HU194177B - Process for production of derivatives of halogeneted kinolon-carbonic acid - Google Patents

Process for production of derivatives of halogeneted kinolon-carbonic acid Download PDF

Info

Publication number
HU194177B
HU194177B HU852747A HU274785A HU194177B HU 194177 B HU194177 B HU 194177B HU 852747 A HU852747 A HU 852747A HU 274785 A HU274785 A HU 274785A HU 194177 B HU194177 B HU 194177B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dichloro
acid
water
preparation
vacuo
Prior art date
Application number
HU852747A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38911A (en
Inventor
Klaus Grohe
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT38911A publication Critical patent/HUT38911A/hu
Publication of HU194177B publication Critical patent/HU194177B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás halogénezett tónolon-karbonsav-származékok előállítására. Ezek a vegyületek értékes közbenső termékek erős antibakteriális hatású vegyületek előállításánál.
A találmány szerinti halogénezett kinolon-karbonaav-származékokat a (I) általános képlet ábrázolja. Ebben a képletben
X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy fluoratom,
XI Jelentese hidrogénatom vagy halogénatom, előnyösen fluoratom, és
X1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, előnyösen fluoratom.
Ezeket a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (III) általános képletű 2-benzoil-3-amlno-akrilnitril-származékokat — a képletben X, X1 és X2 jelentése a már megadott, és X3 jelentése halogénatom, különösen klóratom vagy fluoratom - ciklokondenzáljuk és így kapott (II) általános képletű kinolon-karbonsav-nitril-származékokat a képletben X, X1 és X2 jelentése a már megadott — elszappanosítjuk.
A ciklokondenzációs reakciót előnyösen az alkohol részben 1-4 szénatomos nátrium- vagy káliumalkoholátokkal, például nátrium-metiláttal, valamint nátrium-hidriddel és különösen előnyösen nátriumvagy káliumkarbonáttal folytatjuk le.
Az elszappanosítást végrehajthatjuk lúgos vagy savas közegben.
A kiindulási vegyületként alkalmazott kinolon-karbonsav-nitrileket a következőképpen állítjuk elő:
a (2) képletű acetilént az (1) általános képletű halogénezett benzoil-halogenidekkel vízmentes alumínium-klorid jelenlétében a (3) általános képletű klór-vinil-ketonokká acilezzük, amely vegyületeket a (4) képletű hidroxil-aminnal az (5) általános képletű izoxazolokká ciklizálunk. Ezek a vegyületek alkálifém-alkoholáttal eyűrűnyílás közben a kívánt (6) általános képletű benzoíl-acetonitrilekké alakulnak át. A (6) általános képletű vegyületeket o-klórhangyasav-trimetil-észterrel a (7) általános képletű 2-benzoil-3-metoxi-akrilnitrilekké alakíthatjuk át, amelyek a (8) általános képletű primer aminokkal a (9) általános képletű 2-benzoil-3-amino-akrilnitrilekké /(IH) általános képletű vegyületek/ alakulnak át. A (9) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű kinolon-karbonsav-nitrilekké, gél dául kálium-karbonáttal, dimetilformamidban 105 ’C hőmérsékleten ciklokondenzáljuk. A képletekben X, X1, X2 és X3 jelentése a már megadott
A fentiek szerint kapott (II) általános képletű tónolon-karbonsav-nitrileknek — a képletben X, X* és X2 jelentése a már megadott — az elszappanósításával az (I) általános képletű karbonsavakat - a képletben X, X1 és X2 jelentése a már megadott - kapjuk. Az előzőekben ismertetett reakciót az a) reakcióvázlat szemlélteti.
A (6) általános képletű benzoil-acetonitrilek — a képletben X, X1 X1 es X3 jelentése a már megadott - más módon is, például a (10) általános képletű benzoesav-észtereknek - a képletben X, X1, X2 és X3 jelentése a már megadott - acetonítrilíei bázis jelenlétében, így például nátriumhidrid vagy kálium-terc-butanolát jelenlétében végrehajtott reakciójával is előállíthatók. Ezt a reakciót a b) reakcióvázlat szemlélteti. A reakcióvázlatban R‘ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport.
Az (1) általános képletű benzoii-klorid-szánnazékok - a képletben X, X1, X2 és X3 jelentése a már megadott - ismertek például a 3.142.856. számú NSZK-beli közrebocsátási iratból, vagy ismert karbonsavakból tionil-kloriddal ismert módon állíthatók elő. A (10) általános képletű benzoesav-észterek — a képletben X, X1, X2 és X3 jelentése a már megadott - a megfelelő karbonsavakból vagy karbonsav-kloridokból és a megfelelő alkoholokból állíthatók elő.
Az (1) általános képletű benzoil-klorid-származékok példáiként megemlítjük a következő vegyületeket: 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-klorid, 2,4,5-trifluor-benzoil-klorid, 2,3,4,5-tetrafluor-benzoil-klorid,
2,4,5-triklór-benzoil-ldorid, 2,3,4,5-tetraklór-benzoil-klorid, 2,4,5 -trifluor-3 -klór-benzoil-klorid.
Ismert, hogy a halogénezett benzoil-klorídok a megfelelő benzoil-malonésztereken, benzoil-ecetsav-észtereken, 2-benzoil-3-alkoxi-acilsav-észtereken és 2-benzoil-3-alkil-amino-akrilsav-észtereken át kinolon-karbonsav-észterekké, illetve kinolon-karbonsavakká alakíthatók át (3.142.854. számú NSZK-beli közrebocsátási irat).
Ennek az eljárásnak azonban hátrányai vannak. így például a benzoil-malonésztemek a megfelelő benzoil-ecetsav-észterré való szelektív elszappanosítása során gyakran kitermelési veszteségek lépnek fel. A kívánt benzoil-ecetsav-észter mellett változó mennyiségű acetofenon is keletkezik.
A találmány szerint előállított halogénezett kinolon-karbonsav-származékok erős antibakteriális hatású vegyületekké alakíthatók át. így például a 7-klór-lciklo-propil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3 - kinolin- karbonsavnak piperazinnal való átalakítása során az ismert, széles hatású kemoterápiás ciprofloxacin (3.142.854. számú NSZK-beli közrebocsátási irat) keletkezik. A reakciót a c) reakcióvázlat szemlélteti.
példa
I. 2,4-Diklór-5-fluor-benzoil-acetonitril 1(11) képletű vegyület/ előállítása
1. 2-Klór-vinil-(2,4-diklór-5-fluor-fenil)-keton előállítása g vízmentes alumínium-klorid és 200 ml száraz
1,2-diklór-etán szuszpenzióját jéghűtés és keverés közben 0-10 °C hőmérsékleten cseppenként 113,75 g 0,5 mól) 2,4-díklór-5-fluor-benzoU-kloriddal elegyjtük. A reakcióelegybe ezután 6,5 órán át 40-50 C íőmérsékleten acetilént vezetünk be. A kapott reakcióelegyet jégre öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes részt metilén-kloriddal ismét extraháljuk. Nátrium-szulfáttal való szárítás után az oldószert vákuumban lepároljuk, így 121,7g 2-(klór-vinil)-(2,4-diklór-5-fluor-fenil)-ketont kapunk nyers termékként, op. 65-70 °C. Nagy vákuumban való desztillálás után 99,8 g (78,7%) tiszta terméket kapunk, fp.: 124-128 C/0,1 mbar és op.:71-73 ®C.
2.5-(2,4-Diklór-5-fluot-fenll)-izoxazol előállítása
57,6 g 2-(klór-viníl)-(2,4-diklór-5-fluor-fenll)-ketton, 16,4 g hidroxil-amin-hidroklorid és 105 ml metanol elegyét 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, eközben mintegy 1 óra elteltével csapadék válik tó. A
194.177 csapadékot hidegen leszivatjuk, kevés metanollal mossuk és vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. Így 333 g (63,2%) 5-(2,4diklór<5-fluor-fenil>izoxazolt kapunk, op.: 112-113 °C. A vegyület az NMRspektroszkópiai vizsgálat alapján mintegy 6 mól% izomert tartalmaz.
3. 2,4-Diklór-5-fluor-benzoil-acetonitril előállítása
2,3 g (0,1 g-atom) nátriumnak 100 ml abszolút etanolban készített oldatához jéghűtés és keverés közben részletekben mintegy 30 perc alatt hozzáadunk
23,2 g (0,1 mól) 5-(2,4-3íklór-5-fluor-feníl)-izoxazolt. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten, az alkoholt vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk mintegy 1 liter meleg vízben, kétszer metilén-kloriddal extraháljuk, a vizes fázist 10%-os sósav-oldattal pH=4 értékre savanyítjuk^ a csapadékot hidegen leszivatjuk és vákuumban 50 C hőmérsékleten szárítjuk. Így 21,7 g (93%) 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-acetonitrilt kapunk, op.: 98—99 C.
Kondenzációs eljárás
a) 6,1 g 80%-os nátriumhidridnek 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához forralás közben mintegy 1 óra alatt hozzácsepegtetjük
47,4 g 2,4-diklór-5-fluor-benzoesav-etiI-észter és 8,2 g vízmentes acetonitril elegyét. A reakcióelegyet további 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük szobahőmérsékletre és hozzáadunk 150 ml étert. A keletkező csapadékot leszivatjuk, feloldjuk 50 ml jeges vízben és az oldatot 10%-os sósav-oldattal pH=6 értékre savanyítjuk. A kapott reakcióelegyet hidegen szűrjük, jeges vízzel mossuk és vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 16 g
2.4- dikIór-5-fluor-benzoil-acetonitrilt kapunk, op.: 96-98 °C.
b) 47,4 g (0,2 mól) 2,4-dildór-5-fluor-benzoesavetil-észter, 8,5 g vízmentes acetonitril és 100 ml abszolút terc-butanol elegyét részletekben 22,4 g (0,2 mól) kálium-terc-butanoláttal elegyítjük. Az enyhén exoterm reakció befejeződése után a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot víz/metilénklorid elegyében felvesszük. A vizes fázist jéghűtés közben 20 ml jégecettel elegyítjük, a csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és vákuumban 50 6C hémérsékleten szárítjuk. így 25,7 g (55,4%) 2,4-díklóí-5-fluor-acetonitrilt kapunk, op.: 96-99 C.
A kiindulási vegyidéiként alkalmazott 2,4-diklór-5-fluor-benzoesav-etil-észtert a következők szerint állítjuk elő:
g 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-kloridot 50-60 C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 250 ml vízmentes etanolhoz, a reakció során amennyiben szükséges a hőmérsékletet jeges vizes hűtéssel tartjuk állandó értéken. A kapott reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, a felesleges alkoholt ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot vákuumban frakcionáljuk. 132-135 °C/8 mbar értéknél 84,9g (~97%)
2.4- diklór-5-fluor-benzoesav-etil-észtert kapunk.
11.2-(2,4-Diklór-541uor-benzoil)-3-metoxiakrilnitril /(19) képletű vegyület/ előállítása g 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-acetonitril, 19,2 g o-hangyasav-me til -észter és 23,1 g ecetsavanhidrid elegyét 3 órán át 150 C fürdőhőmérsékleten visszafolyatás közben forraljuk. Az Illékony komponenseket ezután vízsugárvákuumban, majd végül mag vákuumban 120 C fürdőhőmérséklet mellett tedesztilláljuk. így 24,5 g (99%) 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoií)-3-metoxi-akrilmtrilt kapunk. Kis mennyiségű anyagot toluolból átkristályosítunk, igy színtelen kristályokat kapunk, op.: 159 C.
Hí. 2-(2,4-Diklór-5-fluor-benzoil>3-ciklopropil-amino-akrilnitril /(12) képletű vegyület/ előállítása
22,5 g 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-metoxl-akrilnitril 80 ml etanolban készített oldatát jéghűtés és keverés közben cseppenként 5,6 g ciklopropil-aminnal elegyítjük. A reakcióelegyet 25 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd 15 percig forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot etanol/könnyű benzin elegyböl átkristályosítjuk. így
17,7 g 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-ciklopropil-amino-akrílnitrilt kapunk, op.: 95 °C.
IV. 7-Klór-1 -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav nitril /(13) képletű vegyület/ előállítása
17,7 g 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-ciklopropil-amino-akrilnitrilt, 9 g vízmentes kálium-karbonátot és 60 ml vízmentes dimetil-formamidot 2 órán át 150-160 °C hőmérsékleten melegítünk. A forró reakcióelegyet jégre öntjük, a kiváló csapadékot leszlvatjuk és alaposan mossuk vízzel. Vákuumban 120 °C hőmérsékleten való szárítás után 14,9 g tiszta 7-klór-1 -ciklopropil-ó-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-nitrílt kapunk, op.: 239—241 °C.
V. 7-Klór-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav előállítása
2,6 g (0,01 mól) 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolm-karbonsav-mtrilt 12 ml vízzel és 10 ml tömény kénsav-oldattal 1,5 órán át visszafolyatás közben forralunk. Ennek során a fürdőhőmérséklet 170-180 ’C, a belső hőmérséklet 132-134 °C. A kapott reakcióelegyet 30 ml jeges vízbe öntjük, a csapadékot leszivatjuk, alaposan mossuk vízzel és forrón 30 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. Az oldatot forrón szűrjük, 100 ml forró vízzel a szűrőt utána öblítjük, az oldatot jéggel lehűtjük és 1:1 higftású sósav-oldattal pH=l értékre savanyítjuk. A kapott világosságra csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és vákuumban 120 °C hőmérsékleten szárítjuk. Kitermelés: 2,2 g 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-lrf4dihidro-4oxo-3-kinoUn-katbonsav, op.: 234-236 C. Glikol-monometil-éterből való átkristályosítás után 1,8 g (64,6%) világossárga kristályos anyagot kapunk, op.: 240-241 eC. j
2. példa
I. 2,4-Diklór-benzoü-acetonitril /(14) képletű vegyület/ előállítása
6,1 g 80%-os nátrium«hidrid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához visszafolyatás közben mintegy 1 óra alatt hozzáadjuk 43,8 g
2,4-diklór-benzoesav-etil-észter és 8,2 g vízmentes acetonitril elegyét. A reakcióelegyet további 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük szobahőmér-31
194.177 sékletre ég hozzáadunk 150 m] étert. A kapott csapadékot leszivatjuk, 50 ml jeges vízben oldjuk és az oldatot 10%-os sósav-oldattal pH=6 értékre savanyítjuk. A reakcióelegyet hidegen leszivatjuk, jeges vízzel mossuk és vákuumban 40 C hőmérsékleten szárítjuk, így 12 B 2,4-diklór-benzoil-acetonitrilt kapunk, op.: 96-98 C.
II. 2<2,4-Diklór-benzoil)-3-metoxi-akrilnitril /(15) képletű vegyidet/ előállítása
8,8 g 2,4-diklór-benzoil acetonitril,-69,2 g o-hangyasav-metil-észter és 10,5 g ecetsavanhidrid elegyét 3 órán át 150 °C fürdőhőmérséklet mellett visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az illékony alkotórészeket vákuumban eltávolítjuk, majd 2 maradékot nagy vákuumban 120 °C fürdőhőmérséklet mellett le desztilláljuk. így 11 g 2-(2,4-diklór-benzoil)-3-metoxi-akrilnitrilt kapunk olaj formájában.
III. 2-(2,4-Diklór-benzoil(-3-ciklopropil-amlno-akrilnitril /(16) képletű vegyület előállítása g 2-(2,4-diklór-benzoil)-3-metoxi-akril-nitril 40 ml etanolban készített oldatát jéghűtés és keverés jük. A reakcióelegyet 25 percig szobahőmérsékletén keveijük, majd 15 percig forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot etanol/könnyű benzin elegyből átkristályositjuk. így
10,5 g 2-(2,4-diklór-benzoil)-3-ciklopropil-amino-akrilnitrilt kapunk, op. :93-94 ®C.
IV. 7-Klór-l -ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-nitril /(17) képletű vegyület/ előállítása
10,2 g 2-(2,4-diklór-benzoil)-3-ciklopropil-amino-akrilnitrüt, 6,1 g vízmentes kálium-karbonátot és 40 ml vízmentes dimetil-formamidot 2 órán át 150—Í60 °C hőmérsékleten melegítünk. A kapott fonó reakcióelegyet jégre öntjük, a csapadékot leszivatjuk és alaposan mossuk vízzel. Vákuumban 120 C hőmérsékleten való szárítás után 8,3 g nyers 7-klór-l-ciklopropil-1 ,4-dihidro- 4-oxo- 3-kinolin-karbonsav-nitrilt kapunk. Acetonitrilből való átkristályosítás után világossárga kristályos anyagot kapunk, op.: 270-272
C. Kitermelés: 7 g.
V. 7-Klór-l-ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav /(18) képletű vegyület/ előállítása g (0,01 mól) 7-klór-l -ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-nitrilt 12 ml vízzel és 10 ml tömény kénsav-oldattal 1,5 órán át visszafolyatás közben forralunk. Ennek során a fürdőhőmérséklet 170— —180 °C, a belső hőmérséklet 132-134 C. A kapott reakcióelegyet 30 ml jeges vízbe öntjük, a kapott csapadékot leszivatjuk, alaposan mossuk vízzel és forrón 30 ml 10%-os nátrium-nidroxid-oldatban oldjuk. Az oldatot forrón szűrjük, a szűrőt 100 ml forró vízzel mossuk, az oldatot jéggel lehűtjük és 1:1 higítású sósavoldattal pH=l értékre savanyítjuk. A kiváló halványsárga csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és vákuumban 120 °C hőmérsékleten szárítjuk. Kitermelés 2,4 g 7-klór-l-ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, op. :307-308 C.
3. példa
1.2,3,4,5-Tetrafluor-benzoll-acetonítril /(20) képletű vegyület/ előállítása
1.2-(Klór-vinil)-(2,3,4,5-tetrafluor-fenil>keton előállítása
36,5 g vízmentes alumínium-kloridnak és 100 ml száraz 1,2-diklór-etánnak a szuszpenzióját keverés és jéghűtés közben 0—10°C hőmérsékleten cseppenként
53,2 g 2,3,4,5-tetrafluor-benzoil-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyen ezután 7 órán át acetilént vezetünk át 40-50 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet jégre öntjük, a szerves fázist metilén-kloriddal felveszszük és metilén-kloriddal extraháljuk. Nátrium-szulfáttal való szárítás után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és nagy vákuumban való desztillálás után
44,7 g 2-(klór-vinil)-(2,3,4,5-tetrafluor-fenil)-ketont kapunk, fp.: 92-105 °C/0,15 mbar.
2. 5-(2,3,4,5-Tetrafluor-fenil)-izoxazol előállítása
49,2 g 2-(klór-vinil)-(2,3,4,5-tetrafluor-ferúl)-keton, 14,9 g hidroxil-amin-hidroklorid és 150 ml metanol elegyét 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó olajos anyagot vízben és metilén-kloridban felvesszük. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, nátrium-karbonáttal szárítjuk és a metilén-kloridot ledesztilláljuk, utoljára vákuumban. így 42 g 5-(2,3,4,5-tetrafluor-fenil)-izoxazolt kapunk nyer termékként.
3. 23,4,5-Tetrafluor-benzoíl-acetonitril előállítása
4,43 g nátriumnak 150 ml száraz metanolban készített oldatához keverés és jéghűtés közben 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 41,8 g nyers 5-(2,3,4,5-tetrafluor-fenil)-izoxazolt 60 ml metanolban. A reakcióelegyet 1 órán át fonaljuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük metilén-klorid/víz elegyében, a vizes fázist elválasztjuk és 10%-os sósav-oldattal pH=3 értékre megsavanyítjuk. A kapott olajat felvesszük metilén-kloridban, nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 22,1 g nyers terméket feloldunk fonó metanolban és a szűrt oldatot forráspontján maradó zavarosságig vízzel elegyítjük. Jéghűtés közben
16,5 g 2,3,4,5-tetrafluor-benzoil-acetonitril kristályosodik ki, op.: 55-57 °C.
II. 2-(2,3,4,5-Tetrafluor-benzoil)-3-metoxi-akrilnitril 1(21) képletű vegyidet/ előállítása g 2,3,4,5-tetrafluor-benzoil-acetonitril, 15,6 g o-hangyasav-metil-észter és 18,8 g ecetsavanhidrid elegyét 3 órán át 150 C fürdő hőmérséklet mellett viszszafolyatás közben forraljuk. Az illékony komponenseket vákuumban, majd nagy vákuumban 120 C fürdő hőmérséklet mellett ledesztilláljuk. így 18,2 g 2-(2 3 ,4 ,5-tetrafluor-benzoil)-3 -metoxi-aknl-nitrilt kapunk sötétbarna olajként. Az olaj állás közben la^an kristályosodik. A kristályok olvadáspontja 75-77 C.
194.177
111. 2-(2,3,4,5 -T etrafluor-benzoik)-3 -ciki ο propil -amino-akrílnitril /(22) képletű vegyület/ előállítása
25,9 g 2-(2-3,4,5-tetrafluor-benzoil>3-metoxi-akrilnitrilnek 100 ml etanolban készített oldatát jéghütés ég keverés közben cseppenként 5,6 g ciklopropil-aminnal elegyítjük. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 0—10 C hőmérsékleten, majd 1 órán át szobahőmérsékleten. Az etanol ledesztillálása után kapott 2-(23,4,5-tetrafluor-benzoil)-3-ciklopropil-amino-akrilnitril (25,5 g) megfelelően tiszta a további átalakítás céljára.
IV. 1 -Ciklopropil-6,7,8-trifluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-klnolin-karbonsavnitril /(23) képletű vegyület/ előállítása
5,7 g 2-(2,3,4,5-tetrafluor-benzoil)-3-ciklopropil-amino-akrilnitrilt 1,7 g vízmentes nátrium-fluoriddal és 80 ml toluollal 1,5 órán át visszafolyatás közben forralunk. A szűrt oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot toluolból átkristályosítjuk. így 4,1 gl-ciklopropiló,7,8-trifluor-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolin-karbonsavnitrilt kapunk, op.: 214-216 °C.
V. 1 -Ciklopropil-6,7,8-trifluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-klnolin-karbonsav /(24) képletű vegyület/ előállítása
2,64 g 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l ,4-dihidro4-oxo-3-klnolin-karbonsavnitrilt 12 ml vízzel és 10 ml tömény kénsav-oldattal 1,5 órán it visszafolyatás közben forralunk. A fürdőhömérséklet 170-180 °C, a belső hőmérséklet 130-135 ’C. A reakcióelegyet 30 ml jeges vízbe öntjük, a kapott csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és feloldjuk 25 ml 10%-os nátriumg -hidroxid-oldatban. A ke pott oldatot szüljük, vízzel utánaöblítjük, jéggel lehűtjük és 1:1 higítású sósav-oldattal pH=l értékre megsavanyftjuk. A kapott csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és vákuumban 80 C hőmérsékleten szárítjuk. Izopropil-alkoholból való átkristályosítás után 1,6 g 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor10 -l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat kapunk, op.: 226-228 °C.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    15 1. Eljárás az (I) általános képletű halogénezett kinolon-karbonsav-származékok - a képletben
    X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy fluoratom,
    XI jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, elő2Q nyösen fluoratom és
    X1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, előnyösen fluoratom — előállítására, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletó 2-benzoil-3-amino-akrilnitrilt - a képletben X, X1 és X3 jelentése a már megadott és X3 jelentése halogénatom, kö25 lönösen klór- vagy fluoratom - ciklokondenzáljuk és az így kapott (II) általános képletű kinolon-karbonsav-nitrilt - a képletben X, X1 és X3 jelentése a már megadott - elszappanosítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklokondenzációt kálium-kar30 bonát jelenlétében folytatjuk le.
HU852747A 1984-07-18 1985-07-17 Process for production of derivatives of halogeneted kinolon-carbonic acid HU194177B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3426483A DE3426483A1 (de) 1984-07-18 1984-07-18 Verfahren zur herstellung von halogenierten chinoloncarbonsaeuren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38911A HUT38911A (en) 1986-07-28
HU194177B true HU194177B (en) 1988-01-28

Family

ID=6240968

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU852747A HU194177B (en) 1984-07-18 1985-07-17 Process for production of derivatives of halogeneted kinolon-carbonic acid
HU872465A HU195488B (en) 1984-07-18 1985-07-17 Process for producing quinolon-carboxylic acid-nitril derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU872465A HU195488B (en) 1984-07-18 1985-07-17 Process for producing quinolon-carboxylic acid-nitril derivatives

Country Status (12)

Country Link
US (4) US4680401A (hu)
EP (1) EP0168737A3 (hu)
JP (1) JPS6136265A (hu)
KR (1) KR910003616B1 (hu)
CA (1) CA1273936A (hu)
DD (1) DD236524A5 (hu)
DE (1) DE3426483A1 (hu)
DK (1) DK325685A (hu)
ES (1) ES8604522A1 (hu)
HU (2) HU194177B (hu)
IL (1) IL75812A (hu)
ZA (1) ZA855385B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3426483A1 (de) * 1984-07-18 1986-01-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von halogenierten chinoloncarbonsaeuren
JPS61118370A (ja) * 1985-10-30 1986-06-05 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸とその製造方法
US4772706A (en) * 1986-01-13 1988-09-20 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
DE3615767A1 (de) * 1986-05-10 1987-11-12 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-chinolin-3-carbonsaeuren
JPS6416767A (en) * 1987-07-09 1989-01-20 Dainippon Pharmaceutical Co 8-halogenoquinoline derivative, its ester and salt
ES2074047T3 (es) * 1987-08-14 1995-09-01 Asahi Glass Co Ltd Compuestos de benzoilo fluorados.
JPH0780815B2 (ja) * 1988-08-26 1995-08-30 旭硝子株式会社 核フッ素化芳香族カルボン酸エステル類及びその製造方法
ES2074065T3 (es) * 1988-08-26 1995-09-01 Asahi Glass Co Ltd Carboxilatos aromaticos fluorados en el nucleo y sus procedimientos de preparacion.
US5747424A (en) * 1989-09-11 1998-05-05 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Herbicidal 4-substituted isoxazol
GB8920519D0 (en) * 1989-09-11 1989-10-25 Rhone Poulenc Ltd New compositions of matter
US5656573A (en) * 1989-09-11 1997-08-12 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Herbicidal 4-substituted isoxazoles
US5650533A (en) * 1989-09-11 1997-07-22 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Intermediates to herbicidal 4-substituted isoxazoles
US5028707A (en) * 1989-11-20 1991-07-02 Board Of Regents, University Of Texas 4-hydroxyquinaldic acid derivatives
US5059709A (en) * 1990-11-13 1991-10-22 American Cyanamid Company Process for the synthesis of α-[(dialkylamino)substituted-methylene]-β-oxo-(substituted)propanentriles
ES2036136B1 (es) * 1991-10-16 1994-03-01 Inke Sa Procedimiento para la obtencion del acido 1-(2,4-difluorofenil)-6-fluoro-7-(3-metilpiperacinil)-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxilico y sus sales.
DE10021900A1 (de) * 2000-05-08 2001-11-15 Bayer Ag Phenyl-substituierte 2-Enamino-Ketonitrile
US7778203B2 (en) 2008-02-01 2010-08-17 Microsoft Corporation On-demand MAC address lookup
CN101456825B (zh) * 2008-12-30 2012-01-11 浙江国邦药业有限公司 一种丙烯腈衍生物的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2726947A (en) * 1950-12-22 1955-12-13 Goodrich Co B F Herbicidal compositions comprising alkyl polychlorobenzoates
GB830832A (en) * 1957-02-15 1960-03-23 Ici Ltd New quinolones and therapeutic compositions containing them
US3047574A (en) * 1960-03-28 1962-07-31 Searle & Co 2-cyclohexyl-4-(2-hydroxyethyl)-3-methylmorpholine esters of substituted benzoic acids
DE2103805C3 (de) * 1970-01-28 1980-03-20 Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka (Japan) Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 6,7-Methylendioxy-4chinolonen
US4309566A (en) * 1979-11-05 1982-01-05 Fmc Corporation Plant regulator
DE3036967A1 (de) * 1980-10-01 1982-05-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 3-brom-4-fluor-benzylalkohol und neue zwischenprodukte hierfuer
DE3141659A1 (de) * 1981-10-21 1983-05-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von in o-stellung substituierten fluoraromaten
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
DE3248506A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3248507A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis
US4529725A (en) * 1984-04-26 1985-07-16 Abbott Laboratories 1-Pyridine substituted quino-benzothiazine
DE3426483A1 (de) * 1984-07-18 1986-01-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von halogenierten chinoloncarbonsaeuren
US4686221A (en) * 1985-10-01 1987-08-11 Kanebo, Ltd. Quinolinecarboxylic acid compounds and antimicrobial agent containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
US4990646A (en) 1991-02-05
HU195488B (en) 1988-05-30
EP0168737A2 (de) 1986-01-22
HUT38911A (en) 1986-07-28
JPS6136265A (ja) 1986-02-20
CA1273936A (en) 1990-09-11
KR860001070A (ko) 1986-02-22
ES545255A0 (es) 1986-02-01
US4914228A (en) 1990-04-03
KR910003616B1 (ko) 1991-06-07
EP0168737A3 (de) 1987-11-25
ZA855385B (en) 1986-02-26
IL75812A (en) 1988-11-15
IL75812A0 (en) 1985-11-29
DE3426483A1 (de) 1986-01-30
US4782156A (en) 1988-11-01
ES8604522A1 (es) 1986-02-01
US4680401A (en) 1987-07-14
DK325685A (da) 1986-01-19
DK325685D0 (da) 1985-07-17
DD236524A5 (de) 1986-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194177B (en) Process for production of derivatives of halogeneted kinolon-carbonic acid
HU187580B (en) Process for producing 1-cyclopropy-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them as active agents
KR20040029434A (ko) 치환된 디히드로 3-할로-1ｈ-피라졸-5-카르복실레이트, 그의 제조 방법 및 용도
US4870182A (en) 4-Hydroxy-quinoline-3-carboxylic
DE60122539T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinolincarbonsäuren
JP4727576B2 (ja) ジフルオロアセト酢酸のアルキルエステルを調製するための方法
KR920005493B1 (ko) 할로겐화 퀴놀론카복실산 제조용 중간체의 제조방법
RU2248974C2 (ru) Способ получения {2-[4-(альфа-фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]-этокси}-уксусной кислоты и новые промежуточные соединения
JP2719742B2 (ja) フェニルチアゾール誘導体
HU196165B (en) Process for preparing new benzoyl acetic acid ester derivatives
US5731433A (en) Process for the preparation of rufloxacin and salts thereof
US5252739A (en) Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds
US5703233A (en) Quinilone disulfide as intermediates
JP2549997B2 (ja) 新規ハロケタール化合物
JP3288847B2 (ja) ７−アザフタリド誘導体の製造方法
JPH04247074A (ja) ４−モルホリノ安息香酸誘導体の製造法
JP2556330B2 (ja) アニソ−ル誘導体並びにその製造方法
JP2561500B2 (ja) ピリジン−２，３−ジカルボン酸誘導体の製造方法
KR920005417B1 (ko) 디벤조티에핀 유도체의 제조방법
JP2816855B2 (ja) ピリジン―２，３―ジカルボン酸誘導体の製造方法
KR920005381B1 (ko) 할로아세탈 화합물
US20040059122A1 (en) Cyanothioacetamide derivative and process for producing the same
EP0357792A1 (en) Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds
JPH07278452A (ja) ５−アザフタリド誘導体の製造方法
NO167800B (no) Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktiv 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyre.

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee