで冷却した。触媒をろ過によって取り除いた。溶媒を除去後、３−シアノ−２，４−ジクロロ−５−フルオロアニリン４８．０ｇを収率９４．７％で得た。
【００５７】
ｃ． ３−シアノ−２，４−ジクロロ−５−フルオロブロモベンゼンの製造
塩酸‐水（１：１）溶液１５０ｍｌに対して、３−シアノ−２，４−ジクロロ−５−フルオロアニリン４７．２ｇ（０．２３ｍｏｌ）を添加した。生成物を懸濁液になるまで攪拌し、次いで０‐５℃まで冷却した。亜硝酸ナトリウム（１６．７ｇ、０．２４２ｍｏｌ）と水（４６ｍｌ）の溶液をこの懸濁液に３０分かけて滴下した。生成した溶液を臭化第一銅（０．２７５ｍｏｌ）の臭化水素酸１４７ｍｌ溶液に添加した。反応混合物を２時間攪拌し、一晩おいた。生成した混合物を湿式蒸留した。蒸留分画をトルエンで抽出した。油層を１０％ＮａＯＨ水溶液、濃硫酸および水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をトルエンから結晶させ、３−シアノ−２，４−ジクロロ−５−フルオロブロモベンゼン５３．３ｇ（０．１９８ｍｏｌ）を収率８６．２％で得た。
【００５８】
ｄ． ３−シアノ−２，４−ジクロロ−５−フルオロアセチルベンゼンの製造
３−シアノ−２，４−ジクロロ−５−フルオロブロモベンゼン０．１８ｍｏｌ、マグネシウム粉末（０．１９８ｍｏｌ）、塩化第一銅（０．２１６ｍｏｌ）およびＴＨＦ２１６ｍｌを攪拌し反応を室温で開始させた。次いで反応物をすぐに−３０±１０℃まで冷却した。ＴＬＣを用いて反応が完了するまでモニターした。次いで、この反応混合物に対してトルエン４５ｍｌ中アセチルクロリド２１．２ｇ（０．２７ｍｏｌ）を滴下した。反応は−３０±１０℃で８時間行った。次いで反応物を室温まで加熱し、３時間攪拌した。次いで、反応物を２５％硫酸溶液７５ｍｌ含有砕氷１５０ｇに注ぎ、５分間攪拌した。有機層を分離した。水層をトルエンによって抽出した。有機層をまとめ、ＮａＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液および水によって洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をエタノールから結晶させ、融点９４．３−９６．０℃の３−シアノ−２，４−ジクロロ−５−フルオロアセチルベンゼン０．１４８ｍｏｌを収率８２．３％で得た。
【００５９】
実施例７
２，４，６−トリクロロ−３，５−ジフルオロアセチルベンゼン
ａ．３，５−ジクロロ−２，４−ジクロロニトロベンゼンの製造
テトラクロロメタン１００ｍｌおよび２，４−ジフルオロニトロベンゼン３０．２ｇ（０．１９ｍｏｌ）を、還流コンデンサー、温度計およびスターラー設置三口フラスコに入れた。塩素ガスを還流下に約３時間導入し、反応をＴＬＣによってモニターした。反応完了後、テラクロロメタンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルから再結晶させ、融点４１−４４℃の３，５−ジクロロ−２，４−ジクロロニトロベンゼン３９．０ｇ（０．１７１ｍｏｌ）を収率９０．０％で得た。
【００６０】
ｂ．３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロアニリンの製造
３，５−ジフルオロ−２，４−ジフルオロニトロベンゼン３８．５ｇ（０．１６９ｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ１．４９ｇを１００ｍｌのオートクレーブに導入した。水素ガスを前記オートクレーブに水素圧３Ｍｐａで６０℃で３時間導入した。反応物は室温まで冷却した。触媒をろ過によって除去し、生成した混合物を蒸留し、３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロアニリン３１．８ｇ（０．１６１ｍｏｌ）を収率９５．１％で得た。
【００６１】
ｃ． ２，４−ジフルオロ−１，３，５−トリクロロベンゼンの製造
３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロアニリン３１．１ｇ（０．１５７ｍｏｌ）を７０℃で濃塩酸と水（１：１）の溶液１００ｍｌに添加した。生成した混合物を懸濁液になるまで攪拌し、０‐５℃まで冷却した。亜硝酸ナトリウム（０．１６５ｍｏｌ）水溶液１１．６ｇをこの混合物に３０分かけて添加した。生成した溶液をＣｕＣｌ（０．１８８ｍｏｌ）と塩酸（１００ｍｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２時間攪拌し、一晩保持した。湿式蒸留によって得られた分画をトルエンで抽出した。抽出物を順次、１０％ＮａＯＨ水溶液、濃硫酸および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をトルエンから再結晶させ、２，４−ジフルオロ−１，３，５−トリクロロベンゼン２７．７ｇ（０．１２７ｍｏｌ）を収率８１．１％で得た。
【００６２】
ｄ． ２，４，６−トリクロロ−３，５−ジフルオロブロモベンゼンの製造
濃硫酸１８６ｍｌと水１２５ｍｌの溶液を、反応フラスコ中の２，４−ジフルオロ−１，３，５−トリクロロベンゼン２７ｇ（０．１２４ｍｏｌ）と臭素２．６ｍｌを含む氷酢酸３１０ｍｌに攪拌しながらゆっくりと添加した。ＫＢｒＯ３１８．２ｇを前記フラスコに７回に分けて（各回２．６ｇ、約１時間）攪拌しながら４５℃で添加した。８時間後反応を停止させた。反応物質をＮａＨＳＯ３（１２．４ｇ）水溶液１０００ｍｌに注ぎ一晩保持した。生成した混合物をろ過した。沈殿を温水で３−４回洗浄し、乾燥させ、収率９２．９％で２，４，６−トリクロロ−３，５−ジフルオロブロモベンゼン３４．１ｇ（０．１１５ｍｏｌ）を得た。
【００６３】
ｅ．２，４，６−トリクロロ−３，５−ジフルオロアセチルベンゼンの製造
ＴＨＦ１２０ｍｌ中３，５−ジフルオロ‐２，４，６−トリクロロブロモベンゼン０．１ｍｏｌ、マグネシウム粉末（０．１１ｍｏｌ）、塩化第一銅（０．１２ｍｏｌ）を反応混合物が黒く見えるまで室温で攪拌した。このことは、反応が開始されたことを示す。次いで、反応物をすぐに−３０±１０℃まで冷却した。ＧＬＣを用いて反応が完了するまでモニターした。次いで、この反応混合物に対してトルエン２５ｍｌ中アセチルクロリド１１．７８ｇ（０．２７ｍｏｌ）を滴下した。反応は−３０±１０℃で８時間行った。反応温度を次いで室温まで上昇させ、３時間攪拌した。反応物を２５％硫酸水溶液７５ｍｌ含有砕氷１５０ｇに注ぎ、５分間攪拌した。有機層を分離した。水層をトルエンによって抽出した。有機層をまとめ、塩化ナトリウム水溶液（４５ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（４４ｍｌ）、水（４５ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍｌ）によって洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をエタノールから再結晶させ、融点７３−７６℃の３，５−ジフルオロ−２，４，６−トリクロロアセチルベンゼン０．０８１９ｍｏｌを収率８１．９％で得た。

Claims (9)

  1. 下記工程を含む、式（Ｉ）で表される構造を有するキノリンカルボン酸誘導体を製造する方法。
    Figure 2004517149
    （式中、Ｒ１はＨ、ハロゲンまたはアミノ、
    Ｒ２はハロゲン、
    Ｒ３はＨ，ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシルまたはＣＮ、
    Ｒ４は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルからなる群から選択される）
    ｉ）式（ＩＩ）の構造の化合物を炭酸アルキルと反応させ、
    Figure 2004517149
    （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記のように定義され、Ｒ７はハロゲンである）
    式（ＩＩＩ）の化合物を得ること。
    Figure 2004517149
    （式中、Ｒ８はメチルまたはエチルである）
    ｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物をオルソ蟻酸アルキルおよび式（ＩＶ）Ｒ４ＮＨ２の化合物と順次反応させ、式（Ｖ）の化合物を得ること。
    Figure 2004517149
    ｉｉｉ）塩基存在下、式（Ｖ）の化合物を環化させ、式（ＶＩ）の化合物を形成させること。
    Figure 2004517149
    ｉｖ）および式（ＶＩ）の化合物を加水分解し、式（Ｉ）の化合物を得ること。
  2. Ｒ１がＨ、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２から構成される群から選択され、Ｒ２がＣｌまたはＦであり、Ｒ３がＦ、Ｃｌ、ＣＮおよびＣ１−４アルコキシから構成される群から選択され、Ｒ４がＣ３−６シクロアルキルから選択された基である請求項１記載の方法。
  3. Ｒ３がＦ，ＣＮまたはＯＣＨ３であり、およびＲ４がＣ３−６シクロアルキルから選択された基である請求項２記載の方法。
  4. Ｒ１がＨ，Ｆ，またはＮＨ２であり、Ｒ２がＦであり、およびＲ４がシクロプロピルまたはシクロへキシルである請求項３記載の方法。
  5. さらに段階（ｉｖ）において、Ｒ１がハロゲンである式（Ｉ）の化合物をＲ１がアミノである化合物に変換することを含む請求項１記載の方法。
  6. 式（ＩＩ）の構造をもつ化合物。
    Figure 2004517149
    （式中、Ｒ１がＨまたはＣｌであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＦ，Ｃ１−４アルコキシルまたはＣＮであり、および、Ｒ７がＣｌである）
  7. Ｒ３がＯＣＨ３またはＣＮである請求項６記載の化合物。
  8. Ｒ１がＨである請求項７記載の化合物。
  9. Ｒ１がＨでありかつＲ３がＦである請求項６記載の化合物。
JP2002559396A 2000-08-16 2001-07-06 キノリンカルボン酸の製造方法 Pending JP2004517149A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN00123446.3A CN1338455A (zh) 2000-08-16 2000-08-16 新的喹诺酮羧酸的制备方法
PCT/CN2001/001156 WO2002059094A1 (fr) 2000-08-16 2001-07-06 Nouveau procede de preparation d'un acide quinolone-carboxylique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2004517149A true JP2004517149A (ja) 2004-06-10

Family

ID=4589879

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002559396A Pending JP2004517149A (ja) 2000-08-16 2001-07-06 キノリンカルボン酸の製造方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US6699992B2 (ja)
EP (1) EP1319656B1 (ja)
JP (1) JP2004517149A (ja)
CN (2) CN1338455A (ja)
AT (1) ATE337304T1 (ja)
DE (1) DE60122539T2 (ja)
WO (1) WO2002059094A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021521238A (ja) * 2018-04-25 2021-08-26 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｇｍｂｈ キノロンカルボン酸エステルの加水分解プロセス

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100519158B1 (ko) * 2002-12-21 2005-10-06 주식회사유한양행 퀴놀론 카르복실레이트 유도체의 제조방법
US8187483B2 (en) * 2006-08-11 2012-05-29 Jason Plumhoff Method to minimize CD etch bias
US8063066B2 (en) 2007-03-19 2011-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited MAPK/ERK kinase inhibitors
US20090043646A1 (en) * 2007-08-06 2009-02-12 International Business Machines Corporation System and Method for the Automated Capture and Clustering of User Activities
CN102260172B (zh) * 2011-03-30 2013-11-06 山东先达农化股份有限公司 一种2-氯-5-烷基羰基乙酰基-4氟苯氧乙酰化合物的制备方法
CN103450068B (zh) * 2012-05-27 2015-09-16 重庆常捷医药化工有限公司 一种齐拉西酮中间体的合成方法
CN107987074B (zh) * 2017-10-27 2020-12-29 浙江美诺华药物化学有限公司 一种普拉沙星的合成方法
CN114933543B (zh) * 2022-07-21 2022-10-28 山东国邦药业有限公司 一种3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
JPH01100166A (ja) * 1987-09-08 1989-04-18 Sterling Drug Inc 抗菌薬として有用な４−オキソキノリンカルボン酸およびその製法
JPH03145487A (ja) * 1989-09-13 1991-06-20 Sterling Drug Inc ピリジニル―キノロン化合物類、それらの製造方法および用途
ES2049640A1 (es) * 1992-06-18 1994-04-16 Genesis Para La Investigacion Procedimiento paras la preparacion de acidos quinolin carboxilicos.
WO1996004247A1 (en) * 1994-08-02 1996-02-15 The Procter & Gamble Company Process for making antimicrobial compounds
JP2000119221A (ja) * 1998-10-14 2000-04-25 Kyorin Pharmaceut Co Ltd （２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル）酢酸エステル誘導体の製造方法及びその製造中間体

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
JPH01100166A (ja) * 1987-09-08 1989-04-18 Sterling Drug Inc 抗菌薬として有用な４−オキソキノリンカルボン酸およびその製法
JPH03145487A (ja) * 1989-09-13 1991-06-20 Sterling Drug Inc ピリジニル―キノロン化合物類、それらの製造方法および用途
ES2049640A1 (es) * 1992-06-18 1994-04-16 Genesis Para La Investigacion Procedimiento paras la preparacion de acidos quinolin carboxilicos.
WO1996004247A1 (en) * 1994-08-02 1996-02-15 The Procter & Gamble Company Process for making antimicrobial compounds
JP2000119221A (ja) * 1998-10-14 2000-04-25 Kyorin Pharmaceut Co Ltd （２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル）酢酸エステル誘導体の製造方法及びその製造中間体

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021521238A (ja) * 2018-04-25 2021-08-26 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｇｍｂｈ キノロンカルボン酸エステルの加水分解プロセス
JP7410050B2 (ja) 2018-04-25 2024-01-09 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング キノロンカルボン酸エステルの加水分解プロセス

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002059094A1 (fr) 2002-08-01
DE60122539D1 (de) 2006-10-05
EP1319656A1 (en) 2003-06-18
CN1219769C (zh) 2005-09-21
DE60122539T2 (de) 2007-05-03
EP1319656B1 (en) 2006-08-23
CN1338455A (zh) 2002-03-06
EP1319656A4 (en) 2004-09-29
ATE337304T1 (de) 2006-09-15
US6699992B2 (en) 2004-03-02
CN1447797A (zh) 2003-10-08
US20030166936A1 (en) 2003-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR930004652B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
KR910003616B1 (ko) 할로겐화 퀴놀론 카복실산의 제조방법
KR870000891B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
HU204258B (en) Process for producing intermediates for producing quinoline derivatives of antibacterial activity
JP2004518737A (ja) ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造方法
JP2004517149A (ja) キノリンカルボン酸の製造方法
JP3452081B2 (ja) フルオロ−トリフルオロメチル安息香酸誘導体類
HU204512B (en) New process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives
JP4404476B2 (ja) ３−シアノ−２，４−ジハロゲノ−５−フルオロ安息香酸の製造方法
JP4305597B2 (ja) 弗素置換安息香酸の製造法
JP2000327603A (ja) プロピオン酸誘導体の製造方法
EP0184035B1 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and process for their preparation
JP4028913B2 (ja) Ｎ−シクロプロピルアニリン類の製造方法とそのための中間体
US4885386A (en) Process for the synthesis of 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoic acid
JP2000119221A (ja) （２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル）酢酸エステル誘導体の製造方法及びその製造中間体
JPH0841029A (ja) ３−置換キノリン−５−カルボン酸誘導体およびその製造法
JP2894804B2 (ja) ２―アミノ―５―メチルベンゾフェノン類及びその製造法
JP3533567B2 (ja) 置換アニリンから置換キノリンを製造する新規合成法
JP2556330B2 (ja) アニソ−ル誘導体並びにその製造方法
JP2716952B2 (ja) ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体
JP2698339B2 (ja) ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体
JP2589007B2 (ja) キノロンカルボン酸誘導体の製造中間体
JPH11292873A (ja) キノロンカルボン酸誘導体の製造方法およびその中間体
JPH0525162A (ja) キノロン誘導体およびその製造法
JP2594017B2 (ja) ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080624

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110906

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20120214