CN103450068B

CN103450068B - 一种齐拉西酮中间体的合成方法

Info

Publication number: CN103450068B
Application number: CN201210166346.XA
Authority: CN
Inventors: 姜维平; 王庆
Original assignee: CHONGQING CHANGJIE MEDICAL CHEMICAL Co Ltd
Current assignee: Chongqing Chang Jie Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2012-05-27
Filing date: 2012-05-27
Publication date: 2015-09-16
Anticipated expiration: 2032-05-27
Also published as: CN103450068A

Abstract

一种齐拉西酮中间体的合成方法，以苯乙酸作为起始原料，经硝化和硝基还原得到2，4-二氨基苯乙酸，然后在酸性体系中环合得到6-氨基-2-吲哚酮，再进一步经氯置换反应得到6-氯-2-吲哚酮，最后在催化剂的作用下与氯乙酰氯发生傅-克酰基化反应得到5-（氯乙酰基）-6-氯-2-吲哚酮。该路线原料便宜易得，收率高，操作方便，成本低，适于工业化应用。

Description

一种齐拉西酮中间体的合成方法

技术领域

本发明涉及一种齐拉西酮中间体的合成方法。

背景技术

盐酸齐拉西酮（Ziprasidone）为美国辉瑞公司开发的新型非典型广谱抗精神病药，化学名称为5-（2-（4-（1,2-苯并异噻唑-3-基）-1-哌嗪基）乙基）-6-氯-1,3-二氢-2（1H）-吲哚-2-酮盐酸一水合物，化学结构如下所示：

本品口服剂型和肌注剂型最早分别于1998年和2000年9月在瑞典上市，商品名为Zeldox，Geodon，随后分别在美国，澳大利亚，欧洲多国上市，本品主要用于治疗精神分裂症（Ann Pharmacother，2002，36(5)，839-851）。

本品属5-羟色胺(5-HT)和多巴胺受体(DA)拮抗剂，特别是对5-HT2A受体和DA的D2受体亲合力强，对急性或慢性、初发或复发精神分裂症均有很好疗效，对精神分裂症相关症状如视听幻觉、妄想、动机缺乏和逃避社会等有效。与传统抗精神病药相比，该药除可改善阳性症状外，还可改善阴性症状，提高认知功能，不良反应特别是锥体外系症状大大减轻，耐受性明显提高；与已广泛使用的奥氮平、喹硫平、利培酮等相比，本品对阴性症状疗效更好或相当，不引起体重增加和血清泌乳素水平升高（J. Clin. Psychiatry Monograph，1998，16(l)，35-47）。齐拉西酮是当今较为理想的抗精神病药物之一。齐拉西酮市场前景广阔，2008年也已迈入“重磅炸弹”药物行列，2011年在美国的销售额为13.4亿美元。

目前报道的齐拉西酮合成方法主要分为以下两种，分别为路线1和路线2。路线1，由辉瑞公司在专利US5359068A1中公开的路线。合成路线如下所示：

该路线以2,5-二氯-4-甲基硝基苯为原料，经7步反应的到齐拉西酮，该路线在第二步中就引入3-（1-哌嗪基）-1,2-苯并异噻唑，用量相对较大，且该路线总收率较低仅为6.2%，成本较高。

路线2，先合成中间体5-（氯乙基）-6-氯-2-吲哚酮，再与中间体3-（1-哌嗪基）-1,2-苯并异噻唑缩合得到齐拉西酮。合成路线如下所示：

专利WO2005/40160A2，WO2006/34964A1，WO2006/47893A1，均报道可用该路线合成齐拉西酮，收率可达88%。专利WO2009/116085A2对该路线进行改进后，收率可高达92%。该路线在最后一步引入3-（1-哌嗪基）-1,2-苯并异噻唑，避免了合成路线1的缺点。

重要中间体5-（氯乙基）-6-氯-2-吲哚酮主要有以下两种合成路线，分别为路线2-1和路线2-2。路线2-1由专利US4658037A1 和US4730004A1公开，合成路线如下所示：

以6-氯-2,3-吲哚二酮为原料合成中间体5-（氯乙基）-6-氯-2-吲哚酮，原料不易得，且大量使用水合肼，毒性较大。

路线2-2以邻硝基对氯甲苯为起始原料（武汉工程大学学报 2012，32（11），25-28），合成路线如下所示：

该路线合成的为中间体5-（氯乙酰基）-6-氯-2-吲哚酮，即化合物I，化合物I可通过路线2-1的方法再进一步制备中间体5-（氯乙基）-6-氯-2-吲哚酮。但路线2-2较长，且总收率仅为34%。

由此可见，化合物I在齐拉西酮合成中起着重要作用，其成本的高低直接影响着齐拉西酮原料药的成本。因此，开发一种操作方便，成本低廉的合成化合物I的工艺极其必要。

发明内容

为解决上述合成问题，本发明提供了一种5-（氯乙酰基）-6-氯-2-吲哚酮（化合物I）的合成方法，以苯乙酸（化合物II）作为起始原料，经邻对位硝基化得到2，4-二硝基苯乙酸（化合物III），经硝基还原得到2，4-二氨基苯乙酸（化合物IV），然后在酸性体系中环合得到6-氨基-2-吲哚酮（化合物V），再进一步经氯置换反应得到6-氯-2-吲哚酮（化合物VI），最后在催化剂的作用下与氯乙酰氯发生傅-克酰基化反应得到化合物I。该路线原料便宜易得，收率高，操作方便，成本低，适于工业化应用。合成路线如下所示。

本发明经过以下合成步骤：

步骤1：化合物II硝化制备化合物III

该步反应是混酸条件下在进行的苯环硝化反应，其中浓硝酸和浓硫酸的重量比例为0.5~2.0：1，优选1.0~1.2：1。反应可在20~80℃温度下进行，优选50~60℃。

步骤2：化合物III还原制备化合物IV

该步反应为苯环上硝基的还原反应，还原方法可采用金属还原和催化氢化。以金属还原作为还原方法时，所用的金属可选自铁粉、锡粉或锌粉；所用的酸选自浓盐酸或醋酸；化合物III与还原金属的摩尔比为1：5~20，优选1：6~10；反应温度范围为40~90℃，优选60~80℃。以催化氢化作为还原方法时，所用的催化剂选自钯碳或Raney镍；氢化溶剂为C1~C4的醇类溶剂，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇，以及乙酸乙酯、四氢呋喃；氢化温度为20~80℃；氢气压力范围为0.5~2.0MPa，优选1.2~1.8Mpa。

步骤3：化合物IV环合制备化合物V

该步环合反应所用的酸选自盐酸或者硫酸，化合物IV与酸的摩尔比为1：1.1~2.5，优选1：1.5~2.0。反应的温度范围为80~110℃。

步骤4：化合物V氯置换制备化合物VI

该步反应为在亚硝酸钠和氯化亚铜条件下进行的氯置换反应。化合物V与亚硝酸钠的摩尔比范围为1：1~2，优选1：1.2~1.5。化合物V与氯化亚铜的摩尔比为1：2~10，优选1：4~7。反应的温度范围为0~40℃，优选20~30℃。

步骤5：化合物VI酰化制备化合物I

该步反应为路易斯酸催化下的傅-克酰化反应，所用的催化剂为三氯化铝。所用的溶剂选自硝基甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳，优选二氯甲烷。化合物V与催化剂的摩尔比为1：1~10，优选1：3~4。反应温度范围为20~60℃，优选25~35℃。

由以上路线制备的化合物I，可经路线2和路线2-1的方法来制备齐拉西酮。与专利US4658037A1和US4730004A1相比，用该路线制备5-（氯乙酰基）-6-氯-2-吲哚酮原料便宜易得，反应操作方便，收率较高，成本较低，适于工业化应用。

以下通过实施例和对照例对本发明做进一步说明，但除以下实施例外，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本发明范围内。

具体实施方式如下：

实施例1：化合物II硝化制备化合物III

实施例1-1 向反应瓶中加入浓硝酸16 g和浓硫酸32 g，待温度降至室温，在搅拌下分次加入苯乙酸35 g（化合物II，257 mmol），反应剧烈放热，控制反应的温度在80℃，并保温1个小时。在搅拌下将反应液倾入100 g冰水中，析出黄色固体，过滤，水洗干燥。用乙醇重结晶得化合物III黄色针状结晶51.8 g，收率89.1%。

实施例1-2 向反应瓶中加入浓硝酸64 g和浓硫酸32 g，待温度降至室温，在搅拌下分次加入苯乙酸35 g（化合物II，257 mmol），反应剧烈放热，控制反应的温度在20℃，并保温24小时。在搅拌下将反应液倾入150 g冰水中，析出黄色固体，过滤，水洗干燥。用乙醇重结晶得化合物III黄色针状结晶53.7 g，收率92.5%。

实施例1-3 向反应瓶中加入浓硝酸16 g和浓硫酸32 g，待温度降至室温，在搅拌下分次加入苯乙酸35 g（化合物II，257 mmol），反应剧烈放热，控制反应的温度在50℃，并保温1个小时。在搅拌下将反应液倾入100 g冰水中，析出黄色固体，过滤，水洗干燥。用乙醇重结晶得化合物III黄色针状结晶50.7 g，收率87.2%。

实施例1-4 向反应瓶中加入浓硝酸32 g和浓硫酸32 g，待温度降至室温，在搅拌下分次加入苯乙酸35 g（化合物II，257 mmol），反应剧烈放热，控制反应的温度在55℃，并至少保温1个小时。在搅拌下将反应液倾入120 g冰水中，析出黄色固体，过滤，水洗干燥。用乙醇重结晶得化合物III黄色针状结晶55.0 g，收率94.7%。

实施例2：化合物III还原制备化合物IV

实施例2-1向反应瓶中加入水150 mL，加热至40℃，加入锡粉17.0 g（143 mmol）并用浓盐酸调节pH3，继续升温至60℃，分批加入化合物III13.0 g（57.4 mmol）与锡粉23.9 g（201mmol），加毕，在60~80℃下反应8h，然后加入10%的氢氧化钠溶液，调节pH8~9，搅拌30min。抽滤，滤液用浓盐酸酸化至pH4~5，有黄色固体析出，收集固体，真空干燥后得化合物IV黄色固体8.7 g，收率90.6%。

实施例2-2向反应瓶中加入水150 mL，加热至40℃，加入锌粉9.3 g（143 mmol）并加入醋酸150mL，继续升温至60℃，分批加入化合物III13.0 g（57.4 mmol）与铁粉13.1 g（201mmol），加毕，在60~80℃下反应20h，然后加入10%的氢氧化钠溶液，调节pH8~9，搅拌30min。抽滤，滤液用浓盐酸酸化至pH4~5，有黄色固体析出，收集固体，真空干燥后得化合物IV黄色固体8.9 g，收率92.7%。

实施例2-3向反应瓶中加入水150 mL，加热至40℃，加入铁粉8.0 g（143 mmol）并用浓盐酸调节pH3，继续升温至60℃，分批加入化合物III13.0 g（57.4 mmol）与铁粉11.3 g（201 mmol），加毕，在60~80℃下反应10h，然后加入10%的氢氧化钠溶液，调节pH8~9，搅拌30min。抽滤，滤液用浓盐酸酸化至pH4~5，有黄色固体析出，收集固体，真空干燥后得化合物IV黄色固体8.7 g，收率91.3%。

实施例2-4向反应瓶中加入水150 mL，加热至40℃，加入铁粉8.0 g（143 mmol）并用浓盐酸调节pH3，继续升温至60℃，分批加入化合物III13.0 g（57.4 mmol）与铁粉11.3 g（201mmol），加毕，在60~80℃下反应10h，然后加入10%的氢氧化钠溶液，调节pH8~9，搅拌30min。抽滤，滤液用浓盐酸酸化至pH4~5，有黄色固体析出，收集固体，真空干燥后得化合物IV黄色固体8.6 g，收率89.7%。

实施例2-5向反应瓶中加入水150 mL，加热至40℃，加入铁粉8.0 g（143 mmol）并用浓盐酸调节pH3，继续升温至60℃，分批加入化合物III13.0 g（57.4 mmol）与铁粉11.3 g（201mmol），加毕，在60~80℃下反应10h，然后加入10%的氢氧化钠溶液，调节pH8~9，搅拌30 min。抽滤，滤液用浓盐酸酸化至pH4~5，有黄色固体析出，收集固体，真空干燥后得化合物IV黄色固体9.1 g，收率95.3%。

实施例2-6向加氢釜中加入化合物III13.0 g（57.4 mmol），10%钯碳2g，甲醇300 mL，加压至1.6MPa，加热至30℃氢化2小时，抽滤，滤液浓缩，加乙酸乙酯结晶的化合物IV黄色固体9.3 g，收率96.9%。

实施例2-7向加氢釜中加入化合物III13.0 g（57.4 mmol），Raney镍4g，乙醇300 mL，加压至1.2MPa，加热至40℃氢化4小时，抽滤，滤液浓缩，加乙酸乙酯结晶的化合物IV黄色固体9.1 g，收率95.3%。

实施例3：化合物IV环合制备化合物V

实施例3-1将化合物IV20 g（120 mmol）加入30 mL甲苯中，搅拌使其溶解完全，升温至110℃，然后滴加7.0 mL（12.9 g，132 mmol）浓硫酸，保温反应2h，抽滤，用水洗涤固体，真空干燥后得化合物V黄色固体15.5 g，收率为86.7%。

实施例3-2将化合物IV20 g（120 mmol）加入30 mL甲苯中，搅拌使其溶解完全，升温至110℃，然后滴加16 mL（29.4 g，300 mmol）浓硫酸，保温反应2h，抽滤，用水洗涤固体，真空干燥后的得化合物V黄色固体16.3 g，收率为91.5%。

实施例3-3将化合物IV20 g（120 mmol）加入30 mL甲苯中，搅拌使其溶解完全，升温至110℃，然后滴加15.7 mL（18.5g，188 mmol）浓盐酸，保温反应2h，抽滤，用水洗涤固体，真空干燥后得化合物V黄色固体16.8 g，收率为94.4%。

实施例3-4将化合物IV20 g（120 mmol）加入30 mL甲苯中，搅拌使其溶解完全，升温至110℃，然后滴加10 mL（18.4 g，188 mmol）浓硫酸，保温反应2h，抽滤，用水洗涤固体，真空干燥后得化合物V黄色固体16.9 g，收率为95.0%。

实施例4：化合物V氯置换制备化合物VI

实施例4-1将化合物V30 g（202 mmol）加入到400 mL水中，冷却至0℃，滴加400 mL浓盐酸，然后加入亚硝酸钠固体16.7 g（243 mmol）搅拌10 min后加入氯化亚铜40 g（404 mmol），缓慢回温至40℃搅拌18小时，用1M NaOH调pH=8后用乙酸乙酯萃取（1000 mL×3），干燥蒸干，加乙醇进行重结晶后得化合物VI白色固体28.0 g，收率82.6%。

实施例4-2将化合物V30 g（202 mmol）加入到400 mL水中，冷却至0℃，滴加400 mL浓盐酸，然后加入亚硝酸钠固体16.7g（243 mmol）搅拌10 min后加入氯化亚铜200 g（2.02 mol），保持0℃搅拌36小时，用1M NaOH调pH=8后用乙酸乙酯萃取（1000 mL×3），干燥蒸干，加乙醇进行重结晶后得化合物VI白色固体28.9 g，收率85.3%。

实施例4-3将化合物V30 g（202 mmol）加入到400 mL水中，冷却至0℃，滴加400 mL浓盐酸，然后加入亚硝酸钠固体16.7 g（243 mmol）搅拌10min后加入氯化亚铜120 g（1.21 mol），缓慢回温至40℃搅拌18小时，用1M NaOH调pH=8后用乙酸乙酯萃取（1000 mL×3），干燥蒸干，加乙醇进行重结晶后得化合物VI白色固体29.1 g，收率85.7%。

实施例4-4将化合物V30 g（202 mmol）加入到400 mL水中，冷却至0℃，滴加400 mL浓盐酸，然后加入亚硝酸钠固体16.7g（243 mmol）搅拌10min后加入氯化亚铜120g（1.21 mol），缓慢回温至25℃搅拌18小时，用1M NaOH调pH=8后用乙酸乙酯萃取（1000 mL×3），干燥蒸干，加乙醇进行重结晶后得化合物VI白色固体30.9 g，收率91.4%。

实施例5：化合物VI酰化制备化合物I

实施例5-1向反应瓶中加入二氯甲烷100 mL和无水三氯化铝60 g（449 mmol），在20℃下加入氯乙酰氯12.8 mL（18.2 g，161 mmol），搅拌45min后加入化合物VI 20 g（119 mmol），在30℃反应24h，降温至室温加入冰水20 mL，然后蒸出二氯甲烷。抽滤，分别用蒸馏水和甲醇洗涤，干燥后得化合物I类白色固体5.7 g，收率为88.4%。

实施例5-2向反应瓶中加入二氯甲烷100 mL和无水三氯化铝60 g（449 mmol），在20℃下加入氯乙酰氯12.8 mL（18.2 g，161 mmol），搅拌45min后加入化合物VI 20 g（119 mmol），在20℃反应48h，反应完后加入冰水20 mL，然后蒸出二氯甲烷。抽滤，分别用蒸馏水和甲醇洗涤，干燥后得化合物I类白色固体5.1 g，收率为75.6%。

实施例5-3向反应瓶中加入二氯甲烷100 mL和无水三氯化铝60 g（449 mmol），在20℃下加入氯乙酰氯12.8 mL（18.2 g，161 mmol），搅拌45min后加入化合物VI 20 g（119 mmol），在60℃反应4h，降温至室温加入冰水20 mL，然后蒸出二氯甲烷。抽滤，分别用蒸馏水和甲醇洗涤，干燥后得化合物I类白色固体5.0 g，收率为74.1%。

Claims

1.一种齐拉西酮中间体，即5-（氯乙酰基）-6-氯-2-吲哚酮（化合物I）的合成方法，特征是以苯乙酸（化合物II）作为起始原料，经硝基化得到2，4-二硝基苯乙酸（化合物III），硝基还原得到2，4-二氨基苯乙酸（化合物IV），然后在酸性体系中环合得到6-氨基-2-吲哚酮（化合物V），再进一步经亚硝酸钠和氯化亚铜体系作用下的氯置换反应得到6-氯-2-吲哚酮（化合物VI），最后在催化剂的作用下与氯乙酰氯发生傅-克酰基化反应得到5-（氯乙酰基）-6-氯-2-吲哚酮（化合物I），合成路线如下所示：

。

2.如权利要求1所述的齐拉西酮中间体的合成方法，其特征是所述的化合物II硝化制备化合物III时，浓硝酸和浓硫酸的重量比例为0.5～2.0 : 1。

3.如权利要求1或2所述的齐拉西酮中间体的合成方法，其特征是所述的化合物II硝化制备化合物III时，反应温度范围为20～80℃。

4.如权利要求1所述的齐拉西酮中间体的合成方法，其特征是所述的化合物III还原制备化合物IV时，所用的还原方法为铁、锡或锌在盐酸或醋酸存在下的金属还原，或者为钯碳或Raney镍催化氢化。

5.如权利要求1或4所述的齐拉西酮中间体的合成方法，其特征是所述的化合物III还原制备化合物IV时，化合物III与还原金属的摩尔比为1 ：5～20。

6.如权利要求1所述的齐拉西酮中间体的合成方法，其特征是所述的化合物IV环合制备化合物V时，所用的酸选自盐酸或者硫酸。

7.如权利要求1或6所述的齐拉西酮中间体的合成方法，其特征是所述的化合物IV环合制备化合物V时，化合物IV与酸的摩尔比为1 ：1.1～2.5。

8.如权利要求1所述的齐拉西酮中间体的合成方法，其特征是所述的化合物V氯置换制备化合物VI时，反应温度范围为0～40℃。