CN1219769C - 新的喹诺酮羧酸的制备方法 - Google Patents

新的喹诺酮羧酸的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1219769C
CN1219769C CN01814188.9A CN01814188A CN1219769C CN 1219769 C CN1219769 C CN 1219769C CN 01814188 A CN01814188 A CN 01814188A CN 1219769 C CN1219769 C CN 1219769C
Authority
CN
China
Prior art keywords
chloro
fluoro
formula
carboxylic acid
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN01814188.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1447797A (zh
Inventor
王允才
陈荣业
南海军
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DALIAN LUYUAN PHARMACY Co Ltd
Original Assignee
DALIAN LUYUAN PHARMACY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by DALIAN LUYUAN PHARMACY Co Ltd filed Critical DALIAN LUYUAN PHARMACY Co Ltd
Publication of CN1447797A publication Critical patent/CN1447797A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1219769C publication Critical patent/CN1219769C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明提供了一种式(I)喹诺酮羧酸的制备方法，其中：R1为H，卤原子，氨基；R2为卤原子；R3为氢，卤原子，C1-C4烷氧基，CN；R4为C3-C6环烷基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基C1-C4烷基，C1-C4烷氨基C1-C4烷基。本发明还提供了制备式(I)喹诺酮羧酸的新的中间体，式(II)卤代苯乙酮。

Description

新的喹诺酮羧酸的制备方法
本发明领域
本发明涉及喹诺酮羧酸的制备方法，特别涉及以多卤代苯乙酮为原料制备喹诺酮羧酸的方法。
技术背景
喹诺酮类抗感染药物，由于其优异的性能，近年来得到人们广泛地关注。喹诺酮羧酸是这类抗感染药物重要的中间体，各种喹诺酮类药物无不是以这些中间体为前体，再经过数步合成而衍生出。因此，合成这些喹诺酮羧酸在制备喹诺酮类药物的过程中显然非常重要。
业已报告多种合成喹诺酮羧酸的方法，如从2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸合成莫西羧酸，从五氟苯甲酸开始合成司氟羧酸，但是这些方法在收率上并未达到十分令人满意之效果，因此，仍有改进之空间。本发明正在基于此而提出。
本发明概述
本发明的目的之一在于提供一种新颖的制备喹诺酮羧酸的方法，从原料多卤代苯乙酮入手合成喹诺酮羧酸。本发明的方法步骤相对较少，可达到较为理想的收率。
本发明的制备式(I)喹诺酮羧酸的方法，
其中：R1为H，卤原子，氨基，
R2为卤原子，
R3为氢，卤原子，C1-C4烷氧基，CN，
R4为C3-C6环烷基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基C1-C4烷基，
C1-C4烷氨基C1-C4烷基，
包括步骤：
i)将式(II)化合物
其中R1，R2，R3的定义同上，R7为卤原子，与碳酸酯 反应得到式(III)化合物，
Figure C0181418800063
其中，R8代表甲基或乙基；
ii)以式(III)化合物与原甲酸酯以及式(IV)化合物R4NH2反应得到式(V)化合物；
Figure C0181418800071
iii)将式(V)化合物在碱性条件下关环得到式(VI)化合物；
iv)将式(VI)化合物水解得到式(I)化合物。
本发明的另一目的是提供某些式(II)化合物，
其中下述化合物是新颖的化合物，
R1为H，Cl；
R2为Cl；
R3为F，C1-C4烷氧基，CN；
R7为Cl。
本发明详述
在本发明制备式(I)化合物的方法中，式(I)化合物中的R1优选为氢，氟或氨基；R2优选为氟或氯；R3优选为氟，CN或OCH3；R4优选为环丙基，环己基。
(II)式化合物与碳酸酯的反应可用碳酸甲酯或乙酯进行，该反应通常在有机溶剂中，碱存在下进行。优选用碳酸酯本身作为溶剂，所用碱可选择氢化钠或醇钠。
式(III)化合物与原甲酸酯的反应通常在乙酸酐存在下进行，反应后直接与式(IV)R4NH2反应得到式(V)化合物。
式(V)反应物的环化在碱性条件下有机溶剂中进行，溶剂优选使用DMF，碱则可选用无水碳酸钾，从而得到式(VI)化合物。
关环后，用本领域常规方法得相应的喹诺酮羧酸酯水解为相应的式(I)化合物羧酸。
在本发明制备化合物式(I)的方法中，当R1为NH2时，可从R1为卤素相应的式(VI)化合物转化，反应如示：
Figure C0181418800091
在本发明制备的式(II)中，R1优选为H，R3优选为F，OCH3，CN。
式(II)在化合物的制备利用多种方法进行，本发明中从易得的多卤代苯进行。
以下用具体实施例对本发明作进一步说明。
喹喏酮酸的制备
实施例1从2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯乙酮制备莫西羧酸
制备2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯甲酰基乙酸甲酯
将2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯乙酮80.6g(0.34mol)，碳酸二甲酯1000ml搅拌混合。在室温下分批加入含量为50％NaH 50.0g(1.04mol)，加毕于80℃反应3h。将反应物小心倒入含有少量醋酸的冰水中，用乙醚萃取，水洗，无水硫酸钠干燥。蒸出乙醚，回收过量的碳酸二甲酯后，残余物在甲醇中重结晶，得2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯甲酰基-乙酸甲酯80.8g(0.274mol)，mp 50-53℃，收率80.6％。
制备2-(2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸甲酯
将2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯甲酰基乙酸甲酯73.8g(0.25mol)，66.6g原甲酸三乙酯(0.45mol)及77.4g乙酸酐(0.72mol)搅拌混合，在150℃反应2.5h，减压蒸出低沸点馏份。向残留物中加入250ml无水甲醇，在冰水冷却下加入环丙胺14.5g(0.25mol)，加毕在室温下反应2h，抽滤，用石油醚-环己烷复合溶剂重结晶，得2-(2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸甲酯66.0g(0.182mol)，收率72.9％。
制备1-环丙基-7-氯-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯
将2-(2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸甲酯62.6g(0.173mol)溶于220ml DMF中，加入无水K2CO3 34.7g(0.35mol)，于40-45℃搅拌反应2.5h，TLC跟踪。将反应物倒入800ml冰水中，滤出固体，用水100ml×2充分洗涤，烘干，再用95％甲醇120ml回流15分钟，冷却，过滤，干燥，得白色固体1-环丙基-7-氯-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯50.8g(0.156mol)，mp 184-187℃，收率90.1％。
制备1-环丙基-7-氯-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将1-环丙基-7-氯-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯28.6g(0.088mol)，乙酸160ml，水100ml和浓硫酸18ml的混合物在100-110℃搅拌反应40分钟。反应物料冷却，过滤。沉淀用氯仿-乙醇再结晶，得产品1-环丙基-7-氯-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(莫西羧酸)25.2g(0.081mol)，mp 195-199℃，收率91.8％。
实施例2从3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯乙酮制备8-氰基喹诺酮羧酸制备3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸乙酯
将3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯乙酮78.9g(0.34mol)，碳酸二乙酯1000ml搅拌混合，在室温下分批加入含量为50％NaH 50.0g(1.04mol)，加毕于80℃反应3h。将反应物小心倒入含有少量醋酸的冰水中，用乙醚萃取，水洗，无水硫酸钠干燥。蒸出乙醚，回收过量的碳酸二乙酯后，残余物在甲苯中重结晶，得3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸乙酯86.6g(0.285mol)，收率83.7％。
制备2-(3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸乙酯
将3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰基乙酸乙酯76.0g(0.25mol，66.6g原甲酸三乙酯(0.45mol)及77.4g乙酸酐(0.72mol)搅拌混合，在150℃反应2.5h，减压蒸出低沸点馏份。向残留物中加入250ml无水乙醇，在冰水冷却下加入环丙胺14.5g(0.25mol)。加毕在室温下反应2h，抽滤，用石油醚-环己烷复合溶剂重结晶，得2-(3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸乙酯65.0g(0.175mol)，mp 125-129℃，收率70.1％。
制备8-氰基-1-环丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
将2-(3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸乙酯64.2g(0.173mol)溶于220ml DMF中，加入无水K2CO3 34.7g(0.35mol，于40-45℃搅拌反应2.5h，TLC跟踪。将反应物倒入800ml冰水中，滤出固体，用水100ml×2充分洗涤，烘干，再用95％乙醇120ml回流15分钟，冷却，过滤，干燥，得白色固体8-氰基-1-环丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯53.2g(0.159mol)，mp 196-199℃，收率91.9％。
制备8-氰基-1-环丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将8-氰基-1-环丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯29.4g(0.088mol)，乙酸160ml，水100ml和浓硫酸18ml的混合物在100-110℃搅拌反应40分钟。反应物料冷却，过滤，沉淀用氯仿-乙醇再结晶，得产品8-氰基-1-环丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸23.8g(0.0775mol)，mp 288-293℃，收率88.1％。
实施例3从五氟苯乙酮制备司氟羧酸
制备五氟苯甲酰基乙酸乙酯
将五氟苯乙酮71.4g(0.34mol)，碳酸二乙酯1000ml搅拌混合，在室温下分批加入含量为50％NaH 50.0g(1.04mol)，加毕于80℃反应3h。将反应物小心倒入含有少量醋酸的冰水中，用乙醚萃取，水洗，无水硫酸钠干燥。蒸出乙醚，回收过量的碳酸二乙酯后，减压蒸出五氟苯甲酰基乙酸乙酯(112-121℃/8Pa)的馏份80.5g(0.286mol)，收率84.0％。
制备2-(五氟苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸乙酯
将五氟苯甲酰基乙酸乙酯70.5g(0.25mol)，66.6g原甲酸三乙酯(0.45mol)及77.4g乙酸酐(0.72mol)搅拌混合，在150℃反应2.5h，减压蒸出低沸点馏份。向残留物中加入250ml无水乙醇在冰水冷却下加入环丙胺14.25g(0.25mol)。加毕在室温下反应2h，抽滤，用石油醚-环己烷重结晶，得2-(五氟苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸乙酯62.8g(0.18mol)，mp 88-91℃，收率72.0％。
制备1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
将2-(五氟苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸乙酯60.4g(0.173mol)，溶于220ml DMF中，加入无水K2CO3 34.7g(0.35mol)，于40-45℃搅拌反应2.5h，TLC跟踪。将反应物倒入800ml冰水中，滤出固体，用水100ml×2充分洗涤，烘干，再用95％乙醇120ml回流15分钟，冷却，过滤，干燥，得白色固体1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯53.0g(0.161mol)，mp 169-171℃，收率93％。
制备5-苄胺基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
将1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯53.0g(0.161mol)，苄胺15.4ml，无水碳酸钾37.0g和乙腈220ml的混合物在100-110℃搅拌加热1h，TLC跟踪，蒸出溶剂。残余物在乙醇中重结晶。得5-苄胺基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯53.7g(0.129mol)，mp 133-135℃，收率80.0％。
制备5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
将5-苄胺基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯46.2g(0.111mol)，溶于200ml乙酸和乙醇的混合溶剂中，加入0.5g 5％Pd/C催化剂，在室温下通入H2，TLC跟踪，反应约3h。滤出固体产品，并溶于氯仿，再过滤，除去催化剂。滤液蒸出溶剂，残余物在氯仿-乙醇复合溶剂中重结晶，得5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯32.4g(0.0944mol)，mp 235-237℃，收率85.0％。
制备5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯28.7g(0.088mol)，乙酸160ml，水100ml和浓硫酸18ml的混合物在100-110℃搅拌反应40分钟。反应物料冷却，过滤。沉淀用氯仿-乙醇再结晶，得产品5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(司氟羧酸)25.6g(0.086mol)，mp 293-295℃，收率98.0％。
实施例4从2，4，6-三氯-3，5-二氟苯乙酮制备司氟羧酸
制备2，4，6-三氯-3，5-二氟苯甲酰基乙酸乙酯
将2，4，6-三氯-3，5-二氟苯乙酮88.2g(0.34mol)，碳酸二乙酯1,000ml搅拌混合，在室温下分批加入含量为50％NaH 50.0g(1.04mol)，加毕于80℃反应3h。将反应物小心倒入含有少量醋酸的冰水中，用乙醚萃取，水洗，无水硫酸钠干燥。蒸出乙醚，回收过量的碳酸二乙酯后，残余物在甲苯中重结晶，得2，4，6-三氯-3，5-二氟苯甲酰基乙酸乙酯93.3g(0.276mol)，收率81.2％。
制备2-(2，4，6-三氯-3，5-二氟苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸乙酯
将2，4，6-三氯-3，5-二氟苯甲酰基乙酸乙酯82.9g(0.25mol)，66.6g原甲酸三乙酯(0.45mol)及77.4g乙酸酐(0.72mol)搅拌混合，在150℃反应2.5h，减压蒸出低沸点馏份。向残留物中加入250ml无水乙醇，在冰水冷却下加入环丙胺14.5g(0.25mol)。加毕在室温下反应2h，抽滤，用石油醚-环己烷复合溶剂重结晶，得2-(2，4，6-三氯-3，5-二氟苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸乙酯74.5g(0.187mol)，收率74.6％。
制备1-环丙基-5，7-二氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
将2-(2，4，6-三氯-3，5-二氟苯甲酰基)-3-环丙胺基丙烯酸乙酯68.9g(0.173mol)，溶于220ml DMF中，加入无水K2CO3 34.7g(0.35mol)，于40-45℃搅拌反应2.5h，TLC跟踪。将反应物倒入800ml冰水中，滤出固体，用水100ml×2充分洗涤，烘干，再用95％乙醇120ml回流15分钟，冷却，过滤。干燥，得白色固体1-环丙基-5，7-二氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯60.4g(0.167mol)，mp 191-195℃，收率96.4％。
制备5-苄氨基-1-环丙基-7-氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
将1-环丙基-5，7-二氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯58.3g(0.161mol)，苄胺15.4ml，无水碳酸钾37.0g和乙腈220ml的混合物在100-110℃搅拌加热1h，TLC跟踪，蒸出溶剂。残余物在乙醇中重结晶，得5-苄氨基-1-环丙基-7-氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯58.3g(0.135mol)，收率83.7％。
制备5-氨基-1-环丙基-7-氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
将5-苄氨基-1-环丙基-7-氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯48.0g(0.111mol)，溶于220ml乙酸和乙醇的混合溶剂中，加入0.5g5％Pd/C催化剂，在室温下通入H2，TLC跟踪，反应约3h。滤出固体产品，并溶于氯仿，再过滤，除去催化剂。滤液蒸出溶剂，残余物在氯仿-乙醇复合溶剂中重结晶，得5-氨基-1-环丙基-7-氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯32.0g(0.093mol)，收率83.9％。
制备5-氨基-1-环丙基-7-氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将5-氨基-1-环丙基-7-氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯30.1g(0.088mol)，乙酸160ml，水100ml和浓硫酸18ml的混合物在100-110℃搅拌反应40分钟。反应物料冷却，过滤。沉淀用氯仿-乙醇重结晶，得产品5-氨基-1-环丙基-7-氯-6，8二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(司氟羧酸)26.8g(0.0852mol)，mp 283-287℃，收率96.8％。
卤代苯乙酮的制备
实施例5  2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯乙酮的制备
a.制备2，4-二氯-5-氟硝基苯
将浓硝酸60毫升(1.41摩尔)，浓硫酸93毫升(1.75摩尔)及水16.5毫升配成混酸。在40℃以下滴加2，4-二氯氟苯58.3毫升(0.50摩尔)，在50-60℃反应2小时。将物料倒入碎冰中，过滤，水洗至中性，干燥得淡黄色结晶2，4-二氯-5-氟硝基苯99.9克(0.476摩尔)，收率95.1％。mp 39-42℃。
b.制备3-溴-2，4-二氯-5-氟硝基苯
将2，4-二氯-5-氟硝基苯96.6克(0.46摩尔)和1150毫升含有9.7毫升溴素的冰醋酸搅拌混合，再慢慢加入690毫升浓硫酸与464毫升水配成的溶液。在40℃下将67.5克溴酸钾分七次加入反应液中(每次9.65克)，约2小时加完。8小时后停止反应。慢慢将物料倒入溶有46.0克亚硫酸氢钠的3,000毫升水溶液中，放置过夜。过滤，用温水(30℃左右)洗涤3-4次，烘干，得淡黄色3-溴-2，4-二氯-5-氟硝基苯122.1克(0.423摩尔)，收率91.9％。mp 51-53.5℃。
c.制备2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基硝基苯
将3-溴-2，4-二氯-5-氟基硝苯120克(0.415摩尔)，甲醇500毫升，氢氧化钠1.66g(0.042摩尔)和甲醇钠26.9克(0.498摩尔)搅拌混合，在60℃反应4小时。用乙醚萃取反应产物，在依次用水，稀盐酸和水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，残余物在乙醇中重结晶，得2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基硝基苯73.5克(0.306摩尔)，收率73.8％。
d.制备2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯胺
将2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基硝基苯72.0克(0.3摩尔)，500毫升甲醇和2.65克钯-炭催化剂，在氢压为3MPa下，60℃反应3小时。反应物料冷到室温，滤出催化剂，蒸出溶剂，得2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯胺58.5克(0.279摩尔)，收率92.9％。
e.制备2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基溴苯
将2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯胺52.5克(0.25摩尔)，加到70℃的165毫升盐酸-水(1∶1)溶液中，搅拌成糊状，冷到0-5℃。在30分钟内滴加亚硝酸钠18.2克(0.263摩尔)和50毫升水配成的溶液。将所得的重氮溶液慢慢加到溴化亚铜(0.299摩尔)和160毫升氢溴酸(HBr)配成的溶液中，搅拌2小时，放置过夜。水蒸汽蒸馏，馏出液用甲苯萃取。油层依次用10％氢氧化钠水溶液，浓硫酸和水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，残余物用硅胶作固定相，正己烷-二氯甲烷作流动相，进行柱层析，得2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基溴苯58.1克(0.212摩尔)，收率84.9％。
f.制备2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯乙酮
将2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基溴苯0.20摩尔，镁粉0.22摩尔，氯化亚铜0.24摩尔和四氢呋喃240毫升在室温下搅拌引发，然后快速冷却，使反应在-30±10℃下进行。TLC跟踪反应完全。再滴加溶于50毫升甲苯中的乙酰氯(0.3摩尔)，在-30±10℃反应8小时。使反应升到室温，搅拌3小时。将物料倒入170克含有75毫升25％的硫酸的碎冰中，搅拌5分钟。分出有机相，水层用甲苯萃取。合并有机层，依次用氯化钠水溶液，碳酸氢钠的水溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残余物在乙醇中重结晶，得2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯乙酮38.7克(0.163摩尔)，收率81.6％。mp 36.7-39.4℃。
实施例6 3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯乙酮的制备
a.制备3-氰基-2，4-二氯-5-氟硝基苯
将按实施例5方法制备的3-溴-2，4-二氯-5-氟硝基苯120克(0.415克分子)，无水氰化亚铜36.9克(0.46克分子)和200毫升DMF在无水条件下搅拌加热到100℃，反应6小时。TLC跟踪反应完全。将物料冷到室温，倒入三氯化铁(83克)和浓盐酸(5.5毫升)以及830毫升水配成的水溶液，在50-60℃搅拌30分钟。再用乙醚萃取，有机层用食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，残留物用硅胶作固定相、甲苯为流动相进行柱层析。得到的粗产品再用甲醇重结晶，得3-氰基-2，4-二氯-5-氟硝基苯58.5克(0.249克分子)，熔点，收率60.0％。
b.制备3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯胺
将3-氰基-2，4-二氯-5-氟硝基苯27.0克(0.247克分子)，500毫升乙醇和2.18克钯-炭催化剂，在氢压3MPa下，60℃反应3小时。反应物料冷到室温，滤出催化剂，蒸出溶剂，得3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯胺48.0克(0.234克分子)，收率94.7％。
c.制备3-氰基-2，4-二氯-5-氟溴苯
将3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯胺47.2克(0.23克分子)，加到70℃的150毫升盐酸—水(1∶1)溶液中，搅拌成糊状。冷到0-5℃，在30分钟内滴加亚硝酸钠16.7克(0.242克分子)和46毫升水配成的溶液。将所得的重氮溶液慢慢加到溴化亚铜(0.275克分子)和147毫升氢溴酸(HBr)配成的溶液中，搅拌2小时，放置过夜。水蒸汽蒸馏，用甲苯萃取馏出液，油层依次用10％氢氧化钠水溶液，浓硫酸和水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，残余物在甲苯中重结晶，得3-氰基-2，4-二氯-5-氟溴苯53.3克(0.198克分子)，收率86.2％。
d.制备3-氰基-2，4二氯-5-氟苯乙酮
将3-氰基-2，4-二氯-5-氟溴苯0.18克分子，镁粉0.198克分子，氯化亚铜0.216克分子和四氢呋喃216毫升在室温下搅拌引发后，立即快速冷却，使反应在-30±10℃下进行。TLC跟踪反应完全。再滴加溶于45毫升甲苯中的乙酰氯21.2克(0.27克分子)，在-30±10℃下反应8小时。使反应温度升到室温，搅拌3小时，将物料倒入含有75毫升稀硫酸(25％浓度)的150克碎冰中，搅拌5分钟。分出有机层，水层用甲苯萃取。合并有机层，依次用氯化钠水溶液，碳酸氢钠水溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残余物在乙醇中重结晶，得3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯乙酮0.148克分子，收率82.3％。mp 94.3-96.0℃。
实施例7  2，4，6-三氯-3，5-二氟苯乙酮
a.制备3，5-二氯-2，4-二氟硝基苯
将100ml四氯化碳和2，4-二氟硝基苯30.2g(0.19mol)，加到带有回流冷凝器，温度计和搅拌器的三口瓶中，在回流温度下通入Cl2约3小时，TLC跟踪。反应结束后，蒸出四氯化碳，残余物在乙酸乙酯中重结晶，得3，5-二氯-2，4-二氟硝基苯39.0g(0.171mol)，收率90.0％，m.p.41-44℃。
b.制备3，5-二氯-2，4-二氟苯胺
在100ml高压釜中加入3，5-二氯-2，4-二氟-硝基苯38.5g(0.169mol)和1.49g的钯-炭催化剂，在H2压力为3Mpa下，在60℃反应3小时。反应物料冷到室温，滤出催化剂，蒸馏，得3，5-二氯-2，4-二氟苯胺31.8g(0.161mol)，收率95.1％。
c.制备2，4-二氟-1，3，5-三氯苯
将3，5-二氯-2，4-二氟苯胺31.1g(0.157mol)，加到70℃的100ml盐酸-水中(1∶1)，搅拌成糊状。冷到0-5℃，在30分钟内滴加亚硝酸钠11.6g(0.165mol)和水配成的溶液。将所得重氮盐溶液慢慢加到CuCl(0.188mol)和盐酸100ml配成的溶液中，搅拌2小时，放置过夜。水蒸汽蒸馏，用甲苯萃取馏出液，依次用10％NaOH水溶液、浓H2SO4和H2O洗涤，无水Na2SO4干燥。蒸出溶剂，残留物在甲苯中重结晶，得2，4-二氟-1，3，5-三氯苯27.7g(0.127mol)，收率81.1％。
d.制备2，4，6-三氯-3，5-二氟溴苯
将2，4-二氟-1，3，5-三氯苯27g(0.124mol)和310ml含有2.6ml溴素的冰醋酸加到反应瓶中，在搅拌下再慢慢加入186ml浓H2SO4与125ml水配成的溶液。在45℃搅拌下再将18.2g KBrO3分七次(每次2.6g)加入反应瓶中，约1小时加1次。8小时后停止反应。将物料倒入溶有NaHSO3 12.4g的1,000毫升水溶液中，放置过夜，过滤，用温水(30℃左右)洗涤3-4次，烘干，得2，4，6-三氯-3，5-二氟溴苯34.1g(0.115mol)，收率92.9％。
e.制备2，4，6-三氯-3，5二氟苯乙酮
将3，5-二氟-2，4，6三氯溴苯0.1mol，镁粉0.11g-atom，氯化亚铜0.12mol和THF 120ml在室温下搅拌，直到反应物变黑，表明反应已经引发。立即快速冷却，使反应在-30℃±10℃下进行。用GLC跟踪。当1-溴-3，5-二氟-2，4，6-三氯苯反应完全后滴加溶于25ml甲苯中的乙酰氯11.78g(0.15mol)，在-30±10℃下反应8小时。再使反应温度升到室温，搅拌3小时。将反应物料倒入150g含有75ml稀硫酸(25％)的碎冰中，搅拌5分钟。分出有机层，水层用甲苯30ml×2萃取。合并有机层，依次用饱和NaCl水溶液45ml，饱和NaHCO3水溶液45ml，水45ml以及饱和NaCl水溶液25ml洗涤。减压蒸出甲苯，残余物在甲苯中重结晶，得3，5-二氟-2，4，6-三氯苯乙酮0.0819mol，收率81.9％。mp 73-76℃。

Claims (5)

1.一种式(I)喹诺酮羧酸的制备方法，
Figure C018141880002C1
其中：R1为H，卤原子，氨基，
R2为卤原子，
R3为氢，卤原子，C1-C4烷氧基，CN，
R4为C3-C6环烷基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基C1-C4烷基，
C1-C4烷氨基C1-C4烷基，
包括步骤：
i)将式(II)化合物
其中R1，R2，R3的定义同上，R7为卤原子，与碳酸酯
Figure C018141880002C3
反应得到式(III)化合物，
其中，R8代表甲基或乙基；
ii)以式(III)化合物依次与原甲酸酯以及式(IV)化合物R4NH2反应得到式(V)化合物；
iii)将式(V)化合物在碱性条件下关环得到式(VI)化合物；
Figure C018141880003C3
iv)将式(VI)化合物水解得到式(I)化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中，R1选自H，氟，氯，氨基；R2选自氯，氟；R3选自氟，氯，CN，C1-C4烷氧基；R4选自C3-C6环烷基。
3.根据权利要求2的方法，其中
R3选自氟，CN，OCH3；
R4选自C3-C6环烷基。
4.根据权利要求3的方法，其中
R1选自氢，氟，氨基；
R2选自氟；
R4选自环丙基，环己基。
5.根据权利要求1的方法，其中进一步包含
在步骤iv)将R1为卤原子的化合物转化为相应的R1为氨基化合物的步骤。
CN01814188.9A 2000-08-16 2001-07-06 新的喹诺酮羧酸的制备方法 Expired - Fee Related CN1219769C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN00123446.3A CN1338455A (zh) 2000-08-16 2000-08-16 新的喹诺酮羧酸的制备方法
CN00123446.3 2000-08-16
PCT/CN2001/001156 WO2002059094A1 (fr) 2000-08-16 2001-07-06 Nouveau procede de preparation d'un acide quinolone-carboxylique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1447797A CN1447797A (zh) 2003-10-08
CN1219769C true CN1219769C (zh) 2005-09-21

Family

ID=4589879

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN00123446.3A Pending CN1338455A (zh) 2000-08-16 2000-08-16 新的喹诺酮羧酸的制备方法
CN01814188.9A Expired - Fee Related CN1219769C (zh) 2000-08-16 2001-07-06 新的喹诺酮羧酸的制备方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN00123446.3A Pending CN1338455A (zh) 2000-08-16 2000-08-16 新的喹诺酮羧酸的制备方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US6699992B2 (zh)
EP (1) EP1319656B1 (zh)
JP (1) JP2004517149A (zh)
CN (2) CN1338455A (zh)
AT (1) ATE337304T1 (zh)
DE (1) DE60122539T2 (zh)
WO (1) WO2002059094A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103450068A (zh) * 2012-05-27 2013-12-18 重庆常捷医药化工有限公司 一种齐拉西酮中间体的合成方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100519158B1 (ko) * 2002-12-21 2005-10-06 주식회사유한양행 퀴놀론 카르복실레이트 유도체의 제조방법
US8187483B2 (en) * 2006-08-11 2012-05-29 Jason Plumhoff Method to minimize CD etch bias
US8063066B2 (en) 2007-03-19 2011-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited MAPK/ERK kinase inhibitors
US20090043646A1 (en) * 2007-08-06 2009-02-12 International Business Machines Corporation System and Method for the Automated Capture and Clustering of User Activities
CN102260172B (zh) * 2011-03-30 2013-11-06 山东先达农化股份有限公司 一种2-氯-5-烷基羰基乙酰基-4氟苯氧乙酰化合物的制备方法
CN107987074B (zh) * 2017-10-27 2020-12-29 浙江美诺华药物化学有限公司 一种普拉沙星的合成方法
EP3784656B1 (de) 2018-04-25 2023-06-28 Elanco Animal Health GmbH Verfahren zur hydrolyse von chinoloncarbonsäureestern
CN114933543B (zh) * 2022-07-21 2022-10-28 山东国邦药业有限公司 一种3-环丙胺基-2-(2,4-二氯-5-氟苯甲酰基)丙烯酸甲酯的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
NZ225926A (en) * 1987-09-08 1990-04-26 Sterling Drug Inc 7-pyridinyl-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid derivatives, and pharmaceutical compositions
US5075319A (en) * 1987-09-08 1991-12-24 Sterling Drug Inc. Pyridinyl-quinolone compounds, their preparation and use
ES2049640B1 (es) * 1992-06-18 1994-12-16 Genesis Para La Investigacion Procedimiento paras la preparacion de acidos quinolin carboxilicos.
JPH10504815A (ja) * 1994-08-02 1998-05-12 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 抗微生物化合物の製造方法
JP2000119221A (ja) * 1998-10-14 2000-04-25 Kyorin Pharmaceut Co Ltd （２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル）酢酸エステル誘導体の製造方法及びその製造中間体

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103450068A (zh) * 2012-05-27 2013-12-18 重庆常捷医药化工有限公司 一种齐拉西酮中间体的合成方法
CN103450068B (zh) * 2012-05-27 2015-09-16 重庆常捷医药化工有限公司 一种齐拉西酮中间体的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002059094A1 (fr) 2002-08-01
US6699992B2 (en) 2004-03-02
JP2004517149A (ja) 2004-06-10
CN1338455A (zh) 2002-03-06
ATE337304T1 (de) 2006-09-15
CN1447797A (zh) 2003-10-08
US20030166936A1 (en) 2003-09-04
DE60122539T2 (de) 2007-05-03
EP1319656B1 (en) 2006-08-23
DE60122539D1 (de) 2006-10-05
EP1319656A4 (en) 2004-09-29
EP1319656A1 (en) 2003-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1219769C (zh) 新的喹诺酮羧酸的制备方法
CN85104693A (zh) 喹啉羧酸衍生物的制备方法
CN1095823C (zh) 酰基氯的合成方法
CN1052979C (zh) 恩丹西酮的制备方法
CN1178894C (zh) 农用化学中间体及其制备方法
CN1023559C (zh) 喹诺酮羧酸衍生物的制备方法
CN1413215A (zh) 吡唑并哒嗪衍生物的制备方法
US7642356B2 (en) Process for preparing beta-ketoester compounds
CN1163464C (zh) 制备中间体的方法
JP4902976B2 (ja) フッ素化された１，３−ベンゾジオキサン、その製造及び使用
CN1206399A (zh) 4－氟水杨酸衍生物及其制备方法
CN1115333C (zh) 生产2－磺酰基吡啶衍生物和生产2－{[（2－吡啶基）甲基]硫基}－1h－苯并咪唑衍生物的方法
CN1128778C (zh) 2，4，6－三氯－3，5－二氟苯乙酮及其制备方法
CN102746242A (zh) 6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法
CN1809526A (zh) 用于生产氟代苯二胺的方法
CN1010313B (zh) 喹啉酮羧酸衍生物的制备方法
JP2556330B2 (ja) アニソ−ル誘導体並びにその製造方法
JP2003506312A (ja) メタ−ニトロフェノール誘導体およびその製造法
CN1668597A (zh) 生产2,3,6－三烷基－8－氟－4－喹啉衍生物的方法
JP2716952B2 (ja) ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体
JP2594017B2 (ja) ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体
CN101056863A (zh) 嘧啶－5－羧酸酯的制备方法
JPH09100255A (ja) ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体
JP2003160567A (ja) ５−アシルアミノ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸誘導体の製造方法およびその製造中間体
CN1085545A (zh) 用亲电子反应制备芳族化合物的方法及芳族化合物衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20050921

Termination date: 20110706