CN116178265A - 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法 - Google Patents

一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化合物合成技术领域,具体公开一种3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸的合成方法。具体步骤为:在有机溶剂中,将3‑氨基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸乙酯(化合物Ⅰ),在冰浴中经重氮化反应和铜盐催化的二氟甲基化反应,得到3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸乙酯(化合物Ⅱ);最后在碱性条件下水解得到3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸(化合物Ⅲ)。本发明方法原料制备方法简单、工艺成熟,整体合成路线步骤简单、反应条件温和、反应选择性100%、产率高,具备较好的工业化生产推广价值。

Description

一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域,具体涉及一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法。
背景技术
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(参见下式1)是合成吡唑萘菌胺(Bixafen)、氟唑菌酰胺(Fluxapyroxad)、联苯吡菌胺(Isopyrazam)等杀菌产品的关键中间体。这类杀菌剂高效低毒、杀菌机理独特,具有非常广阔的市场前景。
Figure BDA0004087445940000011
目前,3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成主要有以下几种路线:
(1)专利EP2008996以以1,1-二氟丙酮、甲基肼、三氯氧磷为原料3步反应合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸,该路线使用1,1-二氟丙酮为原料,价格昂贵,且市场上不容易获得;另外,异构体不易分离,不适合工业化生产。
(2)专利CN101977889B公布了以2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯为关键中间体,与甲基肼环化,最后经皂化和酸化反应得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。该反应原料成本高、成环时存在异构体,需分离提纯;同时,反应生成副产物二甲胺,形成难处理的氨氮废弃物。
(3)专利CN101959840B公布了以二氟乙酰乙酸乙酯为原料,经缩合、关环反应制备得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸,该反应需要在无水无氧条件下进行,反应温度低(-25℃),异构化产物较多。
(4)专利WO2012163905A1公布了以二氯乙酰氯与3-二甲氨基丙烯酸乙酯反应,经甲基肼环化和氟化钾氟化后得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。该反应收率较低,三废多。
(5)专利CN103694119公布了以二氟乙酸乙酯为原料,经缩合、上乙氧甲烯基、环化和酯化反应合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸,但是二氟乙酸乙酯的价格较贵,生产成本高。
(6)专利CN112745265A公布了以N-甲基-3-氨基吡唑为原料,与溴素/碘反应对吡唑4位进行取代,接着与二氟甲基三氟硼酸钾进行重氮化偶联得到4-溴-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑,随后采用异丙基氯化镁等进行格氏交换,再与二氧化碳反应得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。该方法步总收率高达64%,产品纯度可达99.5%。但是原料二氟甲基三氟硼酸钾需要在-78℃条件下合成,且后续反应过程中涉及格式试剂,需要在无水无氧条件下进行。
目前,3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的市场需求量持续增加,推广应用前景好。关于3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸合成的相关专利较多,主要以二氟类化合物为起始原料,反应大多采用缩合和环化反应。反应过程主要存在成本高、路线长、异构体多的缺点。因此,有必要开发一种新的反应条件温和的合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法,以降低合成成本、减少反应步骤和提高产物选择性,为实现放大生产提供奠定基础。
发明内容
本发明的目的在于,克服现有技术中存在的缺陷,提供一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法,只需2步反应,操作简单,无需复杂设备或苛刻条件,反应条件温和;反应原料容易制备,由常规原料合成,反应成本低;催化剂和碱廉价;二氟甲基化反应通过铜促进重氮化合物和(二氟甲基)三甲基硅烷(TMSCF2H,Cas:65864-64-4)的偶联反应进行,反应选择性100%,无异构体产生,目标产物收率高。
为实现上述目的,本发明的技术方案是:提供一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法,包括如下步骤:
S1:在冰浴温度下,将3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅰ),氟硼酸和亚硝酸叔丁酯加入到N,N-二甲基甲酰胺中,混合物搅拌反应3~5小时;随后,在惰性气体保护条件下,加入铜盐、二氟甲基化试剂TMSCF2H和碱,混合物在室温条件下反应、至少12小时,得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅱ),反应式参见下式2:
Figure BDA0004087445940000031
步骤S1中,铜盐为碘化亚铜、乙酰丙酮铜、硫氰酸铜中的任意一种或多种;
和/或,碱为氟化铯、碳酸铯、氟化钾中的任意一种或多种。
为了进一步提高产率,作为优选,步骤S1中,铜盐、碱、TMSCF2H与化合物Ⅰ的物料摩尔比为1:1~3:1~3:1。
为了进一步提高产率,步骤S1中,铜盐、碱、TMSCF2H与化合物Ⅰ的物料摩尔比为1:3:3:1;
和/或,铜盐为硫氰酸铜,碱为氟化铯。
S2:将步骤S1制备的化合物Ⅱ于碱性水溶液中,加热水解,然后酸化,过滤、真空干燥得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(化合物Ⅲ),反应式参见下式3:
Figure BDA0004087445940000041
进一步优选的技术方案有,所述的步骤S2中,所述的碱为氢氧化钠和氢氧化锂中的一种。
进一步优选的技术方案还有,所述的步骤S2中,水解反应温度为60~80℃。
进一步优选的,酸化条件为:添加无机酸调节pH=1~2,充分搅拌(搅拌时间一般1h左右)。
本发明的优点和有益效果在于:
1、本发明的一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法,原料3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅰ)可由氰基乙酸乙酯、原甲酸三乙酯和甲基肼经三组分缩合反应制备(Org.Lett.2015,17,2964-2967)。原料便宜,制备方法简单,工艺成熟。
2、本发明的一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法,只需两步反应即可制备3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯,步骤简单、反应条件温和、无需复杂设备。
3、本发明的一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法,催化剂简单,二氟甲基化试剂容易制备或者购买,反应成本较低。
4、本发明的一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法,二氟甲基化反应位点明确,反应选择性100%,目标产物收率好。
附图说明
图1是本发明3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法的反应路线图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例,对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案,而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
如图1所示,采用本发明的方法合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸,包括如下步骤:
S1:3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅱ)的合成,将洁净干燥的25mL烧瓶置于冰浴中,惰性气体条件下加入3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅰ)(0.85g,5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。随后,缓慢滴加氟硼酸(50%,1.25mL,10mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.35mL,10mmol)的混合液。反应液在冰浴条件下搅拌反应3小时;随后,加入硫氰酸亚铜(0.61g,5mmol)、氟化铯(0.75g,5mmol)和TMSCF2H(1.86g,15mmol),反应液逐渐升温至室温,并搅拌反应12小时。反应结束后,将溶剂通过旋转蒸发仪旋干,再将所得的残余物以正戊烷和乙醚(体积比10:1)作为洗脱剂,通过硅胶柱分离,得到化合物Ⅱ(0.68g,3.35mmol),产率为67%。所合成的化合物Ⅱ核磁共振氢谱数据如下,与文献报道的核磁数据相符合。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.10(t,J=11.7Hz,1H),4.30(q,J=11.8Hz,2H),1.29(t,J=11.8Hz,3H).
S2:在洁净干燥的25mL烧瓶中,将3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物Ⅱ(0.68g,3.35mmol)和氢氧化钠(0.2g,5mmol)加入到10mL水中,在60℃下反应6h。反应结束后,降温,用盐酸水溶液调节至pH=1~2,搅拌1h,过滤析出物,真空干燥得到白色固体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(化合物Ⅲ)(0.49g,2.78mmol),产率为83%。所合成的化合物Ⅲ核磁共振氢谱数据如下,与文献报道的核磁数据相符合。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.72(s,1H),8.29(s,1H),7.20(t,J=54.2Hz,1H),3.90(s,3H).
实施例2
如图1所示,采用本发明的方法合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸,包括如下步骤:
S1:3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅱ)的合成,将洁净干燥的25mL烧瓶置于冰浴中,惰性气体条件下加入3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅰ)(0.85g,5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。随后,缓慢滴加氟硼酸(50%,1.25mL,10mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.35mL,10mmol)的混合液。反应液在冰浴条件下搅拌反应5小时;随后,加入硫氰酸亚铜(0.61g,5mmol)、氟化铯(2.25g,15mmol)和TMSCF2H(1.86g,15mmol),反应液逐渐升温至室温,并搅拌反应12小时。反应结束后,将溶剂通过旋转蒸发仪旋干,再将所得的残余物以正戊烷和乙醚(体积比10:1)作为洗脱剂,通过硅胶柱分离,得到化合物Ⅱ(0.97g,4.75mmol),产率为95%。本步骤与实施例1相比,变量为冰浴时间和氟化铯用量,其中冰浴时间影响较小,主要是铜盐的选用,碱的选用和用量。
S2:在洁净干燥的25mL烧瓶中,将3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物Ⅱ(0.68g,3.35mmol)和氢氧化锂(0.12g,4.5mmol)加入到10mL水中,在80℃下反应4h。反应结束后,降温,用盐酸水溶液调节至pH=1~2,搅拌1h,过滤析出物,真空干燥得到白色固体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(化合物Ⅲ)(0.54g,3.08mmol),产率为92%。
实施例3
如图1所示,采用本发明的方法合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸,包括如下步骤:
S1:3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅱ)的合成,将洁净干燥的25mL烧瓶置于冰浴中,惰性气体条件下加入3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅰ)(0.85g,5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。随后,缓慢滴加氟硼酸(50%,1.25mL,10mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.35mL,10mmol)的混合液。反应液在冰浴条件下搅拌反应3小时;随后,加入硫氰酸亚铜(0.61g,5mmol)、氟化铯(2.25g,15mmol)和TMSCF2H(0.62g,5mmol),反应液逐渐升温至室温,并搅拌反应12小时。反应结束后,将溶剂通过旋转蒸发仪旋干,再将所得的残余物以正戊烷和乙醚(体积比10:1)作为洗脱剂,通过硅胶柱分离,得到化合物Ⅱ(0.73g,3.6mmol),产率为72%。
S2:同实施例2。
实施例4
如图1所示,采用本发明的方法合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸,包括如下步骤:
S1:3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅱ)的合成,将洁净干燥的25mL烧瓶置于冰浴中,惰性气体条件下加入3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅰ)(0.85g,5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。随后,缓慢滴加氟硼酸(50%,1.25mL,10mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.35mL,10mmol)的混合液。反应液在冰浴条件下搅拌反应5小时;随后,加入硫氰酸亚铜(0.61g,5mmol)、碳酸铯(4.89g,15mmol)和TMSCF2H(1.86g,15mmol),反应液逐渐升温至室温,并搅拌反应12小时。反应结束后,将溶剂通过旋转蒸发仪旋干,再将所得的残余物以正戊烷和乙醚(体积比10:1)作为洗脱剂,通过硅胶柱分离,得到化合物Ⅱ(0.76g,3.75mmol),产率为75%。
S2:同实施例2。
实施例5
如图1所示,采用本发明的方法合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸,包括如下步骤:
S1:3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅱ)的合成,将洁净干燥的25mL烧瓶置于冰浴中,惰性气体条件下加入3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅰ)(0.85g,5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。随后,缓慢滴加氟硼酸(50%,1.25mL,10mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.35mL,10mmol)的混合液。反应液在冰浴条件下搅拌反应3小时;随后,加入硫氰酸亚铜(0.61g,5mmol)、氟化钾(0.87g,15mmol)和TMSCF2H(1.86g,15mmol),反应液逐渐升温至室温,并搅拌反应12小时。反应结束后,将溶剂通过旋转蒸发仪旋干,再将所得的残余物以正戊烷和乙醚(体积比10:1)作为洗脱剂,通过硅胶柱分离,得到化合物Ⅱ(0.69g,3.4mmol),产率为68%。
S2:同实施例2。
实施例6
如图1所示,采用本发明的方法合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸,包括如下步骤:
S1:3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅱ)的合成,将洁净干燥的25mL烧瓶置于冰浴中,惰性气体条件下加入3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅰ)(0.85g,5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。随后,缓慢滴加氟硼酸(50%,1.25mL,10mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.35mL,10mmol)的混合液。反应液在冰浴条件下搅拌反应3小时;随后,加入碘化亚铜(0.95g,5mmol)、氟化铯(2.25g,15mmol)和TMSCF2H(1.86g,15mmol),反应液逐渐升温至室温,并搅拌反应12小时。反应结束后,将溶剂通过旋转蒸发仪旋干,再将所得的残余物以正戊烷和乙醚(体积比10:1)作为洗脱剂,通过硅胶柱分离,得到化合物Ⅱ(0.86g,4.2mmol),产率为84%。
S2:同实施例2。
实施例7
如图1所示,采用本发明的方法合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸,包括如下步骤:
S1:3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅱ)的合成,将洁净干燥的25mL烧瓶置于冰浴中,惰性气体条件下加入3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅰ)(0.85g,5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。随后,缓慢滴加氟硼酸(50%,1.25mL,10mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.35mL,10mmol)的混合液。反应液在冰浴条件下搅拌反应3小时;随后,加入乙酰丙酮铜(1.31g,5mmol)、氟化铯(2.25g,15mmol)和TMSCF2H(1.86g,15mmol),反应液逐渐升温至室温,并搅拌反应12小时。反应结束后,将溶剂通过旋转蒸发仪旋干,再将所得的残余物以正戊烷和乙醚(体积比10:1)作为洗脱剂,通过硅胶柱分离,得到化合物Ⅱ(0.74g,3.65mmol),产率为73%。
S2:同实施例2。
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,根据本发明的技术方案及其构思加以等同替换或改变,都应涵盖在本发明的保护范围之内。需要说明的是,在不冲突的情况下,本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims (8)

1.一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:
S1:在冰浴条件下,将3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯,氟硼酸和亚硝酸叔丁酯加入到N,N-二甲基甲酰胺中,混合物搅拌反应3~5小时;随后,在惰性气体保护条件下,加入铜盐、TMSCF2H和碱,混合物在室温条件下反应至少12小时,得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯;
S2:将步骤S1制备的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯于碱性水溶液中,一定温度下水解反应,反应结束后用无机酸酸化,然后过滤、真空干燥,得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。
2.根据权利要求1所述的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法,其特征在于,步骤S1中,铜盐为碘化亚铜、乙酰丙酮铜和硫氰酸铜中的一种。
3.根据权利要求1所述的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法,其特征在于,步骤S1中,碱为氟化铯、碳酸铯和氟化钾中的一种。
4.根据权利要求1所述的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法,其特征在于,步骤S1中,铜盐、碱、TMSCF2H与化合物Ⅰ物料比为1:1~3:1~3:1。
5.根据权利要求1所述的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法,其特征在于,步骤S1中,铜盐、碱、TMSCF2H与化合物Ⅰ的物料摩尔比为1:3:3:1;
和/或,铜盐为硫氰酸铜,碱为氟化铯。
6.根据权利要求1所述的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法,其特征在于,步骤S2中,所述的碱为氢氧化钠和氢氧化锂中的一种。
7.根据权利要求1所述的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法,其特征在于,步骤S2中,水解反应温度为60~80℃,水解反应时间为4~6h。
8.根据权利要求1所述的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法,其特征在于,步骤S2中,酸化条件为调节pH=1~2,充分搅拌酸化。
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