NO158018B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyrer. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyrer. Download PDF

Info

Publication number
NO158018B
NO158018B NO822346A NO822346A NO158018B NO 158018 B NO158018 B NO 158018B NO 822346 A NO822346 A NO 822346A NO 822346 A NO822346 A NO 822346A NO 158018 B NO158018 B NO 158018B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
fluoro
cyclopropyl
dihydro
oxo
quinoline
Prior art date
Application number
NO822346A
Other languages
English (en)
Other versions
NO158018C (no
NO822346L (no
Inventor
Klaus Grohe
Hans-Joachim Zeiler
Karl Georg Metzger
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6145081&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO158018(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO822346L publication Critical patent/NO822346L/no
Priority to NO871195A priority Critical patent/NO167800C/no
Publication of NO158018B publication Critical patent/NO158018B/no
Publication of NO158018C publication Critical patent/NO158018C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstillingen av nye l-cyklopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyrer.
Det er allerede kjent at 1-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyrer har antibakterielle egenskaper [J. Med. Chem. 23, 1358 (1980)].
Det er nå funnet at de nye l-cyklopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyre med formel I
hvori R betyr hydrogen, metyl, etyl eller p<->hydroksyetyl, og deres farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter og hydrater har en antibakteriell virkning,- som er overlegne kjente kinolon- og azaklnolon-karboksylsyrer. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen viser deres overlegne antibakterielle virkning så vel mot grampositive som også gramnegative bakterier innbefattende Pseudonomas aeruglnosa.
Videre fremstilles l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyre med formel (I) ved at 7-k1 or-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre med formel II (R^ - H) omsettes med piperazin eller piperazinderlvater med formel
III
hvori R har ovennevnte betydning.
Videre kan forbindelsene med formel II (R^ = alkyl) omsettes med III eventuelt i nærvær av en syrebinder som f.eks. trietylamin, 1,4-diaza-bicyklo-(2,2,2)oktan eller 1,8-diaza-bicyklo(5,4,0)undec-7-en, og deretter forsåpes de dannede 7-piperazino-kinolon-3-karboksylsyreestere alkalisk til I.
Omsetningen av II (R^ <■» H) med III foretas fortrinnsvis i et fortynningsmiddel som dimetylsulfoksyd, N.N-dimetylformamid, heksametylfosforsyre-trisamid, sulfolan, vann, en alkohol eller pyridin ved temperaturer på 20-200"C, fortrinnsvis 80-180°C. Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk, spesielt ved lavtkokende fortynningsmiddel. Vanligvis arbeider man ved trykk mellom ca. 1 til 100 bar, fortrinnsvis mellom 1 og 10 bar.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten anvender man på 1 mol karboksylsyrer II 1-5 mol alkylpiperazin (ved piperazin 1-15 mol), fortrinnsvis 2-3 mol alkylpiperazin (ved piperazin 5-10 mol).
De dannede piperazino-kinolon-3-karboksylsyre I kan eventuelt overføres med en organisk eller uorganisk syre til et salt. For saltdannelse egnede syrer er f.eks. halogenhydrogensyrer, som saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, svovelsyre, eddiksyre, sitronsyre og benzensulfonsyre.
Anvender man ved omsetningen av II med III eksempelvis 7-klor -l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer og metylpiperazin som reaksjonsdeltagere, så kan reaksjonsforløpet gjengis med følgende formel:
Som nye antibakterielle virksomme stoffer skal det i detalj nevnes: 7-piperazino-, 7-(4-metylpiperazino)-, 7-(4-etylpiperazino)-, 7-(4-p<->hydroksyetylpiperazino)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre og farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter eller alkalisalter av disse forbindelser.
Utgangsforbindelsene II kan fremstilles over en malonester-syntese ifølge følgende reaksjonsskjema:
Malonsyredietylesteren (VII) acyleres med IV i nærvær av magnesiummalkoholat til acylmalonester (VIII) (organicium 3, opplag 1964, side 438).
Ved partiell forsåpning av dekarboksylering av VIII i vandig medium med katalytiske mengder p-toluensulfonsyre får man i godt utbytte aroyleddiksyreetylesteren IX som med o-maursyre-trietylester/acetanhydrid går over til 2-(2,4-diklor-5-fluor-benzoyl)-3-etoksy-acrylsyreetylester. Omsetningen av X med cyklopropylamln i et oppløsningsmiddel som f. eks. metylenklorid, alkohol, kloroform, cykloheksan eller toluen fører I svakt eksoterm reaksjon til det ønskede mellomprodukt VI.
Cykliseringsreaksjonen VI-»II (R<*> = alkyl) gjennomføres i et temperaturområde på ca. 60 til 280"C, fortrinnsvis 80 til 180°C.
Som fortynningsmiddel kan det anvendes dioksan, dimetylsulfoksyd, N-metylpyrrolidon, sulfolan, heksametylfosforsyretri-amld og fortrinnsvis N.N-dimetylformamid.
Som syrebindere kommer for dette reaksjonstrinn i betraktning kalium-t-butanolat, butyl-litium, litium-fenyl, fenyl-magnesiumbromid, natriumetylat og spesielt foretrukket natriumhydrid eller kaliumkarbonat. Det kan være fordelaktig å anvende et overskudd på 10 mol-36 av basen.
Det som utgangsmaterial for denne syntesemåte anvendte 2,4-diklor-5-f luor-benzoylklorid IV og den tilsvarende karboksylsyre samt det for fremstillingen av IV nødvendige 3-fluor-4,6-diklortoluen XI var ennå ikke omtalt I litteraturen.
Nedenstående formelskjema viser fremstilling av disse for-respektiv mellomprodukter i det det gås ut fra 2,4-diklor-5-metyl-anilin XII. Deretter diazoteres 2,4-diklor-5-metyl-anilin (XII) ved hjelp av NaN02 og det derved dannede diazonlumsalt overføres med dimetylamin til triazen (Xlla).
Triazen (Xlla) oppløses i overskytende vannfri HF. Derved spaltes triazen i 2,4-diklor-5-metyl-diazoniumfluorid og dimetylamin. Uten mellomisolering spaltes denne oppløsning termisk ved 130-140''C under N2~avspaltning til 3-fluor-4,6-diklortoluen XI utbytte 77,7# av det teoretiske.
3-fluor-4,6-diklortoluen XI kloreres i et temperaturområde fra 110 til 160°C under UV-bestråling til 2,4-diklor-5-fluor-1-triklormetylbenzen XIII.
Forsåpningene av XIII med 95# svovelsyre fører til 2,4-diklor-5-fluor-benzosyre XV som med tionylklorid går over I karboksylsyreklorid IV.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utmerker seg ved en spesiell god antibakteriell virkning overfor grampositive og gramnegative bakterier, spesielt overfor forbindelsene ifølge tyske søknader nr. P 30 33 157.8 og DEOS 28 04 097 som det fremgår av følgende tabell.
Oppfinnelsen skal forklares ved hjelp av følgende eksempler.
EKSEMPEL 1
En blanding av 20 g 7-klor-l-cyklopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre, 28,5 g N-metylpiperazin og 120 ml vannfri dimetylsulfoksyd oppvarmes 1,5 timer ved 135-140°C. Oppløsningsmidlet avdestilleres i finvakuum, og resten suspenderes i ca. 50 ml EtøO, tørker i vakuumtørkeskap ved 80° C over CaCl2 og omkrystalliserer fra glykolmonometyl-eter. Det fås 14,5 g l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-metyl-piperazino)-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre av spaltningspunkt 248-250°C.
EKSEMPEL 2
En suspensjon av 2,81 g 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre og 5,2 g N-P-hydroksy-etylpiperazin i 25 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes i 2 timer ved 135-140°C. Oppløsningsmidlet avdestilleres i finvakuum, resten oppkokes kort med 20 ml H2O, hensettes natten over ved værelsestemperatur, utfelling frasuges under isavkjøling, vaskes med vann og tørkes i vakuum over CaCl2 ved 80°C. Man får 2,1 g l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-(4-3-hydroksyetylpiperazino)-kinolin-3-karboksylsyre av spaltningspunkt 237-39°C.
EKSEMPEL 3
En blanding av 19,7 g 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre, 30,1 g vannfritt piperazin og 100 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes 2 timer ved 135-140°C. Oppløsningsmidlet avdestilleres i finvakuum, resten suspenderes i H2O, frasuges og vaskes med vann. Til ytterligere rensing oppkokes det fuktige råprodukt i 100 ml vann, frasuges ved værelsestemperatur, vaskes med H2O og tørkes i vakuumtørkeskap over CaCl2 ved 100°C til vektkon-stans. Man får 19,6 g l-cyklo-propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyre av spaltningspunkt 255-257°C.
Den ifølge eksempel 3 fremstilte forbindelse oppløses I 50 ml 10 5É-ig saltsyre. Til den filtrerte oppløsning setter man
150 ml etanol, avkjøler med is, frasuges og vasker med alkohol og tørker i vakuum ved 100°C. Det fås 18,5 g 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyrehydroklorid som fargeløse krystaller av spaltningspunkt 308-310°C.
EKSEMPEL 4
En blanding av 1,2 g l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyre, 1,13 g etyljodid, 0,73 g trietylamin og 20 ml N.N-dimetylformamid oppvarmes 2,5 time ved 70-80°C. Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum og resten suspenderes i vann. Man frasuger, ettervasker med H2O og påtrykker leire. Det fås 1,15 g l-cyklopropyl-6-fluor-7-( etyl - piperazino )-l,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre-hydroklorid av spaltningspunkt 306°C.
Det som utgangsmaterial anvendte 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre II fremstilles som følger: 24,3 g magnesiumspon suspenderes I 50 ml vannfri etanol. Man blander med 5 ml karbontetraklorid og tildrypper når reaksjonen er kommet i gang en blanding av 160 g malonsyredietyles-ter VII, 100 ml abs. etanol og 400 ml vannfri eter, i det det er iakttatt et heftig tilbakeløp. Etter avslutningen av reaksjonen oppvarmes ennå i to timer til koking, avkjøles med tørris/aceton til -5 til -10°C, og ved denne temperatur tildryppes langsomt en oppløsning av 227,5 g 2,4-diklor-5-fluor-benzoylklorld IV i 100 ml abs. eter. Man omrører 1 time ved 0°C til -5°, lar det komme til værelsestemperatur natten over, og lar under isavkjøling sette til en blanding av 400 ml isvann og 25 ml kons. svovelsyre. Fasene adskilles og etterekstraheres to ganger med eter. De forenede eteropp-løsninger vaskes med mettet NaCl-oppløsning, tørkes med Na2S04, og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Man får 349,5 g 2,4-diklor-5-fluor-benzoyl-malonsyre-dietyleter VIII som råprodukt.
En emulsjon av 34,9 g rå 2,4-diklor-5-fluor-benzoyl-malon-syre-dietylester VIII i 50 ml vann blandes med 0,15 g p-toluensulfonsyre. Man oppvarmer under god omrøring 3 timer til koking, ekstraherer den avkjølte emulsjon flere ganger med metylenklorid, vasker de forenede CH2Cl2-oppløsninger en gang med mettet NaCl-oppløsning, tørker med Na2SC>4, og avdestillerer oppløsningsmidlet i vakuum. Fraksjonering av resten i finvakuum gir 21,8 g 2,4-diklor-5-fluor-benzoyl-eddiksyreetylester IX av kokepunkt 127-142,,C/0,09 mbar.
En blanding av 21,1 g 2,4-diklor-5-fluor-benzoyl-eddiksyre-etylester IX, 16,65 g o-maursyreetyleter og 18,55 g acetan-hydrld oppvarmes 2 timer ved 150° C. Deretter avdestilleres i vannstrålevakuum og sist i finvakuum en badtemperatur på 120'C til flyktige bestanddeler. Det blir tilbake 25,2 g rå 2-(2,4-diklor-5-benzoyl)-3-etoksy-acrylsyreetylester X. Det er tilstrekkelig rent for den videre omsetning.
En oppløsning av 24,9 g 2-(2,4-diklor-5-fluor-benzoyl)-3-etoksy-acrylsyreetylester X i 80 ml etanol blandes under isavkjøling og omrøres dråpevis med 4,3 g cyklopropylamin. Når denne eksoterme reaksjon er avsluttet, omrøres ennå 1 time ved værelsestemperatur og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum og resten omkrystalliseres fra cykloheksan/petroleter. Man får 22,9 g 2-(2,4-diklor-5-fluor-benzoyl)-3-cyklopropyl-amlno-acrylsyreetylester VI (R<1> = C2H5) av smeltepunkt 89-90'C.
En oppløsning av 31,9 g 2-(2,4-diklor-5-fluor-benzoyl)-3-cyklopropylamino-acrylsyre-etylester VI (R<1> - C2H5) I 100 ml vannfri dloksan blandes under isavkjøling og omrøres por-sjonsvis med 3,44 g 80 #-ig natriumhydrid. Deretter omrøres 30 mintter ved værelsestemperatur og 2 timer under tilbakeløp og dloksanet fjernes i vakuum. Resten (40,3 g) suspenderes I 150 ml vann, blandes med 6,65 g etskaller og refluks tilbake-løpkokes i 1 time. Deretter filtreres den varme oppløsning, og vaskes med H2O. Deretter surgjøres med halvkonsentrert saltsyre under isavkjøling til pH = 1-2, utfellingen frasuges, vaskes med vann, tørkes i vakuum ved 100°C. Man får på denne måte 27,7 g 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre II (R<1> H) av smeltepunkt 234-237°C.

Claims (1)

1.
Analogi fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktiv 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyre med formel I
hvori
R betyr hydrogen, metyl, etyl eller P-hydroksyetyl, samt deres farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter og hydrater ,
karakterisert ved at 7-klor-l-cyklopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre med formel II
omsettes med piperazin eller piperazinderivater med formel III
hvori R har ovennevnte betydning ved 20 til 200°C,og eventuelt overføres den dannede forbindelse med formel I til et syreaddisjonssalt eller et hydrat.
NO822346A 1981-10-29 1982-07-05 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyrer. NO158018C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO871195A NO167800C (no) 1981-10-29 1987-03-23 Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktiv 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyre.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813142854 DE3142854A1 (de) 1981-10-29 1981-10-29 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO822346L NO822346L (no) 1983-05-02
NO158018B true NO158018B (no) 1988-03-21
NO158018C NO158018C (no) 1988-06-29

Family

ID=6145081

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO822346A NO158018C (no) 1981-10-29 1982-07-05 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyrer.
NO1994030C NO1994030I1 (no) 1981-10-29 1994-12-30 Enrofloxacin/ 1-cyclopropyl-7-(4-etyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1,4-dihydro1-okso-3-3-quinolinkarboksylsyre

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1994030C NO1994030I1 (no) 1981-10-29 1994-12-30 Enrofloxacin/ 1-cyclopropyl-7-(4-etyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1,4-dihydro1-okso-3-3-quinolinkarboksylsyre

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0078362B1 (no)
JP (5) JPS5874667A (no)
KR (1) KR870000895B1 (no)
AT (1) ATE23040T1 (no)
AU (3) AU561103B2 (no)
CA (1) CA1218067A (no)
DD (1) DD202560A5 (no)
DE (2) DE3142854A1 (no)
DK (2) DK160491C (no)
ES (1) ES516921A0 (no)
FI (1) FI78689C (no)
GR (1) GR77707B (no)
HU (1) HU187580B (no)
IE (1) IE53709B1 (no)
IL (1) IL66243A (no)
LU (1) LU88325I2 (no)
NO (2) NO158018C (no)
NZ (1) NZ202278A (no)
PH (1) PH18803A (no)
ZA (1) ZA824829B (no)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3248505A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(4- (oxoalkyl)-1-piperazinyl/-3-chinolincarbonsaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3248506A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306772A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306771A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
US4551456A (en) * 1983-11-14 1985-11-05 Merck & Co., Inc. Ophthalmic use of norfloxacin and related antibiotics
EP0160578B1 (en) * 1984-02-17 1989-11-23 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. 1,8-naphthyridine derivatives
US4540694A (en) * 1984-04-26 1985-09-10 Abbott Laboratories 1-Pyridine substituted quino-benoxazines and antibacterial use
US4529725A (en) * 1984-04-26 1985-07-16 Abbott Laboratories 1-Pyridine substituted quino-benzothiazine
US4607032A (en) * 1984-04-26 1986-08-19 Abbott Laboratories Quino-benoxazine antibacterial compounds
US4528285A (en) * 1984-04-26 1985-07-09 Abbott Laboratories Methylenedioxy quino-benzothiazine derivatives
US4533663A (en) * 1984-04-26 1985-08-06 Abbott Laboratories Quino-benzothiazine antibacterial compounds
US4542133A (en) * 1984-04-26 1985-09-17 Abbott Laboratories Methylenedioxy quino-benoxazine derivatives and antibacterial use
GB8412094D0 (en) * 1984-05-11 1984-06-20 Scras Quinoline derivatives
DE3420798A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren
DE3426482A1 (de) * 1984-07-18 1986-01-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von halogenierten aroylessigestern
IE58742B1 (en) * 1984-07-20 1993-11-05 Warner Lambert Co Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
DE3502935A1 (de) * 1984-09-29 1986-04-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-amino-2-benzoyl-acrylsaeurederivate und ein verfahren zu ihrer herstellung
FR2574404B1 (fr) * 1984-12-12 1987-04-24 Provesan Sa Derives 1-substitues de l'acide 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxylique, leur preparation et leur application en tant que medicaments
EP0191185B1 (en) * 1984-12-14 1990-03-07 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Quinoline-carboxylic acid derivatives
DE3517709A1 (de) * 1985-01-05 1986-07-10 Bayer Ag Basische zubereitungen von chinoloncarbonsaeuren
JPS61180771A (ja) * 1985-01-05 1986-08-13 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 安定な抗バクテリア剤水溶液
DE3508816A1 (de) * 1985-01-10 1986-07-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren
DE3501247A1 (de) * 1985-01-16 1986-07-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminoacrylsaeure-derivate
AT392791B (de) * 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
AT392789B (de) * 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
US4851535A (en) * 1985-01-23 1989-07-25 Toyama Chemical Co., Ltd. Nicotinic acid derivatives
DE3509546A1 (de) * 1985-03-16 1986-09-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3608745A1 (de) * 1985-07-24 1987-01-29 Bayer Ag Bakterizide zubereitungen zur anwendung auf dem gebiet der veterinaermedizin
EP0224121A3 (en) * 1985-11-19 1987-11-11 ROTTAPHARM S.p.A. 7-[4-amino-piperazinyl]- or 7-[4-chloro-piperazinyl]quinolinone derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
DE3542002A1 (de) * 1985-11-28 1987-06-04 Bayer Ag 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4668680A (en) * 1985-12-12 1987-05-26 Warner-Lambert Company 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents
US4687770A (en) * 1985-12-23 1987-08-18 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives
US4689325A (en) * 1985-12-23 1987-08-25 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-phenoxazine and isothiazolo-pyrido-phenoxazine derivatives
US4772706A (en) * 1986-01-13 1988-09-20 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
JPS62246541A (ja) * 1986-01-20 1987-10-27 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ベンゾイル酢酸エステル誘導体とその製造方法
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
JPS63198664A (ja) * 1986-03-31 1988-08-17 Sankyo Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
DE3641312A1 (de) * 1986-12-03 1988-06-09 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren
HU198709B (en) * 1987-04-08 1989-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
DE3713672A1 (de) * 1987-04-24 1988-11-17 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von parenteral verabreichbaren chinoloncarbonsaeuren
JP2556330B2 (ja) * 1987-07-09 1996-11-20 杏林製薬株式会社 アニソ−ル誘導体並びにその製造方法
DE3724466A1 (de) * 1987-07-24 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinoloncarbonsaeuren
US5164392A (en) * 1987-10-16 1992-11-17 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives and antibacterial agent containing them
IL88003A (en) * 1987-10-16 1992-11-15 Dainippon Pharmaceutical Co Quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0342849A3 (en) * 1988-05-19 1990-03-14 Pfizer Inc. Intermediates for preparing 1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid esters
KR910003630B1 (ko) * 1988-06-17 1991-06-07 한국과학기술원 벤조일 아세틱 에스테르 유도체 및 그 제조방법
GR1000201B (el) * 1988-06-23 1992-03-20 Tsetis Kleon Mέ?οδος για την παρασκευή του 1-κυκλοπροπυλο-6-φ?ορο-1,4-διϋδρο-4-οξο-7κινολίνο-3-καρβοξυλικού οξέος δομικού λί?ου παρασκευής των 1-κυκλοπρόπυλο-6-φ?όρο-1,4-διϋδρο-4οξο-7-πιπεράζινο-κινολινο 3καρβοξυλικών οξέων.
AU618823B2 (en) * 1988-07-20 1992-01-09 Sankyo Company Limited 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and their use
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
US5219781A (en) * 1988-12-08 1993-06-15 Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha Method for manufacturing semiconductor memory device having a stacked type capacitor
FR2655545B1 (fr) 1989-12-11 1994-06-10 Rhone Poulenc Sante Nouvelle application therapeutique des derives des fluoroquinolones.
EP0449445A3 (en) * 1990-03-27 1993-08-25 Pfizer Inc. Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics
ES2039301B1 (es) * 1991-11-20 1994-05-16 Genesis Para La Investigacion Procedimiento de obtencion de nuevos intermedios de sintesis utiles para la preparacion de fluoroquinolonas.
ES2050594B1 (es) * 1991-12-31 1994-12-16 Ind Quimica Agropecuaria S A Procedimiento para la obtencion de acidos 6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-piperazino-quinolin-3-carboxilicos sustituidos en 1-n.
ES2050613B1 (es) * 1992-10-16 1996-03-16 Iteve S A Nuevo procedimiento para la preparacion de derivados del acido 1-ciclopropil-3-quinolincarboxilico.
US5532239A (en) * 1993-08-02 1996-07-02 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives
ES2088742B1 (es) 1994-06-29 1997-03-16 Salvat Lab Sa Composicion antibiotica de aplicacion otica.
JP2944759B2 (ja) * 1995-05-24 1999-09-06 アルコン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 抗菌性組成物
DE19547635A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Cyclopropancarbonsäureamiden
WO2000032196A2 (en) 1998-12-04 2000-06-08 Influx, Inc. Inhibitors of multidrug transporters
WO2001017991A1 (en) 1999-09-02 2001-03-15 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolinecarboxylic acid derivative or its salt
SE9904108D0 (sv) 1999-11-15 1999-11-15 New Pharma Research Ab Nya föreningar
DE10031043A1 (de) 2000-06-26 2002-02-14 Bayer Ag Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6689769B2 (en) 2000-12-21 2004-02-10 Pharmacia & Upjohn Company Antimicrobial quinolone derivatives and use of the same to treat bacterial infections
US7973022B2 (en) 2006-02-17 2011-07-05 Idexx Laboratories, Inc. Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions
US20070197548A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone compositions
DE102007004732A1 (de) * 2007-01-31 2008-08-07 Bayer Healthcare Ag Enrofloxacin-Hexahydrat
US7902227B2 (en) * 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
WO2013157018A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Indian Institute Of Technology Madras A process for the preparation of the core structure in quinolone and napthyridone class of antibiotics
MX377642B (es) 2016-06-15 2025-03-11 Wakunaga Pharma Co Ltd Derivado novedoso del ácido piridonacarboxílico o su sal.
CN113912539B (zh) * 2021-12-13 2022-03-11 山东国邦药业有限公司 一种环丙羧酸的合成方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5188973A (ja) * 1975-01-29 1976-08-04 Shinkinakinoronkarubonsanjudotainoseiho
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
CA1175836A (en) * 1977-09-20 1984-10-09 Marcel Pesson Production of 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives
JPS5466686A (en) * 1977-09-20 1979-05-29 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Quinoline-3-carboxylic acid derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containig the same
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS5762259A (en) * 1980-09-05 1982-04-15 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Preparation of substituted quinolinecarboxylic acid derivative
IE52125B1 (en) * 1980-10-02 1987-06-24 Fox Charles L Jun 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quino-line carboxylic acid and metal salts thereof useful in burn therapy
US4788320A (en) * 1986-01-20 1988-11-29 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoylacetic acid ester derivatives and process for their preparations
US4689423A (en) * 1986-04-01 1987-08-25 Warner-Lambert Company Process for the preparation of 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl acetates
JPS6356224A (ja) * 1986-08-27 1988-03-10 株式会社クボタ マルチ作業機の覆土装置
CA2017090A1 (en) * 1990-05-17 1991-11-17 Stephen Dunn Coating composition

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6362510B2 (no) 1988-12-02
IL66243A0 (en) 1982-11-30
LU88325I2 (fr) 1994-05-04
NZ202278A (en) 1985-02-28
JPS5874667A (ja) 1983-05-06
FI822442L (fi) 1983-04-30
DD202560A5 (de) 1983-09-21
FI822442A0 (fi) 1982-07-08
DK190890A (da) 1990-08-10
DK160491B (da) 1991-03-18
DK162637C (da) 1992-04-13
IL66243A (en) 1987-10-20
FI78689B (fi) 1989-05-31
AU573126B2 (en) 1988-05-26
HU187580B (en) 1986-01-28
ZA824829B (en) 1983-05-25
JPH0824536B2 (ja) 1996-03-13
EP0078362A3 (en) 1984-08-22
DE3273892D1 (en) 1986-11-27
ES8307787A1 (es) 1983-07-16
JPH0244827B2 (no) 1990-10-05
EP0078362B1 (de) 1986-10-22
NO158018C (no) 1988-06-29
AU8576882A (en) 1983-05-05
ES516921A0 (es) 1983-07-16
JPH04253963A (ja) 1992-09-09
AU7140687A (en) 1987-07-30
PH18803A (en) 1985-09-27
CA1218067A (en) 1987-02-17
FI78689C (fi) 1989-09-11
DE3142854A1 (de) 1983-05-11
DK190890D0 (da) 1990-08-10
DK160491C (da) 1991-08-26
EP0078362A2 (de) 1983-05-11
GR77707B (no) 1984-09-25
AU7140587A (en) 1987-08-06
DK162637B (da) 1991-11-25
AU561103B2 (en) 1987-04-30
JPH0463067B2 (no) 1992-10-08
AU573125B2 (en) 1988-05-26
KR870000895B1 (ko) 1987-05-02
JPS6322075A (ja) 1988-01-29
ATE23040T1 (de) 1986-11-15
NO1994030I1 (no) 1994-12-30
JPH0457674B2 (no) 1992-09-14
JPS6322076A (ja) 1988-01-29
IE821606L (en) 1983-04-29
DK306082A (da) 1983-04-30
IE53709B1 (en) 1989-01-18
JPS6322057A (ja) 1988-01-29
NO822346L (no) 1983-05-02
KR840000525A (ko) 1984-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO158018B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyrer.
US4918081A (en) Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene d4
KR870000892B1 (ko) 퀴놀론카복실산의 제조방법
NO170150B (no) 3-amino-2-benzoyl-akrylsyrederivater og fremgangsmaate forfremstilling av disse
NO840557L (no) Kinolonkarboksylsyrer, fremgangsmaate til deres fremstilling samt antibakterielle midler som inneholder disse
NO161492B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-(oksoalkyl)-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre.
JPH0144717B2 (no)
JPS63145268A (ja) キノリンカルボン酸類の製造方法
WO1987003587A1 (en) Process for the preparation of quinoline carboxylic acids
HU198709B (en) Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives
JPS6237628B2 (no)
KR910003617B1 (ko) 퀴놀론-및 나프티리돈-카르복실산의 제조방법
JPS63179856A (ja) キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体
NO167800B (no) Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktiv 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyre.
US5561233A (en) Process for the preparation of an intermediate of a benzo[a]quinolizinone derivative
KR870000894B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
CA1272210A (en) Alkyl 2,4-dichloro-5-fluorobenzoyl-acetates and process for their preparation
KR870000893B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
US5703233A (en) Quinilone disulfide as intermediates
KR920008165B1 (ko) 항균 작용을 갖는 2,5-디히드로-1h-피롤로[3.4.c]피리딘 유도체와 그의 제조방법
FI85370B (fi) 2- (2,4-diklor-5-fluorbensoyl) -3-etoxi-akrylsyra-etylester.
KR900001219B1 (ko) 퀴놀린 유도체의 제조방법
RU2049783C1 (ru) Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей
JP2698339B2 (ja) ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体
KR870001004B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired

Free format text: EXPIRED IN JULY 2002