WO2002059094A1 - Nouveau procede de preparation d'un acide quinolone-carboxylique - Google Patents

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WO2002059094A1
WO2002059094A1 PCT/CN2001/001156 CN0101156W WO02059094A1 WO 2002059094 A1 WO2002059094 A1 WO 2002059094A1 CN 0101156 W CN0101156 W CN 0101156W WO 02059094 A1 WO02059094 A1 WO 02059094A1
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dichloro
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PCT/CN2001/001156
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Yuncai Wang
Rongye Chen
Haijun Nan
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Lynchem Co., Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of quinolonecarboxylic acid, and more particularly to a process for preparing a quinolonecarboxylic acid using polyhaloacetophenone as a starting material.
  • Quinolone anti-infective drugs have received widespread attention in recent years due to their excellent properties.
  • Quinolone carboxylic acid is an important intermediate for such anti-infective drugs.
  • Various quinolones are not derived from these intermediates and are synthesized by several steps. Therefore, the synthesis of these quinolonecarboxylic acids is obviously very important in the preparation of quinolones.
  • One of the objects of the present invention is to provide a novel process for the preparation of quinolonecarboxylic acid from the synthesis of quinolonecarboxylic acid from the starting polyhaloacetophenone.
  • the method steps of the present invention are relatively small, and a relatively desirable yield can be achieved.
  • a process for preparing a quinolonecarboxylic acid of the formula (I) of the present invention is relatively small, and a relatively desirable yield can be achieved.
  • ⁇ is a halogen atom, an amino group
  • R 2 is a halogen atom
  • R 3 is hydrogen, a halogen atom, ( ⁇ - ⁇ oxy, CN,
  • 1 4 is 3 - (3 6 cyclodecyl, fluorenyl, (C 4 methoxy CC 4 fluorenyl, cc 4 cc 4
  • RR 2 and R 3 have the same meanings as defined above, and R 7 is a halogen atom.
  • R 8 represents a methyl group or an ethyl group
  • Rj is H, C1;
  • R 2 is C1
  • R 3 is F, ( ⁇ -( 4 alkoxy, CN;
  • the compound of the formula (I) is preferably hydrogen, fluorine or amino, preferably fluorine or chlorine; R 3 is preferably fluorine, CN or OCH 3 ; preferably cyclopropane Base, cyclohexyl.
  • the reaction of the compound of the formula (II) with a carbonate can be carried out with methyl carbonate or ethyl ester, and the reaction is usually carried out in an organic solvent in the presence of a base. It is preferred to use the carbonate itself as a solvent, and the base used may be selected from sodium hydride or sodium alkoxide.
  • the reaction of the compound of formula (III) with the orthoformate is usually carried out in the presence of acetic anhydride, and after the reaction, it is directly reacted with R 4 NH 2 of the formula (IV) to give a compound of the formula (V).
  • the cyclization of the reactant of the formula (V) is carried out in an organic solvent under basic conditions, preferably DMF is used as the solvent, and anhydrous potassium carbonate is optionally used as the base to obtain a compound of the formula (VI).
  • anhydrous potassium carbonate is optionally used as the base to obtain a compound of the formula (VI).
  • the corresponding quinolone carboxylate is hydrolyzed to the corresponding carboxylic acid of the formula 00 by conventional methods in the art.
  • R 1 when R 1 is NH 2 , it can be converted from a compound of the formula (VI) wherein the halogen is corresponding, and the reaction is as follows:
  • R 3 is preferably F, OCH 3 , CN.
  • the formula ( ⁇ ) is carried out by a plurality of methods in the preparation of the compound.
  • the present invention is carried out from a readily available polyhalogenated benzene.
  • the invention is further illustrated by the following specific examples. Preparation of quinacridone
  • reaction mixture was poured into 800 ml of ice water, and the solid was filtered, washed with water (100 ml), and then dried, and then evaporated to 15 5,7,8-tetrafluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 53.0 g (0.161 mol), mp 169-171 ° C, yield 93%.
  • the solvent was evaporated, and the residue was crystalljjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj
  • the material was poured into 170 g of crushed ice containing 75 ml of 25% sulfuric acid and stirred for 5 minutes.
  • the organic phase was separated and the aqueous layer was extracted with toluene.
  • the organic layer was combined, washed sequentially with aqueous sodium chloride solution, aqueous sodium hydrogen carbonate and water and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the material was poured into a 1,000 ml aqueous solution containing 12.4 g of NaHSO 3 , allowed to stand overnight, filtered, washed 3-4 times with warm water (about 30 Torr), and dried to obtain 2,4,6-trichloro-3,5- 34.1 g (0.115 mol) of difluorobromobenzene, yield 92.9%.
  • reaction temperature was raised to room temperature and stirred for 3 hours.
  • the reaction mass was poured into 150 g of crushed ice containing 75 ml of dilute sulfuric acid (25%) and stirred for 5 minutes.
  • the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with toluene 30 ml.
  • the organic layers were combined, washed successively with 45ml, 45ml ,, saturated aqueous NaHC0 3 and saturated aqueous NaCl 45ml water 25ml with saturated aqueous NaCl.

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Description

01 01156
新的喹诺酮羧酸的制备方法 本发明领域
本发明涉及喹诺酮羧酸的制备方法， 特别涉及以多卤代苯乙酮为 原料制备喹诺酮羧酸的方法。 技术背景
喹诺酮类抗感染药物， 由于其优异的性能， 近年来得到人们广泛 地关注。 喹诺酮羧酸是这类抗感染药物重要的中间体， 各种喹诺酮类 药物无不是以这些中间体为前体， 再经过数步合成而衍生出。 因此， 合成这些喹诺酮羧酸在制备喹诺酮类药物的过程中显然非常重要。 业已报告多种合成喹诺酮羧酸的方法， 如从 2,4，5-三氟- 3-甲氧基 苯甲酸合成莫西羧酸， 从五氟苯甲酸开始合成司氟羧酸， 但是这些方 法在收率上并未达到十分令人满意之效果， 因此， 仍有改进之空间。 本发明正在基于此而提出。 本发明概述
本发明的目的之一在于提供一种新颖的制备喹诺酮羧酸的方法， 从原料多卤代苯乙酮入手合成喹诺酮羧酸。 本发明的方法步骤相对较 少， 可达到较为理想的收率。 本发明的制备式 ( I)喹诺酮羧酸的方法，
(0
Figure imgf000002_0001
其中： ^为 卤原子， 氨基，
R2为卤原子，
R3为氫， 卤原子， （^-^垸氧基， CN，
14为 3- (36环垸基， 垸基， （ C4垸氧基 C C4垸基， c c4 c c4
包括步骤：
i) 将式 (II)化合物
Figure imgf000003_0001
其中 R R2，R3的定义同上， R7为卤原子，
与碳酸酯反应得到式 (ΙΠ)化合物，
Figure imgf000003_0002
其中， R8代表甲基或乙基；
ii) 以式 (III)化合物与原甲酸酯以及式 (IV)化合物 ^ 反应得到 式 (V)化合物；
Figure imgf000004_0001
iii) 将式 (V)化合物在碱性条件下关环得到式 (VI)化合物:
Figure imgf000004_0002
iv) 将式 (VI)化合物水解得到式 (I)化合物 本发明的另一目的是提供某些式 (Π)化合物:
R,
Figure imgf000004_0003
(Π) 其中下述化合物是新颖的化合物，
Rj为 H， C1;
R2为 C1;
R3为 F， （^-( 4烷氧基， CN;
R7为 Cl。 本发明详述
在本发明制备式 (I)化合物的方法中， 式 (I)化合物中的 优选为 氢， 氟或氨基 ,· 优选为氟或氯； R3优选为氟， CN或 OCH3 ; 优 选为环丙基， 环己基。
(II)式化合物与碳酸酯的反应可用碳酸甲酯或乙酯进行， 该反应 通常在有机溶剂中， 碱存在下进行。 优选用碳酸酯本身作为溶剂， 所 用碱可选择氢化钠或醇钠。 式 (III)化合物与原甲酸酯的反应通常在乙酸酐存在下进行， 反应 后直接与式 (IV) R4NH2反应得到式 (V)化合物。 式 (V)反应物的环化在碱性条件下有机溶剂中进行， 溶剂优选使 用 DMF， 碱则可选用无水碳酸钾， 从而得到式 (VI)化合物。 关环后， 用本领域常规方法得相应的喹诺酮羧酸酯水解为相应的 式 00化合物羧酸。 在本发明制备化合物式 (I)的方法中， 当 R1为 NH2时， 可从 1^为 卤素相应的式 (VI)化合物转化， 反应如示：
Figure imgf000006_0001
在本发明制备的式 (Π)中' 优选为 H， R3优选为 F， OCH3， CN。 式 (Π)在化合物的制备利用多种方法进行' 本发明中从易得的多 卤代苯进行。 以下用具体实施例对本发明作进一步说明。 喹喏酮酸的制备
实施例 1 从 2,4-二氯- 5-氧- 3-甲氧基苯乙酮制备莫西羧酸 制备 2，4-二氯 -5-氟 -3-甲氧基苯甲酰基乙酸甲酯
将 2,4-二氯 -5-氟 -3-甲氧基苯乙酮 80.6g (0.34mol) , 碳酸二甲酯 1000ml 搅拌混合。 在室温下分批加入含量为 50% NaH 50.0g (1.04mol) , 加毕于 80°C反应 3h。 将反应物小心倒入含有少量醋酸的 冰水中， 用乙醚萃取， 水洗， 无水硫酸钠干燥。 蒸出乙醚， 回收过量 的碳酸二甲酯后， 残余物在甲醇中重结晶， 得 2,4-二氯 -5-氟 -3-甲氧基 苯甲酰基-乙酸甲酯 80.8g (0.274mol), mp 50-53 °C， 收率 80.6%。 制备 2-(2,4-二氯 -5-氟 -3-甲氧基苯甲酰基) -3-环丙胺基丙烯酸甲酯
将 2,4-二氯 -5-氟 -3-甲氧基苯甲酰基乙酸甲酯 73.8g (0.25mol) ,
66.6g原甲酸三乙酯 (0.45mol)及 77.4g乙酸酐 (0.72mol)搅拌混合，在 150 °C反应 2.5h， 减压蒸出低沸点馏份。 向残留物中加入 250ml无水甲醇， 在冰水冷却下加入环丙胺 14.5g (0.25mol), 加毕在室温下反应 2h， 抽 滤， 用石油醚 -环己烷复合溶剂重结晶， 得 2-(2,4-二氯 -5-氟 -3-甲氧基 苯甲酰基) -3-环丙胺基丙烯酸甲酯 66.0g (0.182mol)， 收率 72.9%。 制备 1-环丙基 -7-氯 -6-氟 -8-甲氧基 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸甲酯
将 2-(2,4-二氯 -5-氟 -3-甲氧基苯甲酰基) -3-环丙胺基丙烯酸甲酯 62.6g (0.173mol)溶于 220ml DMF中， 加入无水 K2CO3 34.7g (0.35mol), 于 40-45Ό搅拌反应 2.5h， TLC跟踪。 将反应物倒入 800ml冰水中， 滤出固体， 用水 100ml X 2充分洗涤， 烘干， 再用 95%甲醇 120ml 回 流 15分钟， 冷却， 过滤， 干燥， 得白色固体 1-环丙基 -7-氯 -6-氟 -8-甲 氧基 -1，4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸甲酯 50.8g (0.156mol), mp 184-187°C, 收率 90.1%。 制备 1-环丙基 -7-氯 -6-氟 -8-甲氧基 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸
将 1-环丙基 -7-氯 -6-氟 -8-甲氧基 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸甲酯 28.6g (0.088mol), 乙酸 160ml, 水 100ml和浓硫酸 18ml 的混合物在 100-110°C搅拌反应 40分钟。 反应物料冷却， 过滤。 沉淀用氯仿 -乙醇 再结晶， 得产品 1-环丙基 -7-氯 -6-氟 -8-甲氧基 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3- 羧酸 (莫西羧酸) 25.2g (0.081mol)，mp 195-199 °C , 收率 91.8%。 实施例 2 从 3-氰基 -2,4-二氯 -5-氟苯乙酮制备 8-氰基喹诺酮羧酸 制备 3-氰基 -2，4-二氯 -5-氟苯甲酰基乙酸乙酯
将 3-氰基 -2,4-二氯 -5-氟苯乙酮 78.9g (0.34mol)， 碳酸二乙酯
1000ml搅拌混合， 在室温下分批加入含量为 50% NaH 50.0g (1.04mol), 加毕于 80。C反应 3h。 将反应物小心倒入含有少量醋酸的冰水中， 用 乙醚萃取， 水洗， 无水硫酸钠干燥。 蒸出乙醚， 回收过量的碳酸二乙 酯后， 残余物在甲苯中重结晶， 得 3-氰基 -2,4-二氯 -5-氟苯甲酰基乙酸 乙酯 86.6g (0.285mol)， 收率 83.7%。 制备 2-(3-氰基 -2，4-二氯 -5-氟苯甲酰基) -3-环丙胺基丙烯酸乙酯
将 3-氰基 -2,4-二氯 -5-氟苯甲酰基乙酸乙酯 76.0g (0.25mol), 66.6g 原甲酸三乙酯 (0.45mol)及 77.4g 乙酸酐 (0.72mol)搅拌混合， 在 150°C 反应 2.5h， 减压蒸出低沸点馏份。 向残留物中加入 250ml无水乙醇， 在冰水冷却下加入环丙胺 14.5g (0.25mol)。 加毕在室温下反应 2h， 抽 滤， 用石油醚 -环己烷复合溶剂重结晶， 得 2-(3-氰基 -2,4-二氯 -5-氟苯 甲酰基 )-3-环丙胺基丙烯酸乙酯 65.0g (0.175mol), mp 125-129 °C , 收率 70.1%。 制备 8-氰基 -1-环丙基 -7-氯 -6-氟 -1，4-二氢- 4-氧代喹啉 -3-羧酸乙酯
将 2-(3-氰基 -2,4-二氯 -5-氟苯甲酰基) -3-环丙胺基丙烯酸乙酯 64.2g (0.173mol)溶于 220ml DMF中， 加入无水 K2C03 34.7g (0.35mol), 于 40-45Ό搅拌反应 2.5h， TLC 跟踪。 将反应物倒入 800ml 冰水中， 滤 出固体， 用水 100ml X 2充分洗涤， 烘干， 再用 95%乙醇 120ml回流 15 分钟， 冷却， 过滤， 干燥， 得白色固体 S-氰基 -1-环丙基 -7-氯 -6-氟 -1,4- 二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸乙酯 53.2g (0.159mol), mp 196-199 °C , 收率 91.9%。 制备 8-氰基 -1-环丙基 -7-氯 -6-氟 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸 将 8-氰基 -1-环丙基 -7-氯 -6-氟 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸乙酯 29.4g (0.088mol), 乙酸 160ml, 水 100ml和浓硫酸 18ml 的混合物在 100-110°C搅拌反应 40分钟。 反应物料冷却， 过滤， 沉淀用氯仿 -乙醇 再结晶， 得产品 8-氰基 -1-环丙基 -7-氯 -6-氟 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧 酸 23.8g (0.0775mol), mp 288-293 °C， 收率 88.1%。 实施例 3 从五氟苯乙酮制备司氟羧酸
制备五氟苯甲酰基乙酸乙酯
将五氟苯乙酮 71.4g (0.34mol), 碳酸二乙酯 1000ml 搅拌混合， 在室温下分批加入含量为 50% NaH 50.0g (1.04mol)， 加毕于 80°C反应
3h。 将反应物小心倒入含有少量醋酸的冰水中， 用乙醚萃取， 水洗， 无水硫酸钠干燥。 蒸出乙醚， 回收过量的碳酸二乙酯后， 减压蒸出五 氟苯甲酰基乙酸乙酯（112-121。C/8 Pa)的馏份 80.5g (0.286mol) , 收率 84.0%。 制备 2- (五氟苯甲酰基) -3-环丙胺基丙烯酸乙酯
将五氟苯甲酰基乙酸乙酯 70.5g (0.25mol), 66.6g 原甲酸三乙酯 (0.45mol)及 77.4g 乙酸酐 (0.72mol)搅拌混合， 在 150°C反应 2.5h, 减 压蒸出低沸点馏份。 向残留物中加入 250ml无水乙醇在冰水冷却下加 入环丙胺 14.25g (0.25mol)。 加毕在室温下反应 2h， 抽滤， 用石油醚- 环己烷重结晶， 得 2- (五氟苯甲酰基) -3-环丙胺基丙烯酸乙酯 62.8g (O.lSmol), mp 88-91 °C， 收率 72·0%。 制备 1-环丙基 -5,6，7，8-四氟 -1，4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸乙酯
将 2- (五氟苯甲酰基) -3-环丙胺基丙烯酸乙酯 60.4g (0.173mol)， 溶 于 220ml DMF中， 加入无水 K2CO3 34.7g (0.35mol)， 于 40-45 °C搅拌 反应 2.5h， TLC跟踪。 将反应物倒入 800ml冰水中， 滤出固体， 用水 100ml X 2充分洗涤， 烘千， 再用 95%乙醇 120ml回流 15分钟， 冷却， 过滤， 干燥， 得白色固体 1-环丙基 -5,6,7，8-四氟 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉- 3-羧酸乙酯 53.0g (0.161mol), mp 169-171 °C， 收率 93%。 制备 5-苄胺基 -1-环丙基 -6,7,8-三氟 -1，4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸乙酯 将 1-环丙基 -5,6,7,8-四氟 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸乙酯 53.0g (0.161mol), 苄胺 15.4ml， 无水碳酸钾 37.0g和乙腈 220ml的混合物在 100-110°C搅拌加热 lh， TLC 跟踪， 蒸出溶剂。 残余物在乙醇中重结 晶。 得 5-苄胺基 -1-环丙基 -6,7，8-三氟 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉_3-羧酸乙酯 53.7g (0.129mol), mp 133-135°C， 收率 80.0%。 制备 5-氨基 -1-环丙基 -6,7,8-三氟 -1，4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸乙酯
将 5-苄胺基 -1-环丙基 -6,7,8-三氟 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸乙 酯 46.2g (O.l l lmol)，溶于 200ml乙酸和乙醇的混合溶剂中，加入 0.5g 5% Pd/C催化剂， 在室温下通入 H2， TLC跟踪， 反应约 3h。 滤出固体产 品， 并溶于氯仿， 再过滤， 除去催化剂。 滤液蒸出溶剂， 残余物在氯 仿 -乙醇复合溶剂中重结晶， 得 5-氨基 -1-环丙基 -6,7,8-三氟 -1，4-二氢 -4- 氧代喹啉 -3-羧酸乙酯 32.4g (0.0944mol), mp 235-237 ， 收率 85.0%。 制备 5-氨基 -1-环丙基 -6，7，8-三氟 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸
将 5-氨基 -1-环丙基 -6,7,8-三氟 -1，4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸乙酯 28.7g (0.088mol) , 乙酸 160ml， 水 100ml和浓硫酸 18ml的混合物在 100-1 10°C搅拌反应 40分钟。 反应物料冷却， 过滤。 沉淀用氯仿 -乙醇 再结晶， 得产品 5-氨基 -1-环丙基 -6,7,8-三氟 -1,4-二氢- 4-氧代喹啉 -3-羧 酸 (司氟羧酸) 25.6g (0.086mol), mp 293-295 °C， 收率 98.0%。 实施例 4 从 2，4,6-三氯 -3,5-二氟苯乙酮制备司氟羧酸
制备 2,4，6-三氯 -3,5-二氟苯甲酰基乙酸乙酯
将 2，4，6-三氯 -3，5-二氟苯乙酮 88.2g (0.34mol)，碳酸二乙酯 l，000ml 搅拌混合， 在室温下分批加入含量为 50% NaH 50.0g (1.04mol) , 加毕 于 80Ό反应 3h。 将反应物小心倒入含有少量醋酸的冰水中， 用乙醚 萃取， 水洗， 无水硫酸钠干燥。 蒸出乙醚， 回收过量的碳酸二乙酯后， 残余物在甲苯中重结晶，得 2,4,6-三氯 -3,5-二氟苯甲酰基乙酸乙酯 93.3g (0.276mol), 收率 81 ·2%。 制备 2-(2,4,6-三氯 -3，5-二氟苯甲酰基 )-3-环丙胺基丙烯酸乙酯
将 2,4,6-三氯 -3，5-二氟苯甲酰基乙酸乙酯 82.9g (0.25mol), 66.6g 原甲酸三乙酯 (0.45mol)及 77.4g 乙酸酐 (0.72mol)搅拌混合， 在 150°C 反应 2.5h， 减压蒸出低沸点馏份。 向残留物中加入 250ml无水乙醇， 在冰水冷却下加入环丙胺 14.5g (0.25mol)。 加毕在室温下反应 2h， 抽 滤， 用石油醚 -环己烷复合溶剂重结晶， 得 2-(2,4,6-三氯 -3,5-二氟苯甲 酰基) -3-环丙胺基丙烯酸乙酯 74.5g (0.187mol), 收率 74.6%。 制备 1-环丙基 -5,7-二氯 -6,8二氟 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸乙酯
将 2-(2,4,6-三氯 -3,5-二氟苯甲酰基 )-3-环丙胺基丙烯酸乙酯 68..9g (0.173mol)， 溶于 220ml DMF中， 加入无水 K2CO3 34.7g (0.35mol), 于 40-45°C搅拌反应 2.5h， TLC跟踪。 将反应物倒入 800ml冰水中， 滤出固体， 用水 100ml X 2充分洗涤， 烘干， 再用 95%乙醇 120ml回 流 15分钟， 冷却， 过滤。 干燥， 得白色固体 1-环丙基 -5,7-二氯 -6,8二 氟 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸乙酯 60.4g (0.167mol), mp 191-195°C， 收率 96.4%。 制备 5-苄氨基 -1-环丙基 -7-氯 -6,8 二氟 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸乙 酯
将 1-环丙基 -5，7-二氯 -6,8 二氟 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸乙酯 . 58.3g (0.161mol), 苄胺 15.4ml， 无水碳酸钾 37.0g和乙腈 220ml的混 合物在 100-110°C搅拌加热 lh， TLC跟踪， 蒸出溶剂。 残余物在乙醇 中重结晶， 得 5-苄氨基 -1-环丙基 -7-氯 -6,8二氟 -1，4-二氢 -4-氧代喹啉 -3- 羧酸乙酯 58.3g (0.135mol), 收率 83.7%。 制备 5-氨基 -1-环丙基 -7-氯 -6,8二氟 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸乙酯 将 5-苄氨基 -1-环丙基 -7-氯 -6,8 二氟 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸 乙酯 48.0g (0.11 lmol)，溶于 220ml乙酸和乙醇的混合溶剂中，加入 0.5g 5% Pd/C催化剂， 在室温下通入 H2， TLC跟踪， 反应约 3h。 滤出固 体产品， 并溶于氯仿， 再过滤， 除去催化剂。 滤液蒸出溶剂， 残余物 在氯仿 -乙醇复合溶剂中重结晶， 得 5-氨基 -1-环丙基 -7-氯 -6,8二氟 -1,4- 二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸乙酯 32.0g (0.093mol), 收率 83.9%。 制备 5-氨基 -1-环丙基 -7-氯 -6,8二氟 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸
将 5-氨基 -1-环丙基 -7-氯 -6，8 二氟 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉 -3-羧酸乙 酯 30.1g (0.088mol), 乙酸 160ml， 水 100ml和浓硫酸 18ml的混合物 在 100-110°C搅拌反应 40分钟。 反应物料冷却， 过滤。 沉淀用氯仿-乙 醇重结晶， 得产品 5-氨基 -1-环丙基 -7-氯 -6,8二氟 -1,4-二氢 -4-氧代喹啉
-3-羧酸 (司氟羧酸) 26.8g (0.0852mol), mp 283-2S7°C， 收率 96.8%。 卤代苯乙酮的制备
实施例 5 2,4-二氯 -5-氟 -3-甲氧基苯乙酮的制备
a. 制备 2,4-二氯- 5-氟硝基苯
将浓硝酸 60毫升 （1.41摩尔） ， 浓硫酸 93毫升 （1.75摩尔） 及 水 16.5毫升配成混酸。 在 40Ό以下滴加 2,4-二氯氟苯 58.3毫升 (0.50 摩尔）， 在 50-60°C反应 2 小时。 将物料倒入碎冰中， 过滤， 水洗至中 性， 干燥得淡黄色结晶 2,4-二氯 -5-氟硝基苯 99.9 克 (0.476 摩尔）， 收 率 95.1%。 mp 39-42 °C。
b. 制备 3-溴 -2,4-二氯 -5-氟硝基苯
将 2,4-二氯 -5-氟硝基苯 96.6克 (0.46摩尔)和 1150 毫升含有 9.7 毫升溴素的冰醋酸搅拌混合， 再慢慢加入 690毫升浓硫酸与 464毫升 水配成的溶液。 在 40Ό下将 67.5 克溴酸钾分七次加入反应液中 （每 次 9.65克） ， 约 2小时加完。 8小时后停止反应。 慢慢将物料倒入溶 有 46.0克亚硫酸氢钠的 3,000毫升水溶液中， 放置过夜。 过滤， 用温 水 （30°C左右） 洗涤 3-4次， 烘干， 得淡黄色 3-溴 -2，4-二氯 -5-氟硝基 苯 122.1克 （0.423摩尔） ， 收率 91.9%。 mp 51-53.5°C。
c. 制备 2，4-二氯 -5-氟- 3-甲氧基硝基苯
将 3-溴 -2,4-二氯 -5-氟基硝苯 120克 （0.415摩尔） ， 甲醇 500毫 升， 氢氧化钠 1.66g(0.042摩尔)和甲醇钠 26.9克 (0.498摩尔)搅拌混合， 在 60°C反应 4小时。 用乙醚萃取反应产物， 在依次用水， 稀盐酸和水 洗涤， 用无水硫酸钠干燥。 蒸出溶剂， 残余物在乙醇中重结晶， 得 2,4- 二氯 -5-氟 -3-甲氧基硝基苯 73.5克 ( 0.306摩尔) ， 收率 73.8%。
d. 制备 2,4-二氯 -5-氟 -3-甲氧基苯胺
将 2,4-二氯 -5-氟 -3-甲氧基硝基苯 72.0克 ( 0.3摩尔) ， 500毫升 甲醇和 2.65克钯 -炭催化剂， 在氢压为 3MPa下， 60°C反应 3 小时。 反应物料冷到室温， 滤出催化剂， 蒸出溶剂， 得 2,4-二氯 -5-氟 -3-甲氧 基苯胺 58.5克 （0.279摩尔） ， 收率 92.9%。
e. 制备 2,4-二氯 -5-氟 -3-甲氧基溴苯
将 2,4-二氯 -5-氟 -3-甲氧基苯胺 52.5克 （0.25摩尔） ， 加到 70Ό 的 165 毫升盐酸-水 （1 : 1 ) 溶液中， 搅拌成糊状， 冷到 0-5 °C。 在 30 分钟内滴加亚硝酸钠 18.2克 （0.263摩尔） 和 50毫升水配成的溶液。 将所得的重氮溶液慢慢加到溴化亚铜 (0.299 摩尔)和 160 毫升氢溴酸 ( HBr) 配成的溶液中， 搅拌 2 小时， 放置过夜。 水蒸汽蒸馏， 馏出 液用甲苯萃取。 油层依次用 10%氢氧化钠水溶液， 浓硫酸和水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 蒸出溶剂， 残余物用硅胶作固定相， 正己垸-二氯甲 烷作流动相，进行柱层析，得 2,4-二氯 -5-氟 -3-甲氧基溴苯 58.1克（0.212 摩尔） ， 收率 84.9%。
f. 制备 2,4-二氯 -5-氟 -3-甲氧基苯乙酮
将 2,4-二氯 -5-氟 -3-甲氧基溴苯 0.20摩尔， 镁粉 0.22摩尔， 氯化 亚铜 0.24摩尔和四氢呋喃 240毫升在室温下搅拌引发，然后快速冷却， 使反应在 -30±10°C下进行。 TLC 跟踪反应完全。 再滴加溶于 50 毫升 甲苯中的乙酰氯 （0.3摩尔） ， 在 -30±10°C反应 8小时。 使反应升到室 温， 搅拌 3小时。 将物料倒入 170克含有 75毫升 25%的硫酸的碎冰 中， 搅拌 5 分钟。 分出有机相， 水层用甲苯萃取。 合并有机层， 依次 用氯化钠水溶液， 碳酸氢钠的水溶液和水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 减 压蒸出溶剂， 残余物在乙醇中重结晶， 得 2,4-二氯 -5-氟 -3-甲氧基苯乙 酮 38.7克 （0.163摩尔） ， 收率 81.6%。 mp 36:7-39.4°C。 实施例 6 3-氰基 -2,4-二氯 -5-氟苯乙酮的制备
a. 制备 3-氰基 -2，4-二氯 -5-氟硝基苯
将按实施例 5方法制备的 3-溴 -2,4-二氯 -5-氟硝基苯 120克 (0.415 克分子）， 无水氰化亚铜 36.9克 (0.46克分子)和 200毫升 DMF在无水 条件下搅拌加热到 100°C， 反应 6小时。 TLC跟踪反应完全。 将物料 冷到室温， 倒入三氯化铁 (83克)和浓盐酸 (5.5毫升）以及 830毫升水配 成的水溶液， 在 50-60°C搅拌 30分钟。 再用乙醚萃取， 有机层用食盐 水洗涤， 无水硫酸镁干燥。 蒸出溶剂， 残留物用硅胶作固定相、 甲苯 为流动相进行柱层析。 得到的粗产品再用甲醇重结晶， 得 3-氰基 -2,4- 二氯 -5-氟硝基苯 58.5克 (0.249克分子)， 熔点， 收率 60.0%。
b. 制备 3-氰基 -2，4-二氯 -5-氟苯胺
将 3-氰基 -2,4-二氯 -5-氟硝基苯 27.0克 (0.247克分子）， 500毫升 乙醇和 2.18克钯 -炭催化剂， 在氢压 3MPa下， 60Ό反应 3 小时。 反 应物料冷到室温， 滤出催化剂， 蒸出溶剂， 得 3-氰基 -2，4-二氯 -5-氟苯 胺 48.0克 (0.234克分子）， 收率 94.7%。
c 制备 3-氰基 -2,4-二氯 -5-氟溴苯
将 3-氰基 -2,4-二氯 -5-氟苯胺 47.2克 (0.23克分子），加到 70°C的 150 毫升盐酸一水 (1 : 1)溶液中， 搅拌成糊状。 冷到 0-5 C， 在 30分钟内滴 加亚硝酸钠 16.7克 (0.242克分子)和 46毫升水配成的溶液。 将所得的 重氮溶液慢慢加到溴化亚铜 (0.275 克分子)和 147 毫升氢溴酸 (HBr)配 成的溶液中， 搅拌 2 小时， 放置过夜。 水蒸汽蒸馏， 用甲苯萃取熘出 液， 油层依次用 10%氢氧化钠水溶液， 浓硫酸和水洗涤， 无水硫酸钠 干燥。 蒸出溶剂， 残余物在甲苯中重结晶， 得 3-氰基 -2,4-二氯 -5-氟溴 苯 53.3克 (0.198克分子）， 收率 86.2%。
d. 制备 3-氰基 -2,4二氯 -5-氟苯乙酮
将 3-氰基 -2,4-二氯 -5-氟溴苯 0.18 克分子， 镁粉 0.198 克分子， 氯化亚铜 0.216克分子和四氢呋喃 216 毫升在室温下搅拌引发后， 立 即快速冷却， 使反应在 -30±1(TC下进行。 TLC 跟踪反应完全。 再滴加 溶于 45毫升甲苯中的乙酰氯 21.2克 (0.27克分子)， 在 -30±10°C下反应 8小时。 使反应温度升到室温， 搅拌 3小时， 将物料倒入含有 75毫升 稀硫酸 (25%浓度)的 150 克碎冰中， 搅拌 5 分钟。 分出有机层， 水层 用甲苯萃取。 合并有机层， 依次用氯化钠水溶液， 碳酸氢钠水溶液和 水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸出溶剂， 残余物在乙醇中重结晶， 得 3-氰基 -2,4-二氯 -5-氟苯乙酮 0.148克分子，收率 82.3%。 mp 94.3-96.0 °C。 实施例 7 2，4,6-三氯 -3,5-二氟苯乙酮
a. 制备 3,5-二氯 -2，4-二氟硝基苯
将 100ml四氯化碳和 2,4-二氟硝基苯 30.2g ( 0.19mol) ， 加到带 有回流冷凝器， 温度计和搅拌器的三口瓶中， 在回流温度下通入 Cl2 约 3 小时， TLC跟踪。 反应结束后， 蒸出四氯化碳， 残余物在乙酸乙 酯中重结晶，得 3,5-二氯 -2,4-二氟硝基苯 39.0g(0.171mol)，收率 90.0%， m.p. 41-44° (：。
b. 制备 3,5-二氯 -2，4-二氟苯胺
在 100ml高压釜中加入 3,5-二氯 -2，4-二氟-硝基苯 38.5g(0.169mol) 和 1.49g的钯 -炭催化剂， 在 压力为 3Mpa下， 在 60°C反应 3小时。 反应物料冷到室温，滤出催化剂，蒸馏，得 3,5-二氯 -2，4-二氟苯胺 31.8g (0.161mol)， 收率 95.1%。
c. 制备 2,4-二氟 -1，3，5-三氯苯
将 3,5-二氯 -2,4-二氟苯胺 31.1g(0.157mol)， 加到 70°C的 100ml盐 酸 -水中（1 :1)， 搅拌成糊状。 冷到 0-5Ό , 在 30 分钟内滴加亚硝酸钠 11.6g(0.165mol)和水配成的溶液。 将所得重氮盐溶液慢慢加到 CuCl (0.188mol)和盐酸 100ml配成的溶液中， 搅拌 2 小时， 放置过夜。 水 蒸汽蒸馏， 用甲苯萃取馏出液， 依次用 10% NaOH水溶液、 浓 H2S04 和 0洗涤， 无水 Na2SO4干燥。 蒸出溶剂， 残留物在甲苯中重结晶， 得 2,4-二氟 -1,3,5-三氯苯 27.7g(0.127mol)， 收率 81.1%。
d. 制备 2，4，6-三氯 -3,5-二氟溴苯
将 2,4-二氟 -1,3,5-三氯苯 27g(0.124mol)和 310ml含有 2.6ml溴素 的冰醋酸加到反应瓶中，在搅拌下再慢慢加入 186ml浓112804与 125ml 水配成的溶液。 在 45°C搅拌下再将 18.2g KBrO3分七次 (每次 2.6g)加 入反应瓶中， 约 1小时加 1次。 8小时后停止反应。 将物料倒入溶有 NaHSO3 12.4g的 1,000毫升水溶液中， 放置过夜， 过滤， 用温水 (30Ό 左右)洗涤 3-4次， 烘干， 得 2,4，6-三氯- 3，5-二氟溴苯 34.1g(0.115mol)， 收率 92.9%。
e. 制备 2,4,6-三氯 -3,5二氟苯乙酮
将 3,5-二氟 -2，4,6三氯溴苯 O.lmol, 镁粉 O.l lg-atom, 氯化亚铜 0.12mol和 THF 120ml在室温下搅拌， 直到反应物变黑， 表明反应已 经引发。 立即快速冷却， 使反应在 -30°C±10°C下进行。 用 GLC跟踪。 当 1-溴 -3,5-二氟 -2，4，6-三氯苯反应完全后滴加溶于 25ml甲苯中的乙酰 氯 11.78g(0.15mol)， 在 -30±10°C下反应 8小时。 再使反应温度升到室 温， 搅拌 3小时。 将反应物料倒入 150g含有 75ml稀硫酸 (25%)的碎 冰中， 搅拌 5分钟。 分出有机层， 水层用甲苯 30mlx2萃取。 合并有 机层， 依次用饱和 NaCl水溶液 45ml， 饱和 NaHC03水溶液 45ml，， 水 45ml 以及饱和 NaCl水溶液 25ml洗涤。 减压蒸出甲苯， 残余物在甲 苯中重结晶， 得 3,5-二氟 -2,4,6-三氯苯乙酮 0.0819mol， 收率 81.9%。 mp 73-76。C。

Claims

权 利 要 求
1. 一种式 (I)喹诺酮羧酸的制备方法，
Figure imgf000017_0001
其中： 为 11， 卤原子， 氨基，
R2为卤原子，
R3为氢， 卤原子， ^-( 4垸氧基， CN，
R4为 C3-C6环院基， C C4 Ci- C4完氧基 C!-C^烧基， c1-c4i^ ,S c c4^¾,
包括步骤：
i) 将式 (Π)化合物
Figure imgf000017_0002
其中 R,,R2,R3的定义同上， R7为卤原子，
与碳酸酯反应得到式 (ΙΠ)化合物，
10
Figure imgf000018_0001
其中， R8代表甲基或乙基；
ϋ) 以式 (III)化合物依次与原甲酸酯以及式 (IV)化合物 R4NH2反应 得到式 (V)化合物；
Figure imgf000018_0002
iii) 将式 (V)化合物在碱性条件下关环得到式 (VI)化合物;
Figure imgf000018_0003
) 将式 (VI)化合物水解得到式 (I)化合物。
2. 根据权利要求 1的方法， 其中， R,选自 H, 氟， 氯， 氨基； R2 选自氯， 氟； 1 3选自氟， 氯， CN， Cr 0»烷氧基； R4选自 C3- C6环烷 基。
3. 根据权利要求 2的方法， 其中
R3选自氟， CN， OCH3;
R4选自 C3- ( 6环烷基。
4. 根据权利要求 3的方法， 其中
1^选自氢， 氟， 氨基；
R2选自氟；
R4选自环丙基， 环己基。
5. 根据权利要求 1的方法， 其中进一步包含
在步骤 iv)将 为卤原子的化合物转化为相应的 为氨基化合物 的步骤。
6. 式 (II)化合物
Figure imgf000019_0001
其中 ^为 C1; 为（：1； R3为 F， C,- C4烷氧基， CN; R7为
7. 根据权利要求 6的化合物， 其中 1 3为 OCH^I:l CN。
8. 根据权利要求 7的化合物， 其中 1^为11。
9. 根据权利要求 6的化合物， 其中 1^为11， 为？。
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