KR910003616B1 - 할로겐화 퀴놀론 카복실산의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 고 활성 항균 약제의 합성에 유용한 중간체인 하기 일반식(Ⅰ)의 할로겐화 퀴놀론 카복실산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서, R은 탄소수 1 내지 3의 알킬, 2-플루오로에틸, 페닐, 메톡시 또는 시클로프로필이고, X는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소이며, X1및 X2는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 불소이다.
일반식(Ⅰ)의 할로겐화 퀴놀론 카복실산은 상응하는 하기 일반식(Ⅲ)의 2-벤조일-3-아미노-아크릴로니트릴을 환축합 반응시키고, 형성된 하기 일반식(Ⅱ)의 퀴놀론 카복실산 니트릴을 가수분해 시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서, R, X, X1및 X2는 상기 정의한 바와같고, X3는 할로겐, 특히 염소 또는 불소이다.
언급된 환축합 반응은 알코올 부분에 1 내지 4의 탄소원자를 갖는 나트륨 알코올레이트 또는 칼륨 알코올레이트, 예를들어 Na 메틸레이트, 또는 수소화나트륨, 또는 특히 바람직하게는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
가수분해는 알칼리성 또는 산성 매질중에서 수행할 수 있다.
출발물질로서 사용된 퀴놀린 카복실산 니트릴은 하기와 같이 제조한다: 할로겐화 벤조일 염화물(1)을 무수 염화알루미늄의 존재하에서 아크릴레이트 아세틸렌(2)에 사용하여, 클로로비닐 케톤(3)을 수득하고, 이를 히드록시아민(4)으로 환화시켜 이소옥사졸(5)을 수득한다. 알칼리 금속 알코올레이트를 사용하여, 이들을 개환에 의하여 목적하는 벤조일아세토니트릴(6)로 전환시킨다. (6)을 트리메틸 O-프로메이트와 반응시켜 2-벤조일-3-메톡시-아크릴로니트릴(7)로 만들고, 이를 1급 아민(8)과 반응시켜 2-벤조일-3-아미노-아크릴로니트릴(9)=(Ⅲ)을 수득한다. 퀴놀린카복실산 니트릴(Ⅱ)를 수득하기 위한 (9)의 축합반응은 예를들면 150℃에서 디메틸포름아미드중의 탄산칼륨으로 수행한다.
본 발명에 따라서, 이렇게 수득된 퀴놀린카복실산 니트릴(Ⅱ)을 가수분해하여 카복실산(Ⅰ)을 수득한다.
상기 도식에서, X3는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소이다.
또한, 벤조일아세토니트릴(6)은 다른 방법으로, 예를들어 벤조산 에스테르(10)를 수소화나트륨 또는 K3급-부탄올레이트와 같은 염기의 존재하에서 아세토니트릴과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
상기 도식에서, R1은 탄소수 1 내지 4의 알킬라디칼, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
벤조일 염화물(1)은, 예를들어 DE-OS(독일연방공화국 공개 명세서) 3, 142, 856에 공지되어 있으며, 또는 염화티오닐을 사용하여 공지된 카복실산으로부터 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 벤조산 에스테르(10)는 상응하는 카복실산 또는 카복실산 염화물 및 상응하는 알코올로부터 수득한다.
벤조일 염화물(1)은 하기와 같은 예를 들수 있다 : 2, 4-디클로로-5-플루오로-벤조일 클로라이드, 2, 4, 5-트리플루오로벤조일 클로라이드, 2, 3, 4, 5-테트라플루오로벤조일 클로라이드, 2, 4, 5-트리클로로벤조일 클로라이드, 2, 3, 4, 5-테트라클로로벤조일 클로라이드 및 2, 4, 5-트리플루오로-3-클로로-벤조일 클로라이드.
할로겐화 벤조일 염화물은 상응하는 벤조일 말론산 에스테르, 벤조일아세트산 에스테르, 2-벤조일-3-알콕시아실산 에스테르 및 2-벤조일-3-알킬아미노아크릴산 에스테르에 의해 퀴놀란카복실산 에스테르 및 퀴놀론 카복실산으로 전환시킬 수 있는 것으로 이미 발표되어 있다[DE-OS(독일연방공화국 공개 명세서) 3, 142, 854].
하지만, 이러한 방법은 몇가지 결점을 갖고 있다. 그러므로, 상응하는 벤조일아세트산 에스테르를 수득하기 위한 벤조일말롤산 에스테르의 선택적 가수분해는 때때로 수율의 감소와 관련된다. 목적하는 벤조일아세트산 에스테르 이외에, 변화량의 아세토페논이 수득된다.
본 발명에 따라 제조뇐 할로겐화 퀴놀론카복실산은 고활성 항균 약제로 전환시킬 수 있다. 그러므로, 예를들어, 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 피페라진과 반응시킬 경우, 공지된 광역 화학요법제 시프로플록사신(Ciprofloxacin)[DE-OS(독일연방공화국 공개 명세서) 3, 142, 854]이 형성된다:
[실시예 1]
(Ⅰ) 2, 4-디클로로-5-플루오로-벤조일-아세토니트릴
1) 2-클로로비닐 2, 4-디클로로-5-플루오로-페닐케톤
2, 4-디클로로-5-플루오로벤조일클로라이드 113.75g(0.5몰)을 무수 염화 알루미늄 73g과 무수 1, 2-디클로로에탄 200㎖의 현탁액에 얼음으로 냉각시키고 교반시키면서 0 내지 10℃에서 적가한다. 아세틸렌을 40 내지 50℃에서 6.5시간 동안 통과시킨다. 반응혼합물을 얼음에 붓고, 유기상을 염화메틸렌에 용해시킨 다음 혼합물을 염화메틸렌으로 추출한다. 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 진공하에 증류시킨다. 2-클로로비닐2, 4-디클로로-5-플루오로-페닐케톤 121.7g을 융점 65 내지 70℃의 조 생성물로서 수득한다. 완전한 진공하에 증류시켜 비점 124 내지 128℃/0.1mbar 및 융점 71 내지 73℃의 순수한 생성물 99.8g(78.7%)를 수득한다.
2) 5-(2, 4-디클로로-5-플루오로-페닐)-이소옥사졸
2-클로로비닐 2, 4-디클로로-5-플루오로-페닐케톤 57.6g, 히드록실아민 하이드로클로라이드 16.4g 및 메탄올 150㎖의 혼합물을 비점에서 6시간동안 환류시키고, 약 1시간후 침전을 분리시킨다. 이를 냉각흡인 여과시키고, 소량의 메탄올로 세척한 다음 50℃에서 진공 건조시킨다. NMR 분광에 의한 조사에 따라, 약 6몰%의 이성체를 함유하는 융점 112 내지 113℃의 5-(2, 4-디클로로-5-플루오로페닐)-이소옥사졸 33.3g(63.2%)을 수득한다.
3) 2, 4-디클로로-5-플루오로-벤조일아세토니트릴
5-(2, 4-디클로로-5-플루오로페닐)-이소옥사졸 23.2g(0.1몰)을 순수에탄올 100㎖중의 나트륨 2.3g(0.1g 원자)의 용액에 얼음으로 냉각시키고 교반시키면서 약 30분간에 걸쳐 조금씩 첨가한다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시키고, 알코올을 진공하에 증류시킨 다음, 잔류물을 약 1리터의 온수에 용해시키고, 용액을 염화메틸렌으로 2회 추출한 후, 수상을 10% 염산(-38㎖)으로 pH=4까지 산성화시키고 침전물을 냉각 흡인 여과시킨 다음 50℃에서 진공 건조시킨다. 융점 98 내지 99℃의 2, 4-디클로로-5-플루오로-벤조일아세토니트릴 21.7g(93%)를 수득한다.
[축합공정]
a) 에틸 2, 4-디클로로-5-플루오로-벤조에이트 47.4g과 무수 아세토니트릴 8.2g의 혼합물을 환류하에 무수 테트라하이드로푸란 100㎖중의 80% 수소화 나트륨 6.1g의 현탁액에 약 1시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 환류하의 비점에서 1시간동안 더 가열하고 실온까지 냉각시킨 다음, 에테르 150㎖를 첨가한다. 침전물을 흡인여과시키고 얼음물 50㎖중에 용해시킨 다음 용액을 10% 염산으로 pH=6까지 산성화시킨다. 침전물을 냉각흡인여과시키고, 얼음물로 수세한 다음 40℃에서 진공 건조시킨다. 융점 96 내지 98℃의 2, 4-디클로로-5-플루오로-벤조일아세토니트릴 16g을 수득한다.
b) 칼륨 3급-부탄올레이트 22.4g(0.2몰)을 에틸 2, 4-디클로로-5-플루오로-벤조에이트 47.4g(0.2몰), 무수 아세토니트릴 8.5g 및 순수 3급-부탄올 100㎖의 혼합물에 조금씩 첨가한다. 경미한 발열 반응이 진정된때, 혼합물을 4시간동안 환류시키고, 용매를 진공하에 제거한 다음 잔류물을 H2O/CH2CI2중에 용해시킨다. 빙초산 20㎖를 얼음으로 냉각시키면서 수상에 첨가하고, 침전물을 흡인여과 시킨 다음, 물로 세척하고 50℃에서 진공 건조시킨다. 융점 96 내지 99℃의 2, 4-디클로로-5-플루오로아세토니트릴 25.7g(55.4%)을 수득한다.
출발물질로서 사용된 에틸 2, 4-디클로로-5-플루오로-벤조에이트는 하기와 같이 수득한다: 2, 4-디클로로-5-플루오로-벤조일클로라이드 84g을 50 내지 60℃에서 때때로 얼음물로 냉각시켜 이 온도를 유지하면서 무수에탄올 250㎖에 적가한다. 그다음, 혼합물을 약 1시간동안 더 환류시켜 초과량의 알코올을 증류시키고 잔류물을 진공하에 분별시킨다. 에틸 2, 4-디클로로-5-플루오로-벤조에이트 84.9g(∼97%)을 132내지 135℃/8mbar에서 수득한다.
(Ⅱ) 2-(2, 4-디클로로-5-플루오로-벤조일)-3-메톡시아크릴로니트릴
2,4-디클로로-5-플루오로벤조일-아세토니트릴 21g, 메틸 O-포르메이트 19.2g 및 무수아세트산 23.1g의 혼합물을 150℃의 욕조에서 3시간동안 환류시킨다. 그 다음, 휘발성 성분을 물펌프 진공하에 증류시키고 최종적으로 완전한 진공하에 120℃의 욕조에서 증류시킨다. 2-(2, 4-디클로로-5-플루오로-벤조일)-3-메톡시-아크릴로니트릴 24.5g(99%)을 수득한다. 샘플을 톨루엔으로 재결정화시켜 융점 159℃의 무색 결정을 수득한다.
(Ⅲ) 2-(2, 4-디클로로-5-플루오로-벤조일)-3-시클로프로필아미노-아크릴로니트릴
시클로프로필아민 5.6g을 얼음으로 냉각시키고 교반시키면서 에탄올 80㎖중의 2-(2, 4-디클로로-5-플루오로-벤조일)-3-메톡시-아크릴로니트릴 22.5g의 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 25분동안 교반시킨 다음 비점에서 15분동안 가열한다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에탄올/경유(light petrol)로 재결정화 시킨다. 융점 95℃의 2-(2, 4-디클로로-5-플루오로-벤조일)-3-시클로프로필-아미노-아크릴로니트릴 17.7g을 수득한다.
(Ⅳ) 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 니트릴
2-(2, 4-디클로로-5-플루오로-벤조일)-3-시클로프로필아미노-아크릴로니트릴 17.7g, 무수탄산 칼륨 9g 및 무수 디메틸 포름아미드 60㎖를 150 내지 160℃에서 2시간 동안 가열한다. 뜨거운 혼합물을 얼음에 붓고 침전물을 흡인여과 시키고 물로 충분히 세척한다. 100℃에서 진공 건조시킨 후, 융점 239 내지 241℃의 순수한 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 니트릴 14.9g을 수득한다.
(Ⅴ) 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 니트릴 2.6g(0.01몰)을 물 12㎖ 및 농황산 10㎖와 함께 비점에서 1.5시간 동안 환류하에 가열한다. 욕조 온도는 170 내지 180℃이며 내부 온도는 132 내지 134℃이다. 혼합물을 얼음물 30㎖에 붓고 침전물을 흡인여과시켜, 물로 충분히 세척하고 10% 수산화 나트륨 용액 30㎖중에 가열 용해시킨다. 용액을 가열 여과시키고, 잔류물을 뜨거운 물 100㎖로 수세한 다음 여과액을 얼음으로 냉각시키고 1/2 희석시킨 농염산으로 pH=1까지 산성화시킨다. 연한 황색 침전물을 흡인여과시키고, 물로 세척한 다음 100℃에서 진공 건조시킨다. 융점 234 내지 236℃의 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 2.2g을 수득한다. 글리콜 모노메틸 에테르로 재결정화시킨 후, 융점 240 내지 241℃의 연한 황색 결정 1.8g(64.6%)을 수득한다.
[실시예 2]
(Ⅰ) 2, 4-디클로로-벤조일아세토니트릴
에틸 2, 4-디클로로-벤조에이트 43.8g과 무수 아세토니트릴 8.2g의 혼합물를 환류하에 무수 테트라하이드로푸란 100㎖중의 80% 수소화 나트륨 6.1g의 현탁액에 약 1시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 환류하의 비점에서 1시간동안 더 가열하고 실온까지 냉각시킨 다음 에테르 150㎖를 첨가한다. 침전물을 흡인여과시키고 얼음물 50㎖중에 용해시킨 다음 용액을 10% 염산으로 pH=6까지 산성화시킨다. 침전물을 냉각 흡인여과시켜, 얼음물로 수세하고 40℃에서 진공 건조시킨다. 융점 96 내지 98℃의 2, 4-디클로로-벤조일아세토니트릴 12g을 수득한다.
(Ⅱ) 2-(2, 4-디클로로-벤조일)-3-메톡시아크릴로니트릴
2, 4-디클로로-벤조일아세토니트릴 8.8g, 메틸 O-포르메이트 69.2g 및 무수 아세트산 10.5g의 혼합물을 150℃의 욕조에서 3시간동안 환류시킨다. 휘발성 성분을 진공하에 증류시키고 최종적으로 완전한 진공하에 120℃의 욕조에서 증류시킨다. 2-(2, 4-디클로로-벤조일)-3-메톡시-아크릴로니트릴 11g을 점성오일로서 수득한다.
(Ⅲ) 2-(2, 4-디클로로-벤조일)-3-시클로프로필-아미노-아크릴로니트릴
에탄올 40㎖중의 2-(2, 4-디클로로-벤조일)-3-메톡시-아크릴로니트릴 11g의 용액에 얼음으로 냉각시키고 교반시키면서 시클로프로필아민 2.5g을 적가한다. 혼합물을 실온에서 25분동안 교반시킨 다음 비점에서 15분동안 가열한다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에탄올/경유로 재결정화 시킨다. 융점 93 내지 94℃의 2-(2, 4-디클로로-벤조일)-3-시클로프로필아미노-아크릴로니트릴 10.5g을 수득한다.
(Ⅳ) 7-클로로-1-시클로로프로필-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 니트릴
2-(2, 4-디클로로-벤조일)-3-시클로프로필아미노-아크릴로니트릴 10.2g, 무수 탄산칼륨 6.1g 및 무수 디메틸포름아미드 40㎖를 150 내지 160℃에서 2시간 동안 가열한다. 뜨거운 혼합물을 얼음에 붓고 침전물을 흡인여과시킨 다음 물로 충분히 세척한다. 100℃에서 진공 건조시킨 후, 조 7-클로로-1-시클로프로필-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 니트릴 8.3g을 수득한다. 아세토니트릴로 재결정화시킨 후, 융점 270 내지 272℃의 연한 황색 결정 7g을 수득한다.
(Ⅴ) 7-클로로-1-시클로프로필-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
7-클로로-1-시클로프로필-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 니트릴 2.5g(0.01몰)을 물 12㎖ 및 농황산 10㎖와 함께 환류하의 비점에서 1.5시간 동안 가열한다. 욕조온도는 170 내지 180℃이며 내부 온도는 132 내지 134℃이다. 혼합물을 얼음물 30㎖에 붓고 침전물을 흡인여과시켜, 물로 충분히 세척한 다음 10% 수산화 나트륨 용액 30㎖중에 가열 용해시킨다. 용액을 가열 여과시키고, 잔류물을 뜨거운 물 100㎖로 수세한 다음 여과액을 얼음으로 냉각시키고 1/2 희석시킨 농염산으로 pH=1까지 산성화시킨다. 연한 황색 침전물을 흡인여과시켜, 물로 세척하고 100℃에서 진공 건조시킨다. 융점 307 내지 308℃의 7-클로로-1-시클로프로필-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 2.4g을 수득한다.
Claims (10)
- 하기 일반식(Ⅲ)의 2-벤조일-3-아미노-아크릴로니트릴을 환축합반응시키고, 형성된 하기 일반식(Ⅱ)의 퀴놀론 카복실산 니트릴을 가수분해시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ)의 할로겐화 퀴놀론 카복실산을 제조하는 방법.
상기식에서, R은 탄소수 1 내지 3의 알킬, 2-플루오로에틸, 페닐, 메톡시 또는 시클로프로필이고, X는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소이며, X1및 X2는 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 불소이며, X3는 할로겐, 특히 염소 또는 불소이다. - 제 1 항에 있어서, 환축합 반응을 탄산나트륨 또는 탄산 칼륨의 존재하에 수행함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 에틸 2, 4-디클로로-5-플루오로벤조에이트를 제조하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 2, 4-디클로로-5-플루오로벤조일-아세토니트릴을 제조하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 2-(2, 4-디클로로-5-플루오로벤조일)-3-메톡시아크릴로니트릴을 제조하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 2-(2, 4-디클로로-5-플루오로벤조일)-3-시클로프로필아미노-아크릴로니트릴을 제조하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 니트릴을 제조하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 2-(2, 4-디클로로-벤조일)-3-메톡시아크릴로니트릴을 제조하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 2-(2, 4-디클로로-벤조일)-3-시클로프로필-아미노아크릴로니트릴을 제조하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 7-클로로-1-시클로프로필-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 니트릴을 제조하는 방법.
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