CN103570604B - 齐拉西酮中间体的合成方法 - Google Patents

齐拉西酮中间体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103570604B
CN103570604B CN201210252962.7A CN201210252962A CN103570604B CN 103570604 B CN103570604 B CN 103570604B CN 201210252962 A CN201210252962 A CN 201210252962A CN 103570604 B CN103570604 B CN 103570604B
Authority
CN
China
Prior art keywords
mmol
compound
chloro
solid
yield
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201210252962.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103570604A (zh
Inventor
周艳婷
王庆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CHONGQING CHANGJIE MEDICAL CHEMICAL Co Ltd
Chongqing Shenghuaxi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
CHONGQING CHANGJIE MEDICAL CHEMICAL Co Ltd
Chongqing Shenghuaxi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CHONGQING CHANGJIE MEDICAL CHEMICAL Co Ltd, Chongqing Shenghuaxi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical CHONGQING CHANGJIE MEDICAL CHEMICAL Co Ltd
Priority to CN201210252962.7A priority Critical patent/CN103570604B/zh
Publication of CN103570604A publication Critical patent/CN103570604A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103570604B publication Critical patent/CN103570604B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种齐拉西酮中间体新的合成方法，以间硝基氯苯作为起始原料，经硝基还原得到间氨基氯苯，然后经氨基酰化得到3-氯乙酰氨基氯苯，最后在催化剂的作用下发生傅-克烷基化反应环合得到6-氯-2-吲哚酮。该路线原料便宜易得，路线短，收率高，操作方便，成本低，适于工业化应用。

Description

齐拉西酮中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种齐拉西酮中间体的合成方法，属于医药技术领域。
背景技术
盐酸齐拉西酮（Ziprasidone）为美国辉瑞公司开发的新型非典型广谱抗精神病药，化学名称为5-（2-（4-（1,2-苯并异噻唑-3-基）-1-哌嗪基）乙基）-6-氯-1,3-二氢-2（1H）-吲哚-2-酮盐酸一水合物，化学结构如下所示。
本品口服剂型和肌注剂型最早分别于1998年和2000年9月在瑞典上市，商品名为Zeldox，Geodon，随后分别在美国，澳大利亚，欧洲多国上市，主要用于治疗精神分裂症（Ann Pharmacother，2002，36(5)，839-851）。
本品属5-羟色胺(5-HT)和多巴胺受体(DA)拮抗剂，特别是对5-HT2A受体和DA的D2受体亲合力强，对急性或慢性、初发或复发精神分裂症均有很好疗效，对精神分裂症相关症状如视听幻觉、妄想、动机缺乏和逃避社会等有效。与传统抗精神病药相比，该药除可改善阳性症状外，还可改善阴性症状，提高认知功能，不良反应特别是锥体外系症状大大减轻，耐受性明显提高；与已广泛使用的奥氮平、喹硫平、利培酮等相比，本品对阴性症状疗效更好或相当，不引起体重增加和血清泌乳素水平升高（J. Clin. Psychiatry Monograph，1998，16(l)，35-47）。齐拉西酮是当今较为理想的抗精神病药物之一。齐拉西酮市场前景广阔，2008年也已迈入“重磅炸弹”药物行列，2011年在美国的销售额为13.4亿美元。
6-氯-2-吲哚酮是齐拉西酮的关键中间体，如专利WO2005/40160A2，WO2006/34964A1，WO2006/47893A1，WO2009/116085A2 ，US4658037A1 和US4730004A1均报道了使用该中间体，经傅-克酰化，脱氧和缩合三步得到齐拉西酮，路线简洁，收率较高。合成路线（合成路线1）如下所示。
关键中间体6-氯-2-吲哚酮主要有以下两种合成路线，分别为路线2-1和路线2-2。路线2-1由专利US4658037A1 和US4730004A1公开，合成路线如下所示。
以6-氯-2,3-吲哚二酮为原料一步合成中间体6-氯-2-吲哚酮，但该方法原料不易得，且大量使用水合肼，毒性较大。
路线2-2以邻硝基对氯甲苯为起始原料（武汉工程大学学报 2012，32（11），25-28），经5步合成中间体6-氯-2-吲哚酮，合成路线长，收率较低，成本较高合成路线如下所示。
6-氯-2-吲哚酮在齐拉西酮合成中起着关键性作用，其成本的高低直接影响着齐拉西酮原料药的成本。因此，开发一种操作方便，成本低廉的合成6-氯-2-吲哚酮的工艺极其必要。
发明内容
为解决上述合成问题，本发明提供了一种6-氯-2-吲哚酮（化合物I）的合成方法，以间硝基氯苯（化合物II）作为起始原料，经硝基还原得到间氨基氯苯（化合物III），然后经氨基酰化得到3-氯乙酰氨基氯苯（化合物IV），最后在催化剂的作用下发生傅-克烷基化反应环合得到6-氯-2-吲哚酮（化合物I）。该路线原料便宜易得，路线短，收率高，操作方便，成本低，适于工业化应用。合成路线如下所示。
本发明经过以下合成步骤：
步骤1：化合物II还原制备化合物III
该步反应为苯环上硝基的还原反应，还原方法可采用金属还原和催化氢化。以金属还原作为还原方法时，所用的金属可选自铁粉、锡粉或锌粉；所用的酸选自浓盐酸或醋酸；化合物II与还原金属的摩尔比为1：1~20，优选1：5~9；反应温度范围为25~90℃，优选40~60℃。以催化氢化作为还原方法时，所用的催化剂选自钯碳或Raney镍；氢化溶剂为C1~C4的醇类溶剂，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇，以及乙酸乙酯、四氢呋喃；氢化温度为30~80℃；氢气压力范围为0.1~3.0MPa，优选1.0~2.0Mpa。
步骤2：化合物III酰化制备化合物IV
该步反应为缚酸剂作用下的酰化反应。其中所用的酰化试剂为氯乙酰氯。所用缚酸剂可以是有机碱或无机碱，有机碱可选用三乙胺，二异丙基乙胺或吡啶，无机碱可选用无水碳酸钾或无水碳酸钠。化合物III与缚酸剂的摩尔比为1:1~5，优选1:1.2~1.8。选用无机碱作为缚酸剂时可加入苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵作相转移催化剂加速反应进行。反应温度范围为20~60℃，优选25~40℃。
步骤3：化合IV环合制备化合物I
该步反应为路易斯酸三氯化铝催化下的傅-克烷基化反应。所用的溶剂选自硝基甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳，优选二氯乙烷。化合物IV与催化剂的摩尔比为1：1~9，优选1：4~6。反应温度范围为30~100℃，优选60~80℃。
由以上路线制备的化合物I，经路线1的方法可制备齐拉西酮。与专利US4658037A1和US4730004A1相比，本发明制备6-氯-2-吲哚酮原料便宜易得，路线短，收率高，操作方便，成本低，适于工业化应用。
以下通过实施例和对照例对本发明做进一步说明，但除以下实施例外，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本发明范围内。
具体实施方式如下：
实施例1：化合物II还原制备化合物III
实施例1-1向反应瓶中加入水200 mL，加热至40℃，加入锡粉17.0 g（143 mmol）并用浓盐酸调节pH3，继续升温至60℃，分批加入化合物III9.0 g（57.1mmol）与锡粉23.9 g（201mmol），加毕，在60~80℃下反应8h，然后加入10%的氢氧化钠溶液，调节pH8~9，搅拌30min。抽滤，滤液用浓盐酸酸化至pH4~5，有黄色固体析出，收集固体，真空干燥后得化合物IV黄色固体6.7 g，收率91.2%。
实施例1-2向反应瓶中加入水150 mL，加热至40℃，加入锌粉9.3 g（143 mmol）并加入醋酸150mL，继续升温至60℃，分批加入化合物II9.0 g（57.1 mmol）与铁粉13.1 g（201mmol），加毕，在60~80℃下反应20h，然后加入10%的氢氧化钠溶液，调节pH8~9，搅拌30min。抽滤，滤液用浓盐酸酸化至pH4~5，有黄色固体析出，收集固体，真空干燥后得化合物IV黄色固体6.8 g，收率92.9%。
实施例1-3向反应瓶中加入水150 mL，加热至40℃，加入铁粉8.0 g（143 mmol）并用浓盐酸调节pH3，继续升温至60℃，分批加入化合物II9.0 g（57.1mmol）与铁粉11.3 g（201 mmol），加毕，在60~80℃下反应10h，然后加入10%的氢氧化钠溶液，调节pH8~9，搅拌30min。抽滤，滤液用浓盐酸酸化至pH4~5，有黄色固体析出，收集固体，真空干燥后得化合物IV黄色固体7.1 g，收率97.5%。
实施例1-4向反应瓶中加入水150 mL，加热至40℃，加入铁粉3.2 g（57.1 mmol）并用浓盐酸调节pH3，继续升温至60℃，分批加入化合物II9.0 g（57.1 mmol），加毕，在60~80℃下反应10h，然后加入10%的氢氧化钠溶液，调节pH8~9，搅拌30min。抽滤，滤液用浓盐酸酸化至pH4~5，有黄色固体析出，收集固体，真空干燥后得化合物IV黄色固体6.4 g，收率87.7%。
实施例1-5向反应瓶中加入水150 mL，加热至40℃，加入铁粉32.0 g（571 mmol）并用浓盐酸调节pH3，继续升温至60℃，分批加入化合物II9.0 g（57.1 mmol）与铁粉32.0 g（571mmol），加毕，在60~80℃下反应10h，然后加入10%的氢氧化钠溶液，调节pH8~9，搅拌30 min。抽滤，滤液用浓盐酸酸化至pH4~5，有黄色固体析出，收集固体，真空干燥后得化合物IV黄色固体7.0 g，收率95.9%。
实施例1-6 向加氢釜中加入化合物II 9.0 g（57.1 mmol），10%钯碳2g，乙醇200 mL，加压至1.6MPa，加热至30℃氢化2小时，抽滤，滤液浓缩，加乙酸乙酯结晶的化合物IV黄色固体7.2 g，收率98.6%。
实施例1-7 向加氢釜中加入化合物II 9.0 g（57.1 mmol），10%钯碳2g，乙醇200 mL，加压至0.1MPa，加热至30℃氢化12小时，抽滤，滤液浓缩，加乙酸乙酯结晶的化合物IV黄色固体6.8 g，收率93.2%。
实施例1-8 向加氢釜中加入化合物II 9.0 g（57.1 mmol），10%钯碳2g，乙醇200 mL，加压至3.0MPa，加热至30℃氢化2小时，抽滤，滤液浓缩，加乙酸乙酯结晶的化合物IV黄色固体7.0 g，收率95.9%。
实施例1-9 向加氢釜中加入化合物II9.0 g（57.1 mmol），Raney镍4g，乙醇300 mL，加压至1.2MPa，加热至40℃氢化4小时，抽滤，滤液浓缩，加乙酸乙酯结晶的化合物IV黄色固体6.9 g，收率94.5%。
实施例2：化合物III酰化制备化合物IV
实施例2-1 将化合物III10.2 g（80 mmol）和三乙胺13.2 mL（96 mmol）溶于80mL二氯甲烷中，冷却到0℃，缓慢滴加氯乙酰氯7.6 mL（96 mmol），滴加完后回到25℃搅拌20h。减压蒸干，用水洗涤固体（80 mL×3），抽滤得白色固体，该固体进一步用乙醚重结晶得化合物IV白色固体15.7 g，收率96.3%。
实施例2-2 将化合物III10.2 g（80 mmol）和三乙胺11.0 mL（80 mmol）溶于80mL二氯甲烷中，冷却到0℃，缓慢滴加氯乙酰氯7.6 mL（96 mmol），滴加完后回到25℃搅拌20h。减压蒸干，用水洗涤固体（80 mL×3），抽滤得白色固体，该固体进一步用乙醚重结晶得化合物IV白色固体14.0 g，收率85.8%。
实施例2-3 将化合物III10.2 g（80 mmol）和三乙胺55.0 mL（400 mmol）溶于80mL二氯甲烷中，冷却到0℃，缓慢滴加氯乙酰氯7.6 mL（96 mmol），滴加完后回到25℃搅拌20h。减压蒸干，用水洗涤固体（80 mL×3），抽滤得白色固体，该固体进一步用乙醚重结晶得化合物IV白色固体15.8 g，收率96.9%。
实施例2-4 将化合物III10.2 g（80 mmol）和三乙胺13.2 mL（96 mmol）溶于80mL二氯甲烷中，冷却到0℃，缓慢滴加氯乙酰氯7.6 mL（96 mmol），滴加完后回到20℃搅拌20h。减压蒸干，用水洗涤固体（80 mL×3），抽滤得白色固体，该固体进一步用乙醚重结晶得化合物IV白色固体15.0g，收率92.0%。
实施例2-5 将化合物III10.2 g（80 mmol）和三乙胺13.2 mL（96 mmol）溶于80mL四氢呋喃中，冷却到0℃，缓慢滴加氯乙酰氯7.6 mL（96 mmol），滴加完后回到60℃搅拌20h。减压蒸干，用水洗涤固体（80 mL×3），抽滤得白色固体，该固体进一步用乙醚重结晶得化合物IV白色固体15.2 g，收率93.2%。
实施例2-6 将化合物III10.2 g（80 mmol）和二异丙基乙基胺16.8 mL（96 mmol）溶于80mL二氯甲烷中，冷却到0℃，缓慢滴加氯乙酰氯7.6 mL（96 mmol），滴加完后回到25℃搅拌20h。减压蒸干，用水洗涤固体（80 mL×3），抽滤得白色固体，该固体进一步用乙醚重结晶得化合物IV白色固体15.0g，收率92.0%。
实施例2-7 将化合物III10.2 g（80 mmol）和吡啶7.6 mL（96 mmol）溶于80mL二氯甲烷中，冷却到0℃，缓慢滴加氯乙酰氯7.6 mL（96 mmol），滴加完后回到25℃搅拌20h。减压蒸干，用水洗涤固体（80 mL×3），抽滤得白色固体，该固体进一步用乙醚重结晶得化合物IV白色固体15.3g，收率93.9%。
实施例2-8 将化合物III10.2 g（80 mmol），无水碳酸钠10.2g（96 mmol）和四丁基氯化铵556 mg（2.0 mmol）溶于80mL二氯甲烷中，冷却到0℃，缓慢滴加氯乙酰氯7.6 mL（96 mmol），滴加完后回到25℃搅拌20h。减压蒸干，用水洗涤固体（80 mL×3），抽滤得白色固体，该固体进一步用乙醚重结晶得化合物IV白色固体14.8 g，收率90.8%。
实施例2-9 将化合物III10.2 g（80 mmol），无水碳酸钾13.3g（96 mmol），和四丁基溴化铵645 mg（2.0 mmol）溶于80mL二氯甲烷中，冷却到0℃，缓慢滴加氯乙酰氯7.6 mL（96 mmol），滴加完后回到25℃搅拌20h。减压蒸干，用水洗涤固体（80 mL×3），抽滤得白色固体，该固体进一步用乙醚重结晶得化合物IV白色固体15.5g，收率95.1%。
实施例3：化合物IV环合制备化合物I
实施例3-1向反应瓶中加入二氯甲烷100 mL和无水三氯化铝13.1 g（98 mmol），在20℃下加入氯乙酰氯12.8 mL（18.2 g，161 mmol），搅拌45min后加入化合物IV 20 g（98 mmol），在30℃反应24h，降温至室温加入冰水20 mL，然后蒸出二氯甲烷。抽滤，分别用蒸馏水和甲醇洗涤，干燥后加乙酸乙酯重结晶得化合物I类白色固体9.9 g，收率为60.2%。
实施例3-2向反应瓶中加入硝基甲烷100 mL和无水三氯化铝117.9 g（882 mmol），在20℃下加入氯乙酰氯12.8 mL（18.2 g，161 mmol），搅拌45min后加入化合物IV 20 g（98 mmol），在100℃反应4h，反应完后加入冰水20 mL，然后蒸出二氯甲烷。抽滤，分别用蒸馏水和甲醇洗涤，干燥后加乙酸乙酯重结晶得化合物I类白色固体12.4 g，收率为75.6%。
实施例3-3向反应瓶中加入二氯乙烷100 mL和无水三氯化铝60 g（449 mmol），在20℃下加入氯乙酰氯12.8 mL（18.2 g，161 mmol），搅拌45min后加入化合物IV 20 g（98 mmol），在60℃反应4h，降温至室温加入冰水20 mL，然后蒸出二氯甲烷。抽滤，分别用蒸馏水和甲醇洗涤，干燥后加乙酸乙酯重结晶得化合物I类白色固体13.1 g，收率为80.1%。
实施例3-4向反应瓶中加入四氯化碳100 mL和无水三氯化铝60 g（449 mmol），在20℃下加入氯乙酰氯12.8 mL（18.2 g，161 mmol），搅拌45min后加入化合物IV 20 g（98 mmol），在60℃反应4h，降温至室温加入冰水20 mL，然后蒸出二氯甲烷。抽滤，分别用蒸馏水和甲醇洗涤，干燥后加乙酸乙酯重结晶得化合物I类白色固体12.3 g，收率为75.3%。

Claims (1)

1.一种齐拉西酮中间体的合成方法，特征是以间硝基氯苯作为起始原料，经铁、锡或锌在盐酸或醋酸存在下的金属还原或钯碳、Raney镍催化氢化得到间氨基氯苯，然后经氨基酰化得到3-氯乙酰氨基氯苯，最后在有机溶剂中经三氯化铝的催化作用下环合得到6-氯-2-吲哚酮，合成路线如下所示：
所述的还原金属与间硝基氯苯的摩尔比为1～20 ：1；
所述的钯碳、Raney镍催化氢化，氢气压力范围为0.1～3.0MPa；
所述的环合反应，使用的有机溶剂为硝基甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳，3-氯乙酰氨基氯苯与三氯化铝的摩尔比为1:1～9，反应温度范围为30～100℃。
CN201210252962.7A 2012-07-21 2012-07-21 齐拉西酮中间体的合成方法 Active CN103570604B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210252962.7A CN103570604B (zh) 2012-07-21 2012-07-21 齐拉西酮中间体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210252962.7A CN103570604B (zh) 2012-07-21 2012-07-21 齐拉西酮中间体的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103570604A CN103570604A (zh) 2014-02-12
CN103570604B true CN103570604B (zh) 2015-10-07

Family

ID=50043398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210252962.7A Active CN103570604B (zh) 2012-07-21 2012-07-21 齐拉西酮中间体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103570604B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112724066B (zh) * 2021-02-04 2022-10-21 海南鑫开源医药科技有限公司 一种盐酸齐拉西酮中间体中的二卤杂质及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4658037A (en) * 1984-02-07 1987-04-14 Pfizer Inc. Intermediates for 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and antiinflammatory agents
US5973165A (en) * 1999-03-17 1999-10-26 Sinon Corporation Process for preparing 2-oxindole
WO2005040160A2 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparation of ziprasidone
CN102432522A (zh) * 2011-11-01 2012-05-02 中国人民解放军第二军医大学 一种取代吲哚-2-酮化合物的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4658037A (en) * 1984-02-07 1987-04-14 Pfizer Inc. Intermediates for 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and antiinflammatory agents
US5973165A (en) * 1999-03-17 1999-10-26 Sinon Corporation Process for preparing 2-oxindole
WO2005040160A2 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparation of ziprasidone
CN102432522A (zh) * 2011-11-01 2012-05-02 中国人民解放军第二军医大学 一种取代吲哚-2-酮化合物的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
高文涛,等.2-吲哚酮和5-甲基-2-吲哚酮的无溶剂法制备.《化学研究》.2008,第19卷(第4期),第60-63页. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103570604A (zh) 2014-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5243953B2 (ja) キナーゼ阻害剤としての縮合チアゾール誘導体
EP2736894B1 (en) Method for producing benzo[b] thiophene compounds
CA2059708C (en) Indole derivatives
WO2000078726A1 (en) Imidazoline derivatives for the treatment of diabetes, especially type ii diabetes
CN105461703B (zh) 一种brexpiprazole的制备方法
US20070072870A2 (en) Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-d2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
JPWO2005082887A1 (ja) ピリミジン誘導体
HU228999B1 (en) Indolylmaleimide derivatives
WO2008047883A1 (en) Piperazine-substituted benzothiophenes for treatment of mental disorders
US9212169B2 (en) Benzimidazole derivative and use thereof
AU2006243244A1 (en) (3,4-dihydro-quinazolin-2-yl)-(2-aryloxy-ethyl)-amines having an activity on the 5-HT receptor
IE63404B1 (en) Hydroxy and alkoxy pyrimidines
CN102746231A (zh) 塞来昔布制备工艺
CA2989992A1 (en) Benzimidazole compound and medical use thereof
WO2017084627A1 (zh) 内酰胺类化合物衍生物及其应用
US20040132720A1 (en) Piperazine derivatives, their preparation and uses in therapy (5ht1b receptor activity)
US8859571B2 (en) Quinazoline compounds
CN103570604B (zh) 齐拉西酮中间体的合成方法
WO2010096395A1 (en) Amides as kinase inhibitors
US8940890B2 (en) Preparation method of 5-[[2(R)-[1(R)-[3,5-bis(trifluoromethyl) phenyl]ethoxy]-3(S)-4-fluorophenyl-4-morpholinyl]methyl]-1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-one
US7276603B2 (en) Benzofuranyl-and benzothienyl-piperazinyl quinolines and methods of their use
CN103450068B (zh) 一种齐拉西酮中间体的合成方法
CN103360330A (zh) 一种高哌嗪的合成方法
JP2013100235A (ja) 新規インドール誘導体
JP4596792B2 (ja) ５−ｈｔ１ａ作動作用と５−ｈｔ３拮抗作用を併有する薬剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant