NO167800B - Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktiv 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyre. - Google Patents
Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktiv 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyre. Download PDFInfo
- Publication number
- NO167800B NO167800B NO871195A NO871195A NO167800B NO 167800 B NO167800 B NO 167800B NO 871195 A NO871195 A NO 871195A NO 871195 A NO871195 A NO 871195A NO 167800 B NO167800 B NO 167800B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dihydro
- oxo
- fluoro
- cyclopropyl
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- ISPVACVJFUIDPD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical group C12=CC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 ISPVACVJFUIDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXWCOCIEGOAZOG-UHFFFAOYSA-N 1,5-dichloro-2-fluoro-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl JXWCOCIEGOAZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IGSFOXNHUBLZHU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=C(Cl)C=C1Cl IGSFOXNHUBLZHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N triazene Chemical compound NN=N AYNNSCRYTDRFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RPZXUSJCSDQNTE-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=C(Cl)C=C1Cl RPZXUSJCSDQNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 acyl malonic ester Chemical compound 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- DYRSCZBWQXEMNL-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl DYRSCZBWQXEMNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- POKPUCWXUHWGMX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2,4-dichloro-5-fluorophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl POKPUCWXUHWGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZWNFRQEMDEWEO-UHFFFAOYSA-N 1,5-dichloro-2-fluoro-4-(trichloromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=C(Cl)C=C1Cl WZWNFRQEMDEWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZCWJHUTTSVCRO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl KZCWJHUTTSVCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJWWAIRPNRIXJW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl)-3-ethoxyprop-2-enoic acid Chemical compound CCOC=C(C(O)=O)C(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl WJWWAIRPNRIXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LYOAKSDOTROZEF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl)-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1Cl LYOAKSDOTROZEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYJWKMILOGUYTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(cyclopropylamino)-2-(2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl)prop-2-enoate Chemical compound C=1C(F)=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1CC1 UYJWKMILOGUYTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical class C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår et mellomprodukt for fremstilling av l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyre.
Nærmere bestemt angår oppfinnelsen et mellomprodukt som karakteriseres ved at det er l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-klor-kinolin-3-karboksylsyre.
Det er allerede kjent at l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyrer har antibakterielle egenskaper. ["J.Med.Chem." 23, 1358 (1980)].
NO-PS 158 018 beskriver nye l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyrer med formel I
der R betyr hydrogen, metyl, etyl eller p<->hydroksyetyl, og deres farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter og hydrater har en antibakteriell virkning, som er overlegne kjente kinolin- og azakinolin-karboksylsyrer. Forbindelsene med formel I viser overlegen antibakteriell virkning såvel mot grampositive som mot gramnegative bakterier, deri blandet Pseudonomas aeruglnosa.
Videre beskrives det at l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyre med formel (I) fåes når 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre med formel II omsettes med piperazin eller piperazlnderlvater med formel
III
der R har overnevnte betydning.
Forbindelsen med formel II er ny og er som nevnt ovenfor gjenstanden for foreliggende oppfinnelse.
Omsetningen av II med III foretas fortrinnsvis i et for-tynnlngsmiddel som dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, heksametylfosforsyre-trisamid, sulfolan, vann, en alkohol eller pyridin ved temperaturer på 20-200"C, fortrinnsvis 80-180°C. Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk, spesielt ved lavtkokende fortynnings-midler. Vanligvis arbeider man ved trykk mellom ca. 1 og ca. 100 bar, fortrinnsvis mellom.„1 og 10 bar.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten anvender man på 1 mol karboksylsyrer II 1-5 mol alkylpiperazin (ved piperazin 1-15 mol), fortrinnsvis 2-3 mol alkylpiperazin (ved piperazin 5-10 mol).
Anvender man ved omsetningen for eksempel metylpiperazin som reaksjonsdeltaker med formel III kan reaksjonsforløpet gjengis ved følgende formelskjema:
Oppfinnelsens mellomprodukter II kan fremstilles over en malonestersyntese ifølge reaksjonskjerna I.
I henhold til dette reaksjonsskjema acyleres malonsyredietyl-esteren VII med IV i nærvær av magnesiumalkoholat til acylmalonester VIII ("Organicum" 3, opplag 1964, side 438).
Ved partiell forsåpnlng ved dekarboksylering av VIII 1 vandig medium med katalytiske mengder p-toluensulfonsyre får man i godt utbytte aryleddiksyreetylesteren IX som med o-maur-syretrietylester/acetanhydrid går over til 2-(2,4-diklor-5-fluor-benzoyl)-3-etoksy-akrylsyreetylester. Omsetningen av X med cyklopropylamin i en oppløsning som for eksempel metylenklorid, alkohol, kloroform, cykloheksan eller toluen fører i svakt eksoterm reaksjon til det ønskede mellomprodukt
VI.
Ringslutningsreaksjon VI II (R<1> = alkyl) gjennomføres i et temperaturområde på ca. 60 til 280°C, fortrinnsvis 80 til 180°C.
Som fortynningsmiddel kan det anvendes dioksan, dlmetyl-sulfoksyd, N-metylpyrrolidon, sulfolan, heksametylfosfor-syretriamid og fortrinnsvis N,N-dimetylformamid.
Som syrebindere kommer for dette reaksjonstrinn i betraktning kalium-t-butanolat, butyl-litium, litium-fenyl, fenyl-magnesiumbromid, natriumetylat og spesielt foretrukket natriumhydrid eller kaliumkarbonat. Det kan være fordelaktig å anvende et overskudd på 10 mol-# av basen.
Det som utgangsmaterial for denne syntesemåte anvendte 2,4-diklor-5-fluor-benzoylklorid IV og den tilsvarende karboksyl-syre samt det for fremstillingen av IV nødvendige 3-fluor-4,6-dlklortoluen XI var ennå ikke omtalt i litteraturen.
Reaksjonsskjerna II viser fremstilling av disse for- resp. mellomprodukter idet det gåes ut fra 2,4-diklor-5-metyl-anilin XII.
Derefter diazoteres 2,4-diklor-5-metyl-anilin (XII) ved hjelp av NaN02 og det derved dannede diazonlumsalt overføres med dimetylamin til triazen (Xlla).
Triazen (Xlla) oppløses -i overskytende vannfri HF. Derved spaltes triazen i 2,4-diklor-5-metyl-diazoniumfluorid og dimetylamin. Uten mellomisolering spaltes denne oppløsning termisk ved 130-140°C under N2-avspaltning til 3-fluor-4,6-diklortoluen XI utbytte 77,7 % av det teoretiske.
3-fluor-4,6-diklortoluen XI kloreres i et temperaturområde fra 110 til 160°C under UV-bestråling til 2,4-diklor-5-fluor-1-trlklormetylbenzen XIII.
Forsåpningene av XIII med 95 1o svovelsyre fører til 2,4-diklor-5-fluor-benzosyre XV som med tionylklorid går over i karboksylsyreklorid IV.
7-klor-l-cyklopropyl - 6-f luor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre II fremstilles som følger: 24,3 g magnesiumspon suspenderes i 50 ml vannfri etanol. Derefter blandes dette med 5 ml karbontetraklorid og efter at reaksjonen er kommet igang dryppes det til en blanding av 160 g malonsyre dietylester VII, 100 ml absolutt etanol og 400 ml vannfri eter hvorved det iakktas et heftig tilbakeløp. Efter avslutning av reaksjonen oppvarmes det hele I ytterligere 2 timer til koking hvorefter det hele avkjøles med tørris/aceton til -5 til. -10°C og det ved denne temperatur langsomt dryppes til en oppløsning av 227,5 g 2,4-diklor-5-f luorbenzoylklorid IV I 100 ml absolutt eter. Det hele omrøres i 1 time til 0 til -5"C, lar reaksjonsblandingen innta romtemperatur ved henstand over natten hvorefter man ved isavkjøling setter til en blanding av 400 ml isvann og 25 ml konsentrert svovelsyre. Fasene separeres og ekstraheres to ganger med eter. De forenede eteroppløsninger vaskes med mettet NaCl-oppløsning, tørkes med Na2S04 og fjerner oppløsningsmidlet under vakuum. Man oppnår 349,5 g 2,4-diklor-5-fluor-benzoyl-malonsyre-dietylester VIII som råprodukt.
En emulsjon av 34,9 g uren 2,4-diklor-5-fluor-benzoylmalon-syre-dietylester VIII i 50 ml vann blandes med 0,15 g p-toluensulfonsyre. Det hele oppvarmes under god omrøring tre timer til koking, ekstraherer den avkjølte emulsjon flere ganger med metylenklorid, vasker de forente CH2Cl2-oppløs-ninger en gang med mettet NaCl-oppløsning, tørker med Na2S04 og destillerer av oppløsningsmidlet under vakuum. En fraksjonering av resten under høyvakuum gir 21,8 g 2,4-diklor-5-fluor-benzoyl-eddiksyreetylester IX med kokepunkt 127-142°C/0,09 mbar.
En blanding av 21,1 g 2,4-diklor-5-fluor-benzoyl-eddiksyre-etylester IX, 16,65 g o-maursyreetylester og 18,55 g acetanhydrid oppvarmes i 2 timer til 150°C. Derefter av-destilleres flyktige bestanddeler først i vannstrålevakuum og derefter i høyvakuum ved en badtemperatur på 120°C. Det blir tibake en rest på 25,2 g uren 2,(2,4-diklor-5-benzoyl-3-etoksy-akrylsyreetylester X. Dette produkt er tilstrekkelig rent for videre opparbeiding.
En oppløsning av 24,9 g 2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-3-etoksy-akrylsyreester X i 80 ml etanol blandes under isavkjøling og omrøring dråpevis med 4,3 g cyklopropylamin. Efter at den eksoterme reaksjon er til ende, omrøres reaksjonsblandingen ytterligere en time ved romtemperatur hvorefter oppløsningsmidlet fjernes under vakuum og resten omkrystaliseres fra cykloheksan/petroleter. Man oppnår 22,9 g 2- ( 2 , 5-diklor-5-f luor-benzoyl )-3-cyklopropylaminoakrylsyre-etylester VI (R<1> = C2H5) med smeltepunkt 89-90°C.
En oppløsning av 31,9 g 2-(2,4-diklor-5-fluor-benzoyl)-3-cyklopropylamino-akrylsyre-etylester VI (R<1> - C2H5) I 100 ml vannfri dioksan blandes under isavkjøling og omrøring porsjonsvis med 3,44 g 80 #-ig natriumhydrid. Derefter omrøres blandingen i 30 minutter ved romtemperatur og 2 timer under tilbakeløp hvorefter dioksanet fjernes under vakuum. Resten, 40,3 g, suspenderes i 150 ml vann, blandes med 6,65 g KOH og kokes under tilbakeløp i 1 time. Derefter filtreres den varme oppløsning og vaskes med H2O. Reaksjonsblandningen surgjøres med halvkonsentrert HC1 under isavkjøling til pH = 1 til 2 hvorefter utfellingen suges fra, vaskes med vann og tørkes under vakuum ved 100°C.
På denne måte oppnås 27,7 g 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre II med smeltepunkt 234-237<0>C.
Claims (1)
- Mellomprodukt til fremstilling av l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyre,karakterisert ved at det er 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-klor-kinolin-3-karboksylsyre.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO871195A NO167800C (no) | 1981-10-29 | 1987-03-23 | Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktiv 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyre. |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813142854 DE3142854A1 (de) | 1981-10-29 | 1981-10-29 | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| NO822346A NO158018C (no) | 1981-10-29 | 1982-07-05 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyrer. |
| NO871195A NO167800C (no) | 1981-10-29 | 1987-03-23 | Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktiv 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyre. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO871195L NO871195L (no) | 1983-05-02 |
| NO871195D0 NO871195D0 (no) | 1987-03-23 |
| NO167800B true NO167800B (no) | 1991-09-02 |
| NO167800C NO167800C (no) | 1991-12-11 |
Family
ID=27189653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO871195A NO167800C (no) | 1981-10-29 | 1987-03-23 | Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktiv 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyre. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO167800C (no) |
-
1987
- 1987-03-23 NO NO871195A patent/NO167800C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO871195D0 (no) | 1987-03-23 |
| NO871195L (no) | 1983-05-02 |
| NO167800C (no) | 1991-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO158018B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyrer. | |
| US4973695A (en) | Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds | |
| HU192399B (en) | Process for producing quinoloncarboxylic acids and antibacterial pharmaceutical compositions containing them | |
| NO840557L (no) | Kinolonkarboksylsyrer, fremgangsmaate til deres fremstilling samt antibakterielle midler som inneholder disse | |
| US4782156A (en) | Nitriles of halogenated quinolonecarboxylic acids | |
| US4804760A (en) | Process for the preparation of 4-hydroxy-quinoline-3-carboxylic acids | |
| US4317920A (en) | Arylacetic acid derivatives | |
| NO167800B (no) | Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktiv 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyre. | |
| KR910003617B1 (ko) | 퀴놀론-및 나프티리돈-카르복실산의 제조방법 | |
| US4895950A (en) | 5-halogeno-6-amino-nicotinic acid halides | |
| US4080505A (en) | α-Chlorocarboxylic acids | |
| US4009169A (en) | 8-Carboxylester, and 8-carbamyl derivitives of 5,6,7,8-tetrahydroquinoline | |
| US5561233A (en) | Process for the preparation of an intermediate of a benzo[a]quinolizinone derivative | |
| US5731433A (en) | Process for the preparation of rufloxacin and salts thereof | |
| US4011225A (en) | 8-cyano-5,6,7,8-tetrahydroquinoline derivatives | |
| KR870000894B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산의 제조방법 | |
| KR870000893B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산의 제조방법 | |
| Dimsdale | The formation of 2‐alkoxyquinolines from quinoline N‐oxides in alcoholic media | |
| US4904816A (en) | Process for the manufacture of anilinofumarate via chloromaleate or chlorofumarate or mixtures thereof | |
| CA1272210A (en) | Alkyl 2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl-acetates and process for their preparation | |
| US4385004A (en) | Esters of ortho-allylphenol useful for the preparation of arylacetic acid derivatives | |
| KR870001004B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산의 제조방법 | |
| JP2589007B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造中間体 | |
| US4029668A (en) | Cyclopenteno[b]pyridine derivatives | |
| JPS5810566A (ja) | インド−ル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN JULY 2002 |