CN116178265A - 一种3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物合成技术领域，具体公开一种3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸的合成方法。具体步骤为：在有机溶剂中，将3‑氨基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸乙酯(化合物Ⅰ)，在冰浴中经重氮化反应和铜盐催化的二氟甲基化反应，得到3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸乙酯(化合物Ⅱ)；最后在碱性条件下水解得到3‑(二氟甲基)‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸(化合物Ⅲ)。本发明方法原料制备方法简单、工艺成熟，整体合成路线步骤简单、反应条件温和、反应选择性100％、产率高，具备较好的工业化生产推广价值。
Description
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，具体涉及一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法。
背景技术
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(参见下式1)是合成吡唑萘菌胺(Bixafen)、氟唑菌酰胺(Fluxapyroxad)、联苯吡菌胺(Isopyrazam)等杀菌产品的关键中间体。这类杀菌剂高效低毒、杀菌机理独特，具有非常广阔的市场前景。
目前，3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成主要有以下几种路线：
(1)专利EP2008996以以1,1-二氟丙酮、甲基肼、三氯氧磷为原料3步反应合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，该路线使用1,1-二氟丙酮为原料，价格昂贵，且市场上不容易获得；另外，异构体不易分离，不适合工业化生产。
(2)专利CN101977889B公布了以2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯为关键中间体，与甲基肼环化，最后经皂化和酸化反应得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。该反应原料成本高、成环时存在异构体，需分离提纯；同时，反应生成副产物二甲胺，形成难处理的氨氮废弃物。
(3)专利CN101959840B公布了以二氟乙酰乙酸乙酯为原料，经缩合、关环反应制备得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，该反应需要在无水无氧条件下进行，反应温度低(-25℃)，异构化产物较多。
(4)专利WO2012163905A1公布了以二氯乙酰氯与3-二甲氨基丙烯酸乙酯反应，经甲基肼环化和氟化钾氟化后得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。该反应收率较低，三废多。
(5)专利CN103694119公布了以二氟乙酸乙酯为原料，经缩合、上乙氧甲烯基、环化和酯化反应合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，但是二氟乙酸乙酯的价格较贵，生产成本高。
(6)专利CN112745265A公布了以N-甲基-3-氨基吡唑为原料，与溴素/碘反应对吡唑4位进行取代，接着与二氟甲基三氟硼酸钾进行重氮化偶联得到4-溴-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑，随后采用异丙基氯化镁等进行格氏交换，再与二氧化碳反应得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。该方法步总收率高达64％，产品纯度可达99.5％。但是原料二氟甲基三氟硼酸钾需要在-78℃条件下合成，且后续反应过程中涉及格式试剂，需要在无水无氧条件下进行。
目前，3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的市场需求量持续增加，推广应用前景好。关于3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸合成的相关专利较多，主要以二氟类化合物为起始原料，反应大多采用缩合和环化反应。反应过程主要存在成本高、路线长、异构体多的缺点。因此，有必要开发一种新的反应条件温和的合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法，以降低合成成本、减少反应步骤和提高产物选择性，为实现放大生产提供奠定基础。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，只需2步反应，操作简单，无需复杂设备或苛刻条件，反应条件温和；反应原料容易制备，由常规原料合成，反应成本低；催化剂和碱廉价；二氟甲基化反应通过铜促进重氮化合物和(二氟甲基)三甲基硅烷(TMSCF2H，Cas：65864-64-4)的偶联反应进行，反应选择性100％，无异构体产生，目标产物收率高。
为实现上述目的，本发明的技术方案是：提供一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，包括如下步骤：
S1：在冰浴温度下，将3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅰ)，氟硼酸和亚硝酸叔丁酯加入到N,N-二甲基甲酰胺中，混合物搅拌反应3～5小时；随后，在惰性气体保护条件下，加入铜盐、二氟甲基化试剂TMSCF2H和碱，混合物在室温条件下反应、至少12小时，得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅱ)，反应式参见下式2：
步骤S1中，铜盐为碘化亚铜、乙酰丙酮铜、硫氰酸铜中的任意一种或多种；
和/或，碱为氟化铯、碳酸铯、氟化钾中的任意一种或多种。
为了进一步提高产率，作为优选，步骤S1中，铜盐、碱、TMSCF2H与化合物Ⅰ的物料摩尔比为1:1～3:1～3:1。
为了进一步提高产率，步骤S1中，铜盐、碱、TMSCF2H与化合物Ⅰ的物料摩尔比为1:3:3:1；
和/或，铜盐为硫氰酸铜，碱为氟化铯。
S2：将步骤S1制备的化合物Ⅱ于碱性水溶液中，加热水解，然后酸化，过滤、真空干燥得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(化合物Ⅲ)，反应式参见下式3：
进一步优选的技术方案有，所述的步骤S2中，所述的碱为氢氧化钠和氢氧化锂中的一种。
进一步优选的技术方案还有，所述的步骤S2中，水解反应温度为60～80℃。
进一步优选的，酸化条件为：添加无机酸调节pH＝1～2，充分搅拌(搅拌时间一般1h左右)。
本发明的优点和有益效果在于：
1、本发明的一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，原料3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅰ)可由氰基乙酸乙酯、原甲酸三乙酯和甲基肼经三组分缩合反应制备(Org.Lett.2015,17,2964-2967)。原料便宜，制备方法简单，工艺成熟。
2、本发明的一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，只需两步反应即可制备3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，步骤简单、反应条件温和、无需复杂设备。
3、本发明的一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，催化剂简单，二氟甲基化试剂容易制备或者购买，反应成本较低。
4、本发明的一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，二氟甲基化反应位点明确，反应选择性100％，目标产物收率好。
附图说明
图1是本发明3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法的反应路线图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
如图1所示，采用本发明的方法合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，包括如下步骤：
S1：3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅱ)的合成，将洁净干燥的25mL烧瓶置于冰浴中，惰性气体条件下加入3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅰ)(0.85g，5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。随后，缓慢滴加氟硼酸(50％,1.25mL,10mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.35mL,10mmol)的混合液。反应液在冰浴条件下搅拌反应3小时；随后，加入硫氰酸亚铜(0.61g，5mmol)、氟化铯(0.75g，5mmol)和TMSCF2H(1.86g，15mmol)，反应液逐渐升温至室温，并搅拌反应12小时。反应结束后，将溶剂通过旋转蒸发仪旋干，再将所得的残余物以正戊烷和乙醚(体积比10:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱分离，得到化合物Ⅱ(0.68g，3.35mmol)，产率为67％。所合成的化合物Ⅱ核磁共振氢谱数据如下，与文献报道的核磁数据相符合。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.10(t,J＝11.7Hz,1H),4.30(q,J＝11.8Hz,2H),1.29(t,J＝11.8Hz,3H).
S2：在洁净干燥的25mL烧瓶中，将3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物Ⅱ(0.68g，3.35mmol)和氢氧化钠(0.2g，5mmol)加入到10mL水中，在60℃下反应6h。反应结束后，降温，用盐酸水溶液调节至pH＝1～2，搅拌1h，过滤析出物，真空干燥得到白色固体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(化合物Ⅲ)(0.49g，2.78mmol)，产率为83％。所合成的化合物Ⅲ核磁共振氢谱数据如下，与文献报道的核磁数据相符合。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.72(s,1H),8.29(s,1H),7.20(t,J＝54.2Hz,1H),3.90(s,3H).
实施例2
如图1所示，采用本发明的方法合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，包括如下步骤：
S1：3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅱ)的合成，将洁净干燥的25mL烧瓶置于冰浴中，惰性气体条件下加入3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅰ)(0.85g，5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。随后，缓慢滴加氟硼酸(50％,1.25mL,10mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.35mL,10mmol)的混合液。反应液在冰浴条件下搅拌反应5小时；随后，加入硫氰酸亚铜(0.61g，5mmol)、氟化铯(2.25g，15mmol)和TMSCF2H(1.86g，15mmol)，反应液逐渐升温至室温，并搅拌反应12小时。反应结束后，将溶剂通过旋转蒸发仪旋干，再将所得的残余物以正戊烷和乙醚(体积比10:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱分离，得到化合物Ⅱ(0.97g，4.75mmol)，产率为95％。本步骤与实施例1相比，变量为冰浴时间和氟化铯用量，其中冰浴时间影响较小，主要是铜盐的选用，碱的选用和用量。
S2：在洁净干燥的25mL烧瓶中，将3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物Ⅱ(0.68g，3.35mmol)和氢氧化锂(0.12g，4.5mmol)加入到10mL水中，在80℃下反应4h。反应结束后，降温，用盐酸水溶液调节至pH＝1～2，搅拌1h，过滤析出物，真空干燥得到白色固体3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(化合物Ⅲ)(0.54g，3.08mmol)，产率为92％。
实施例3
如图1所示，采用本发明的方法合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，包括如下步骤：
S1：3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅱ)的合成，将洁净干燥的25mL烧瓶置于冰浴中，惰性气体条件下加入3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅰ)(0.85g，5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。随后，缓慢滴加氟硼酸(50％,1.25mL,10mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.35mL,10mmol)的混合液。反应液在冰浴条件下搅拌反应3小时；随后，加入硫氰酸亚铜(0.61g，5mmol)、氟化铯(2.25g，15mmol)和TMSCF2H(0.62g，5mmol)，反应液逐渐升温至室温，并搅拌反应12小时。反应结束后，将溶剂通过旋转蒸发仪旋干，再将所得的残余物以正戊烷和乙醚(体积比10:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱分离，得到化合物Ⅱ(0.73g，3.6mmol)，产率为72％。
S2：同实施例2。
实施例4
如图1所示，采用本发明的方法合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，包括如下步骤：
S1：3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅱ)的合成，将洁净干燥的25mL烧瓶置于冰浴中，惰性气体条件下加入3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅰ)(0.85g，5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。随后，缓慢滴加氟硼酸(50％,1.25mL,10mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.35mL,10mmol)的混合液。反应液在冰浴条件下搅拌反应5小时；随后，加入硫氰酸亚铜(0.61g，5mmol)、碳酸铯(4.89g，15mmol)和TMSCF2H(1.86g，15mmol)，反应液逐渐升温至室温，并搅拌反应12小时。反应结束后，将溶剂通过旋转蒸发仪旋干，再将所得的残余物以正戊烷和乙醚(体积比10:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱分离，得到化合物Ⅱ(0.76g，3.75mmol)，产率为75％。
S2：同实施例2。
实施例5
如图1所示，采用本发明的方法合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，包括如下步骤：
S1：3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅱ)的合成，将洁净干燥的25mL烧瓶置于冰浴中，惰性气体条件下加入3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅰ)(0.85g，5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。随后，缓慢滴加氟硼酸(50％,1.25mL,10mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.35mL,10mmol)的混合液。反应液在冰浴条件下搅拌反应3小时；随后，加入硫氰酸亚铜(0.61g，5mmol)、氟化钾(0.87g，15mmol)和TMSCF2H(1.86g，15mmol)，反应液逐渐升温至室温，并搅拌反应12小时。反应结束后，将溶剂通过旋转蒸发仪旋干，再将所得的残余物以正戊烷和乙醚(体积比10:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱分离，得到化合物Ⅱ(0.69g，3.4mmol)，产率为68％。
S2：同实施例2。
实施例6
如图1所示，采用本发明的方法合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，包括如下步骤：
S1：3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅱ)的合成，将洁净干燥的25mL烧瓶置于冰浴中，惰性气体条件下加入3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅰ)(0.85g，5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。随后，缓慢滴加氟硼酸(50％,1.25mL,10mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.35mL,10mmol)的混合液。反应液在冰浴条件下搅拌反应3小时；随后，加入碘化亚铜(0.95g，5mmol)、氟化铯(2.25g，15mmol)和TMSCF2H(1.86g，15mmol)，反应液逐渐升温至室温，并搅拌反应12小时。反应结束后，将溶剂通过旋转蒸发仪旋干，再将所得的残余物以正戊烷和乙醚(体积比10:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱分离，得到化合物Ⅱ(0.86g，4.2mmol)，产率为84％。
S2：同实施例2。
实施例7
如图1所示，采用本发明的方法合成3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，包括如下步骤：
S1：3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅱ)的合成，将洁净干燥的25mL烧瓶置于冰浴中，惰性气体条件下加入3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(化合物Ⅰ)(0.85g，5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。随后，缓慢滴加氟硼酸(50％,1.25mL,10mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.35mL,10mmol)的混合液。反应液在冰浴条件下搅拌反应3小时；随后，加入乙酰丙酮铜(1.31g，5mmol)、氟化铯(2.25g，15mmol)和TMSCF2H(1.86g，15mmol)，反应液逐渐升温至室温，并搅拌反应12小时。反应结束后，将溶剂通过旋转蒸发仪旋干，再将所得的残余物以正戊烷和乙醚(体积比10:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱分离，得到化合物Ⅱ(0.74g，3.65mmol)，产率为73％。
S2：同实施例2。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
Claims (8)
1.一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：在冰浴条件下，将3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，氟硼酸和亚硝酸叔丁酯加入到N,N-二甲基甲酰胺中，混合物搅拌反应3～5小时；随后，在惰性气体保护条件下，加入铜盐、TMSCF2H和碱，混合物在室温条件下反应至少12小时，得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；
S2：将步骤S1制备的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯于碱性水溶液中，一定温度下水解反应，反应结束后用无机酸酸化，然后过滤、真空干燥，得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。
2.根据权利要求1所述的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤S1中，铜盐为碘化亚铜、乙酰丙酮铜和硫氰酸铜中的一种。
3.根据权利要求1所述的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤S1中，碱为氟化铯、碳酸铯和氟化钾中的一种。
4.根据权利要求1所述的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤S1中，铜盐、碱、TMSCF2H与化合物Ⅰ物料比为1：1～3：1～3：1。
5.根据权利要求1所述的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤S1中，铜盐、碱、TMSCF2H与化合物Ⅰ的物料摩尔比为1:3:3:1；
和/或，铜盐为硫氰酸铜，碱为氟化铯。
6.根据权利要求1所述的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述的碱为氢氧化钠和氢氧化锂中的一种。
7.根据权利要求1所述的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤S2中，水解反应温度为60～80℃，水解反应时间为4～6h。
8.根据权利要求1所述的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤S2中，酸化条件为调节pH＝1～2，充分搅拌酸化。
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