CN1010313B - 喹啉酮羧酸衍生物的制备方法 - Google Patents

喹啉酮羧酸衍生物的制备方法

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Abstract

具有下面结构式的喹诺酮羧酸衍生物其中R1，R2，R3和R4每个单独为氨原子，或低级烷基：它们的水合物或药物上可接受的酸式加成盐或碱式盐可用作抗菌剂。

Description

本发明是关于某些新的有效的具有抗菌作用的喹诺酮羧酸衍生物的制备方法。
本发明提供具有结构式（Ⅰ）的化合物类;
Figure 86106169_IMG5
其中R1为氢原子，R2，R3和R4每个单独为氢原子或低级烷基;还提供它们的水合物或药物上可接受的酸式加成或碱式盐。
自从用于治疗由于需氧革兰氏阴性细菌引起的尿道感染的nalidixic酸在1963年问世以来，对于进一步发展喹啉酮羧酸的同类物方面进行了深入的工作。
最近这些同类化合物（如norfloxacin）不仅具有明显的抗需氧革兰氏阴性菌而且有抗革兰氏阳性菌作用。但是它们抗革兰氏阳性菌的作用明显地低于抗革兰氏阴性菌的作用。
直至最近，具有较强抗革兰氏阳性菌的药物（如CI-934才出现，但它在抗革兰氏阴性菌方面作用弱于前面的化合物（如Norfloxacin，ciprofloxacin）
最近发明家们研究结果意外地发现结构式（Ⅰ）代表的新的喹啉酮羧酸衍生物具有令人兴奋的抗革兰氏阳性菌作用，而和以前任何一种类 似药物比较又不降底其抗革兰氏阴性菌的作用，因而优于现在市售的制剂，和作为体内及体外同时抗革兰氏阴性菌及阳性菌的研制药物。
另外，本发明的化合物不单具有优良的抗需氧细菌作用，同时亦具有抗厌氧细菌及mycoplasmas作用。
当动物作口服给药时本化合物能很好地被吸收并扩散到组织中。
本发明的化合物在低剂量的情况下具有同时抗革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌的作用，因此成为治疗人类，动物或植物疾病的药剂。
结构式为（Ⅰ）的化合物是通过结构式（Ⅱ）的化合物和结构式为（Ⅲ）的化合物反应而合成。
Figure 86106169_IMG6
其中R1为氢原子或低级烷基，X是卤素原子;
其中R2，R3和R4定义如前述相同。反应是将两反应物在溶剂中如水，乙醇，乙腈，二甲基甲酰胺（DMF），二甲基亚砜（DMSO），六甲基磷三酰胺，吡啶，甲基吡啶等诸如此类的溶剂或在没有溶剂的存在下混合进行的。
上述反应是在室温至200℃之间进行，最好在60℃至160℃，更好是60℃至120℃为时1至数小时。
最好是化合物（Ⅲ）对化合物（Ⅱ）稍微过量（即2到5摩尔化合物（Ⅲ）对每摩尔化合物（Ⅱ）），溶剂的体积亦要过量（为每体积化 合物（Ⅲ）的2到10倍）。当结构式（Ⅱ）中的R1是低级烷基时，反应产物（羧酸酯）以通常方式水解成对应的羧酸。
水解是通过用碱金属氢氧化物如氢氧化钠，氢氧化钾，或矿物如盐酸，硫酸水溶液，乙醇水溶液，或适当溶剂来处理结构式（Ⅰ）的化合物，（其中R是低级烷基）。
另外若需要，可将结构为（Ⅰ）式的化合物经酸或碱处理后转变成药物上可接受的盐。酸可以是有机或无机酸，如盐酸，硫酸，磷酸，甲基磺酸，醋酸，草酸和乳酸。碱式盐可以是如钠，钾，镁，钙，铝铈，铬，钴，铜，铁，锌，铂，银，金，和锰盐。
结构式（Ⅰ）的化合物可以用作为药，如可制成片剂，胶囊粉剂，油膏，栓剂，针剂或眼药水，适合于口服，肠外，肠内或局部给药。
具有结构式（Ⅱ）的原料化合物也是新的，如可从3-氯化-4-氟化苯胺通过下面图中所示的几个步骤和例子制取。
Figure 86106169_IMG8
下面例子将进一步说明本发明，但并不限于此。
例1.N-（3-氯-4-氟苯基）乙酰胺
将乙酸酐（200毫升）慢慢加进（100克）3-氯-4-氟化苯胺中，放置30分钟后，将反应混合物倒进（1升）水中。用过滤收集所得沉淀，并在含水乙醇中重结晶，制得标题化合物（119.4克），熔点为118-119℃。
例2.N-（3-氯-4氟-6-硝基苯基）乙酰胺
将浓硝酸（比重1.42，154毫升）在1小时内在不断搅拌的情况下滴加于用冰浴保持在5-10℃的溶有（55g）N-（3-氯-4-氟苯基）乙酰胺的浓硫酸溶液（165毫升）中，再在同一温度下搅拌1小时后将反应混合物倒进冰水中，过滤收集所得沉淀，用水充份洗涤，用乙腈重结晶，制得黄色针状的标题化合物（48.9克），熔点为114-115℃。
例3.3-氯-4-氟-6-硝基苯胺
将含N-（3-氯-4-氟-6-硝基苯基）乙酰胺（30克）和（50毫升）浓盐酸及（200毫升）乙醇的溶液回流2.5小时，将（300毫升）冰水加进反应混合物中，通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤，干燥，制得黄色针状的标题化合物（24.9克），熔点为149.5-150℃。
元素分析C6H4ClFN2O2
计算值：（实测值）
C，37.82（37.85）：H，2.11（2.03）：N，14.70（14.80）。
例4.2-溴-3-氯-4-氟-6-硝基苯胺
在50℃，搅拌情况下将（339克）溴在80分钟内加进含有（200.3克）3-氯-4-氟-6-硝基苯胺的（1.5升）醋酸溶液中，并再搅拌2小时，将反应混合物倒入（3升）冰水中，过滤收集所得沉淀，用水洗涤，然后加进（300毫升）浓盐酸和1.2升乙醇的混合物中，将混合物回流8.5小时，冷却后用过滤收集沉淀，用水洗涤及干燥，制得黄色针状的 标题化合物235.6克，熔点146-147℃。
例5.3-溴-2，4-二氯-5-氟化硝基苯
在60℃，于70分钟内，将（135.2克）亚硝酸叔丁酯加进含（147克）氯化铜和（235.6克）2-溴-3氯-4-氟-6-硝基苯胺在（1.5升）无水乙腈中的混合物里，然后将反应混合物倒进（1.5升）冰冷的稀盐酸溶液中然后用苯抽提，有机层接着用冰冷的稀盐酸和饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥及浓缩，所得物用蒸馏纯化，获得标题化合物（218.8克），沸点为78-117℃/2mmHg，将该油状物在甲醇中结晶得到黄色的菱形晶体，熔点为65.5-67.5℃。
例6.3-溴-2，4-二氯-5-氟化苯胺
在50-60℃，于剧烈搅拌下将（18毫升）的浓盐酸加入含有（135.4克）铁粉的140毫升水的悬浮液中，然后和350毫升的乙醇混合，并在52-76℃下于1小时内将（218.8克）3-溴-2，4-二氯-5-氟化硝基苯分批加进悬浮液中，在同一温度下搅拌75分钟，加入500毫升苯后将热反应混合物过滤，接着用（100毫升）的热乙醇和（200毫升）的苯洗涤，将滤液和洗涤液合并，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用过量无水硫酸钠干燥，并浓缩，所得物在乙醇-水中重结晶，得到淡棕色针状的标题化合物（141.6克）熔点126-129.5℃。
例7.3-溴-2，4-二氯-5-氟化苯基腈
在-2℃～0℃，在剧烈搅拌下，于40分钟内，将含有（56.5克）亚硝酸钠和（120毫升）水的溶液加进含（141.6克）3-溴-2，4-二氯-5-氟化苯胺与（900毫升）浓盐酸的悬浮溶液中，再搅拌30分钟后，将混合物倒进（700毫升）含四氟硼酸钠（180克）的冰水700毫升中，剧烈搅拌20分钟后在冰浴中静置15分钟。用过滤收集产物沉淀，后用凉水洗涤。制得湿的粗品四氟硼酸钠270.8克，将上述硼化物在9-10℃下于剧烈搅拌中在45分钟内，分批加进含有（98克）氰化亚铜，（142.4克）氰化钾， 和（29克）碳酸钠和（800毫升）水的溶液中。然后将混合物在室温下搅拌2小时，再将（700毫升）苯和（71克）氰化钾加进悬浮液中，将混合物搅拌30分钟，用过滤收集不溶物，然后用（300毫升×2）的苯来洗涤，将滤液及洗涤液合并在一起，用饱和的氯化钠溶液洗涤五次，用过量无水硫酸钠干燥，然后浓缩，所得物在乙醇中结晶，制得红棕色菱状的标题化合物（75.5克）熔点110.5-112.5℃。
例8.3-溴-2，4，5-三氟苄腈
在133℃下于搅拌中将3-溴-2，4-二氯-5-氟化苄腈（68.4克）加进含有（123克）氟化钾在（400毫升）的二甲基亚砜的溶液中，混合物在130℃下搅拌5小时20分，冷却后将反应混合物倒进（1升）冰水中然后用苯抽提，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用过量无水硫酸钠干燥，然后蒸馏制得无色油状的标题化合物（15.7克）沸点82.5℃/13mmHg-80.0℃/1mmHg。
例9.3-溴-2，4，5-三氟苯甲酸
将（13.9克）3-溴-2，4，5-三氟苄腈在（8毫升）浓硫酸的混合物于（100℃）的油浴中加热20分钟，然后倒进350毫升的冰水中，过滤收集沉淀，用水洗涤，滤液和洗涤液用二氯甲烷抽提三次，用饱和氯化钠溶液洗涤二氯甲烷层，用过量无水硫酸钠干燥，并浓缩得到剩余物，将其与上述制得的沉淀物混合，用硅胶色层分离，用二氯甲烷作洗脱液，（二氯甲烷∶甲醇为10∶1），制得3-溴-2，4，5-三氟苯基酰胺（8.7克）。
将（8.7克）3-溴-2，4，5-三氟苯基酰胺和18N硫酸（50升）混合，在100℃搅拌4小时然后倒进（200毫升）的冰水中，用过滤收集所得沉淀，并在二氯甲烷-正-己烷中重结晶，制得标题化合物（6.9克），熔点125-127℃。
例10.3-溴-2，4，5-三氟苯甲酰氯
将（2.5克）3-溴-2，4，5-三氟苯甲酸在（10毫升）亚硫酰氯的溶液回流2.5小时，然后浓缩，所得物用韦德门（Widmer）分馏柱分馏提纯，制得标题化合物（2.3克），沸点98-102℃/18mmHg。
例11.二乙基-3-溴-2，4，5-三氟苯酰丙二酸酯
将（0.22克）镁屑和0.1毫升四氯化碳加进（1.5毫升）的无水乙醇中，并在50-60℃下在25分钟内向搅拌下的悬浮液中分批加进含有（1.4克）二乙基丙二酸酯和（2毫升）无水乙醇及（6毫升）甲苯的溶液中，将混合物搅拌40分钟，然后冷却，在-8～-4℃下及在20分钟内，将（2.27克）3-溴-2，4，5-三氟苯甲酰氯在（3毫升）无水甲苯中的溶液滴加进上述溶液中，将混合物搅拌2小时然后和冰冻的稀硫酸混合，收集所得有机层，并用（6毫升×4）的甲苯抽提水层，合并有机层用水洗涤，用过量无水硫酸钠干燥，浓缩，制得（3.25克）淡黄色油状标题化合物。
例12.3-溴-2，4，5-三氟苯甲酰基乙酸乙酯
将（4毫克）对-甲苯磺酸加进含（3.25克）3-溴-2，4，5-三氟苯甲酰基丙二酸乙酯的4毫升水的乳剂中，在剧烈搅拌下回流3小时，冷却后反应混合物用（8ml×4）的二氯甲烷抽提有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用过量无水硫酸钠干燥，并浓缩，剩余物用二氯甲烷-正-己烷重结晶，获得标题化合物（1.51克），熔点85-88℃。
例13.2-（3-溴-2，4，5-三氟苯甲酰基）-3-乙氧基-丙烯酸乙酯
将（1.5克）3-溴-2，4，5-三氟-苯甲酰基乙酸乙酯（1.0克）原甲酸乙酯和（1.2克）醋酸酐混合，在130℃下搅拌4.5小时。然后浓缩制得黄色油状标题混合物（1.75克）。
例14    2-（3-溴-2，4，5-三氟苯甲酰基）-3-环丙基氨基丙烯酸乙酯
在冰冷的条件下，于30分钟内将含（0.32克）环丙胺的2毫升无水乙醇溶液加进含（1.75克）乙基2-（3-溴-2，4，5-三氟苯甲酰基）-3-乙氧基丙烯酸乙酯的5毫升无水乙醇的溶液中，混合物在5-20℃下搅拌2.5小时，浓缩，剩余物在石油醚中重结晶，制得标题化合物（1.36克）熔点74-76℃。
例15.    8-溴-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4氧代-3-喹啉羧酸乙酯
将（0.23克）氟化钠加进含有（1.35克）2-（3-溴-2，4，5-三氟苯甲酰基）-3-环丙基氨基丙烯酸乙酯的（5毫升）无水二甲基甲酰氨的溶液中，混合物在97-108℃下搅拌7.5小时，然后倒进50毫升冰水中，过滤收集所得沉淀，用水洗涤，在二氯甲烷-正-己烷中重结晶，制得无色菱形结晶标题化合物（1.05克）熔点163.5-168℃。
NMR（δ in CDCl3），1.0-1.4（4H，m，
Figure 86106169_IMG9
），1.40（3H，t，J＝7.3Hz，-CH2CH3），4.1-4.3（1H，m， ），4.39（2H，q，J＝7.2Hz，-CH2CH3），8.26（1H，dd，J＝9.7，8.4Hz，5-H），8.68（1H，s，2-H）.
IR（KBr，cm-1），1730（COO），1600（CO），1450，1310，1270，1230，1200，1170，1070，1030，860，800.
例16.8-溴-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
（1.0克）乙基-8-溴-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯和（4毫升）醋酸，（3毫升）水，（0.5毫升）浓硫酸的混合物在油浴（90-100℃）于搅拌下加热1小时，然 后在室温下放置1小时，再倒进（20毫升）的冰水中。用过滤收集所得沉淀物，用水洗涤，得标题化合物（0.82克），熔点224-225.5℃。
NMR（δin CDCl3），1.0-1.5（4H，m，
Figure 86106169_IMG11
），4.3-4.5（1H，m， ），8.30（1H，dd，J＝9.2，8.4Hz，5-H），8.96（1H，s，2-H），13.97（1H，s-br，-COOH）.
IR（KBr，cm-1），2700（COOH），1720（COO），1610（CO），1560，1450，1320，1310，1260，1090，1070，1040，1020，880，870，850，830，810，800，730。
例17.8-溴-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸和它的盐酸盐
将（0.2克）8-溴-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸加进（0.25克）无水哌嗪在（2.5毫升）无水的二甲基亚砜（DMSO）溶液中在65-78℃（水浴温度）下搅拌4.5小时，在反应混合物减压浓缩后，将水加进所得剩余物，用过滤收集所得沉淀，将沉淀物在二氯甲烷-甲醇的混合物中重结晶，制得淡黄色菱形结晶的标题化合物（20毫克）熔点222-226℃（分解）。
元素分析C17H17BrFN3O3·H2O
计算值（实测值）：
C，47.68（47.88）;H，4.47（4.20）;N，9.81（9.66）
将几滴浓盐酸滴进上述母液后，用过滤收集所得沉淀物，用水洗涤，制得（20毫克）它的盐酸盐，呈淡黄色菱状，熔点300-℃（分解）。
元素分析C17H17BrFN3O3·Hcl 7/3H2O
计算值（实测值）：
C，41.78（41.81）;H，4.67（4.21）;N，8.60（8.51）。
例18.8-溴-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐
将（0.2克）8-溴-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸加进含（0.24克）2-甲基哌嗪的（2.5毫升）无水DMSO溶液中，在65-78℃（水浴温度）下搅拌4.5小时，将反应混合物在减压下浓缩，并将水加进所得剩余物中，滤去所得沉淀，将数滴浓盐酸加进母液中，过滤收集所得沉淀物，用水洗涤，制得（20毫克）淡黄色菱形标题化合物，熔点300-℃（分解）
元素分析C18HBrFN3O3·Hcl·4/3H2O
计算值（实测值）：
C，44.60（44.46）;H，4.71（4.40）;N，8.67（8.48）。
实验1    抗菌谱
根据日本化疗协会（Japan    Society    of    chemotherapy）推荐的办法测定最低抑菌浓度（MICs），结果如表Ⅰ。
Figure 86106169_IMG14

Claims (1)

1、一种制备具有结构式(Ⅰ)的化合物的方法，
Figure 86106169_IMG2
其中包括将一种具有结构式(Ⅱ)的化合物和一种具有结构式(Ⅲ)的仲胺化合物进行缩合，
其中R1是氢原子或低级烷基，X是卤原子，
Figure 86106169_IMG4
其中R2，R3和R4每个分别为氢原子或低级烷基；当式(Ⅱ)中的R1是低级烷基时，还应进行水解反应。
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