DK160491B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-cyclo-propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-beta-hydroxyethyl-piperazino)-quinolin-3-carboxylsyre samt mellemprodukt til brug herved - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-cyclo-propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-beta-hydroxyethyl-piperazino)-quinolin-3-carboxylsyre samt mellemprodukt til brug herved Download PDF

Info

Publication number
DK160491B
DK160491B DK306082A DK306082A DK160491B DK 160491 B DK160491 B DK 160491B DK 306082 A DK306082 A DK 306082A DK 306082 A DK306082 A DK 306082A DK 160491 B DK160491 B DK 160491B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
dihydro
quinoline
oxo
fluoro
Prior art date
Application number
DK306082A
Other languages
English (en)
Other versions
DK160491C (da
DK306082A (da
Inventor
Klaus Grohe
Hans-Joachim Zeiler
Karl Georg Metzger
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6145081&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK160491(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of DK306082A publication Critical patent/DK306082A/da
Publication of DK160491B publication Critical patent/DK160491B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK160491C publication Critical patent/DK160491C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Description

DK 160491 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af l-cyclopropyl-6-fluor-l,4--dihydro-4-oxo-7- (4-/?-hydroxyethyl-piperazino) -quinolin-3--carboxylsyre samt et mellemprodukt til brug ved fremgangs-5 måden.
Det er allerede kendt, at l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro--4-oxo-7-piperaz ino-quinolin-3-carboxylsyre har antibak-terielle egenskaber, jfr. J. Med. Chem. 23., 1358 (1980).
Endvidere er det kendt, at 7-dialkylamino-l-substitue-10 ret-6-halogen-4-oxo-l,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyrer har antibakterielle egenskaber, jf. US patentskrift nr.
4.292.317.
Det har nu overraskende vist sig, at den hidtil ukendte l-cyclopropyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (4-/?-hydroxy-15 ethyl-piperazino)-quinolin-3-carboxylsyre med formlen I
0 K^Xjcooh (1)
HO-CH2-CH2-M
20 ^ og dens farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte og hydrater har en overlegen antibakteriel virkning i forhold til snævert analoge kendte quinolin-carboxylsyrer, nemlig de 25 tilsvarende l-allyl-, 1-n-propyl- og 1-isopropylforbindelser.
Den her omhandlede forbindelse udviser sin overraskende antibakterielle virkning mod både grampositive og gramnegative bakterier, herunder Pseudomonas aeruginosa.
Opfindelsen angår således en analogifremgangsmåde 30 til fremstilling af l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4- oxo-7- (4-jØ-hydroxyethyl-piperazino) -quinolin-3-carboxylsyre med formlen I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at 4-/3-hydroxyethylpiperazin omsættes med 7-chlor-l-cyclopropyl-
6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre med formlen 35 II
2 c;«0r'“" ved 20-200°C, og den fremstillede forbindelse med formlen I eventuelt omdannes til et syreadditionssalt eller et hydrat.
Opfindelsen angår endvidere l-cyclopropyl-6-fluor-10 1,4-dihydro-4-oxo-7-chlor-quinolin-3-carboxylsyre til anven delse som mellemprodukt ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Fremgangsmåden gennemføres fortrinsvis i et fortyndingsmiddel, såsom dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid, 15 hexamethylphosphorsyretriamid, sulfolan, vand, en alkohol eller pyridin ved temperaturer på 20-200°C, fortrinsvis 80-180°C. Omsætningen kan gennemføres ved normalt tryk, men også ved forhøjet tryk, især når der er tale om lavtkogende fortyndingsmidler. I almindelighed arbejdes der ved tryk 20 mellem ca. 1 og ca. 100 bar, fortrinsvis mellem 1 og 10 bar.
Ved gennemførelse af fremgangsmåden anvendes der pr. mol carboxylsyre II 1-5 mol 4-β-hydroxyethylpiperaz in, fortrinsvis 2-3 mol 4-β-hydroxyethylpiperazin.
Den fremstillede 7-piperazino-quinolon-3-carboxylsyre 25 I kan eventuelt omdannes til salte med organiske eller uorganiske syrer. Syrer, der er egnede til saltdannelse, er f.eks. hydrogenhalogenidsyrer, såsom saltsyre, hydrogenbro-midsyre, hydrogeniodidsyre, svovlsyre, eddikesyre, citronsyre og benzensulfonsyre.
30 Reaktionsforløbet ved den omhandlede fremgangsmåde kan gengives ved følgende reaktionsskema: 3
DK 160491 B
O
e^X^cooh /-\ C1W + 2 hoch2ch2-NwNH —» 5 F X/COOH Γ f—\ /—^ XQT + [HOCH^-r^lHj -HC1 HO-CH2CH2-NJi ^ 10
Udgangsforbindelsen II kan fremstilles via en malon-estersyntese ifølge følgende reaktionsskema: 15 20 25 30 35
4 DK 160491 B
COOC H ^-COOCgHg
F>^~s>C0C1 ^00¾¾ R^/C-CH
Υχ + cr2 MgQ—> Υχ cooc2% clAAci ^0000,¾ Cl^Cl
IV VII VIII
o Ψ o o D ff F- Λ C-C-C00C2Hg F _ . C-CH2C00C2Hg Χζ i. «- C,xc„ C1 Ui 0C2H5
* P
[>-NH2
V
O
II
γΥΥ-*00*
Ai*Cl -CH
01 HN^
A
P1 Ψ F ^ i .COOR1 _ 9
TuUT —* TTT
Glr^2x c,w
II
O
5
DK 16049 1 B
Herved acyleres malonsyrediethylester (VII) med IV i nærværelse af magnesiumalkoholat til dannelse af acylmalonesteren VIII (Organicum, 3. opl., 1964, s. 438).
Ved partiel forsæbning og decarboxylering af VIII 5 i vandigt medium med katalytiske mængder p-toluensulfonsyre får man i et godt udbytte aroyleddikesyreethylesteren IX, der med o-myresyretriethylester/acetanhydrid omdannes til 2- (2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-3-ethoxy-acrylsyreethyl-esteren X. Omsætningen af X med cyclopropylamin i et opløs- 10 ningsmiddel, f.eks. methylenchlorid, alkohol, chloroform, cyclohexan eller toluen, fører ved en let eksoterm reaktion til det ønskede mellemprodukt VI.
Ringslutningsreaktionen VI——>11 (R^ = alkyl) gennemføres i et temperaturområde på ca. 60-280°C, fortrinsvis 80-180°C.
15 Som fortyndingsmidler kan der anvendes dioxan, dimethylsulfoxid, N-methylpyrrolidon, sulfolan, hexamethyl-phosphorsyretriamid og fortrinsvis Ν,Ν-dimethylformamid.
I betragtning som syrebindende middel i dette reaktionstrin kommer kalium-tert.butanolat, butyllithium, 20 lithiumphenyl, phenylmagnesiumbromid, natriummethylat og især natriumhydrid eller kaliumcarbonat. Det kan være fordelagtigt at anvende et overskud af base på 10 mol-%.
Det som udgangsforbindelse til denne syntesevej anvendte 2,4-dichlor-5-fluor-benzoylchlorid IV og den tilsvarende 25 carboxylsyre samt det til fremstillingen af IV nødvendige 3- fluor-4,6-dichlortoluen XI er ikke kendt fra litteraturen.
Det efterfølgende reaktionsskema viser fremstillingen af disse udgangsforbindelser og mellemprodukter, idet der gås ud fra 2,4-dichlor-5-methyl-anilin XII.
30 35 6
DK 160491 B
Cii CH3 CL/V , © Cl 1 Y 1. NaN09, H,0 9 TV1 I I ---*2--¾. (| jr^nh2 hn(ch3)2 Y^n=n-n(ch9) 9
Cl Cl XI1
HF
V
ch-,
Cl
XI
V
CC13 Cl i
Yp bi IXI11
COOH Cl I
. ^P
Cl J*7 COC1 “li
|Y
Cl
IV
7 DK 160491 B
o
Herved diazoteres 2,4-dichlor-5-methylanilin (XII) ved hjælp af NaN02/ og det derved dannede diazoniumsalt omdannes med dimethylamin til triazenet Xlla.
Triazenet Xlla opløses i et overskud af vandfrit HF.
5 Derved spaltes triazenet til 2,4-dichlor-5-methyl-diazonium-fluorid og dimethylamin. Uden mellemisolering spaltes denne opløsning termisk ved 130-140°C under N2~fraspaltning til 3-fluor-4,6-dichlortoluen XI (udbytte 77,7% af det teoretiske).
10 3-Fluor-4,6-dichlortoluen XI chloreres i et temperatur område på 110-160°C under UV-bestråling til dannelse af 2.4- dichlor-5-fluor-l-trichlormethylbenzen XIII.
Ved forsæbning af XIII med 95%'s svovlsyre fås 2.4- dichlor-5-fluor-benzoesyre XV, der med thionylchlorid 15 omdannes til carboxylsyrechloridet IV.
20 25 30 35 8
O
DK 160491 B
Opfindelsen illustreres i det følgende eksempel.
Eksempel 1 ΡΥ?£00Η HOCHjj CH2 ^ 10 En suspension af 2,81 g 7-chlor-l-cyclopropyl-6- -fluor-1,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre og 5,2 g Ν-β-hydroxyethylpiperazin i 25 ml dimethylsulfoxid opvarmes i 2 timer til 135-140°C. Opløsningsmidlet af-destilleres i højvakuum, remanensen opkoges kort med ^ 20 ml vand og henstilles natten over ved stuetemperatur, og bundfaldet fraskilles ved sugning under isafkøling, vaskes med vand og tørres i vakuum over CaCl2 ved 80°C.
Der fås 2,1 g l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo--7-(4-3-hydroxyethylpiperazino)-quinolin-3-carboxylsyre 2Q med et sønderdelingspunkt på 237-239°C.
Den som udgangsforbindelse anvendte 7-chlor-l--cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre II fremstilles som følger: 24,3 g magnesiumspåner suspenderes i 50 ml vandfri 25 ethanol. Der tilsættes 5 ml carbontetrachlorid, og når reaktionen er kommet i gang tilsættes der dråbevis en blanding af 160 g malonsyrediethylester VII, 100 ml absolut ethanol og 400 ml vandfri ether, hvorved der iagttages en kraftig tilbagesvaling. Efter at reaktionen 30 er klinget af, opvarmes der yderligere 2 timer til kogning, afkøles med tøris/acetone til -5 til -10°C, og ved denne temperatur tilsættes der langsomt dråbevis en opløsning af 227,5 g 2,4-dichlor-5-fluor-benzoylchlorid IV i 100 ml absolut ether. Der omrøres 1 time ved 0 til -5°C, blandingen 35 får lov at komme op på stuetemperatur natten over, og der tilsættes under isafkøling en blanding af 400 ml isvand
O
9
DK 160491 B
og 25 ml koncentreret svovlsyre. Faserne adskilles, og der efterekstraheres to gange med ether. De forenede etheropløsninger vaskes med mættet NaCl-opløsning, tørres med natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdrives i vakuum.
5 Der fås 349,5 g 2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl-malonsyrediethyl- ester VIII som råprodukt.
Til en emulsion af 34,9 g råt 2,4-dichlor-5-fluor--benzoyl-malonsyrediethylester VIII i 50 ml vand sættes 0,15 g p-toluensulfonsyre. Der opvarmes under god omrøring 10 til kogning i 3 timer, den afkølede emulsion ekstraheres flere gange med methylenchlorid, de forenede methylenchlorid-opløsninger vaskes 1 gang med mættet natriumchloridopløsning og tørres med natriumsulfat, og opløsningsmidlet sidestilleres i vakuum. Ved fraktionering af remanensen i 15 højvakuum fås 21,8 g 2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl-eddikesyre- ethylester IX med kogepunktet 127-142 °C/0,09 mbar.
En blanding af 21,1 g 2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl--eddikesyreethylester IX, 16,65 g o-myresyreethylester og 18,55 g acetanhydrid opvarmes i 2 timer til 150°C. Derefter 20 afdestilleres de flygtige bestanddele i vandstrålevakuum og til sidst i højvakuum ved en badtemperatur på 120°C.
Tilbage bliver 25,2 g rå 2-(2,4-dichlor-5-benzoyl-3- -ethoxy-acrylsyreethylester X. Den er tilstrækkelig ren til de videre omsætninger.
25
Til en opløsning af 24,9 g 2-(2,4-dichlor-S-fluor-
Tbenzoyl) -3-ethoxy-acrylsyreethylester X i 80 ml ethanol sættes under isafkøling og omrøring dråbevis 4,3 g cyclo- propylamin. Når den eksoterme reaktion er klinget af, efteromrøres der endnu 1 time ved stuetemperatur, opløs-30 ningsmidlet afdrives i vakuum, og remanensen omkrystalliseres fra cyclohexan/petroleumsether. Der fås 22,9 g 2-(2,4-dichlor-5-fluor-benzoyl)-3-cyclopropylamino--acrylsyreethylester VI (R^ = C2H1-) med smp. 89-90°C.
Til en opløsning af 31,9 g 2-(2,4-dichlor-5-35 -fluor-benzoyl)-3-cyclopropylamino-acrylsyre-ethylester VI (R^ = C2H5) i 100 ml vandfrit dioxan sættes der
DK 160491 B
' j 10 portionsvis under isafkøling og omrøring 3,44 g 80%'s natriumhydrid. Derefter omrøres der 30 minutter ved stuetemperatur og 2 timer under tilbagesvaling, og dioxanet fjernes i vakuum. Remanensen (40,3 g) suspenderes i 150 ml 5 vand, og der tilsættes 6,65 g ætskali og tilbagesvales i 1,5 timer. Den varme opløsning filtreres og eftervaskes med vand. Derefter gøres blandingen sur til en pH-værdi på 1-2 med halvkoncentreret saltsyre under isafkøling, og bundfaldet fraskilles ved sugning, 10 vaskes med vand og tørres i vakuum ved 100°C. Der fås på denne måde 27,7 g 7-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor--l,4-dihydro-4-oxo-quinolin-3-carboxylsyre II (R1 = H) med smp. 234-237°C.
Forbindelsernes overraskende antibakterielle virkning 15 fremgår af den følgende tabel, hvori der er anført den minimale hæmmende koncentration (/xg/ml) af forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen bestemt ved en agarfortyndingstest i Isosensitest-agarmedium (Oxoid) under anvendelse af en Denley Multipoint Inoculator og til sammenligning værdierne for de 20 tilsvarende kendte 1-allyl-, 1-n-propyl- og 1-isopropyl-forbindelser.
25 30 35 11
DK 160491 B
Art Stamme 2 4 3 1
Escherichia coli Neumann 0.5 1 0.5 0.015 455/7 64 64 64 2 A261 0.5 0.25 0.25 0.015
Klebsiel1a sp. 63 122 0.062 8085 1 2 1 0.062
Proteus mirabilis 8223 64 32 32 2 8175 444 0.25 P. vulgaris 1017 0.5 0.25 0.5 0.031
Morganel1a morganii 932 0.5 0.5 0.25 0.031 11005 1 2 1 0.062
Providenci a sp. 12012 2 2 2 0.062 12052 128 64 64 8
Serrati a marcescens 16040 128 128 64 4
Staphylococcus aureus FK 422 442 0.125 1756 4 2 1 0.125 133 4 2 1 0.125
Streptococcus faecalis 27101 884 0.5 (Enterococcus) 9790 888 0.5
Pseudomonas aeruginosa Walter '8 4 4 0.5
Ellsworth 4881 0
DK 160491 B
12
COOH
/—\ T I I
1) HO-CH9-CH9-N x HC1 w k 0
F\^VV<^N>V' COOH
^ ΓΛΪ ϊ I
2) H0-CH2-CH2-N
^—/ I
CH2-CH=CH2 o
FV^N^N^C00H
/—\ I Γ i
3) H0-CH9-CH9-N
2 2 ? CH2-CH2-CH3 o
Fv.^\x^\/C00H
4) H0-CH9-CH9-N// 2 2 w !
CH
/\ H3C C”3

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-cyclo-propyl-6-fluor-l, 4-dihydro-4-oxo-7- (4-j3-hydroxyethyl-pipera-zino)-quinolin-3-carboxylsyre med formlen I ^WC00H HOCH,CH, -ti'(I) y\ 10 samt dens farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte og hydrater, kendetegnet ved, at 4-β-hydroxyethyl-piperazin omsættes med 7-jeiilor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxG-quinolin-3-carboxylsyre med formlen II ,ϊοίτ- A ved 20-200°C, og den fremstillede forbindelse med formlen I eventuelt omdannes til et syreadditionssalt eller et hydrat. 20 2. l-Cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-chlor- quinolin-3-carboxylsyre til anvendelse som mellemprodukt ved fremgangsmåden ifølge krav 1.
DK306082A 1981-10-29 1982-07-07 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-cyclo-propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-beta-hydroxyethyl-piperazino)-quinolin-3-carboxylsyre samt mellemprodukt til brug herved DK160491C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813142854 DE3142854A1 (de) 1981-10-29 1981-10-29 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3142854 1981-10-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK306082A DK306082A (da) 1983-04-30
DK160491B true DK160491B (da) 1991-03-18
DK160491C DK160491C (da) 1991-08-26

Family

ID=6145081

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK306082A DK160491C (da) 1981-10-29 1982-07-07 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-cyclo-propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-beta-hydroxyethyl-piperazino)-quinolin-3-carboxylsyre samt mellemprodukt til brug herved
DK190890A DK162637C (da) 1981-10-29 1990-08-10 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chlor-quinolin-3-carboxylsyre til anvendelse ved fremstilling af 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinolin-3-carboxylsyrer

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK190890A DK162637C (da) 1981-10-29 1990-08-10 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chlor-quinolin-3-carboxylsyre til anvendelse ved fremstilling af 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-quinolin-3-carboxylsyrer

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0078362B1 (da)
JP (5) JPS5874667A (da)
KR (1) KR870000895B1 (da)
AT (1) ATE23040T1 (da)
AU (3) AU561103B2 (da)
CA (1) CA1218067A (da)
DD (1) DD202560A5 (da)
DE (2) DE3142854A1 (da)
DK (2) DK160491C (da)
ES (1) ES8307787A1 (da)
FI (1) FI78689C (da)
GR (1) GR77707B (da)
HU (1) HU187580B (da)
IE (1) IE53709B1 (da)
IL (1) IL66243A (da)
LU (1) LU88325I2 (da)
NO (2) NO158018C (da)
NZ (1) NZ202278A (da)
PH (1) PH18803A (da)
ZA (1) ZA824829B (da)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3248505A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(4- (oxoalkyl)-1-piperazinyl/-3-chinolincarbonsaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3248506A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306771A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3306772A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
US4551456A (en) * 1983-11-14 1985-11-05 Merck & Co., Inc. Ophthalmic use of norfloxacin and related antibiotics
DE3574380D1 (en) * 1984-02-17 1989-12-28 Daiichi Seiyaku Co 1,8-naphthyridine derivatives
US4540694A (en) * 1984-04-26 1985-09-10 Abbott Laboratories 1-Pyridine substituted quino-benoxazines and antibacterial use
US4542133A (en) * 1984-04-26 1985-09-17 Abbott Laboratories Methylenedioxy quino-benoxazine derivatives and antibacterial use
US4528285A (en) * 1984-04-26 1985-07-09 Abbott Laboratories Methylenedioxy quino-benzothiazine derivatives
US4529725A (en) * 1984-04-26 1985-07-16 Abbott Laboratories 1-Pyridine substituted quino-benzothiazine
US4607032A (en) * 1984-04-26 1986-08-19 Abbott Laboratories Quino-benoxazine antibacterial compounds
US4533663A (en) * 1984-04-26 1985-08-06 Abbott Laboratories Quino-benzothiazine antibacterial compounds
GB8412094D0 (en) * 1984-05-11 1984-06-20 Scras Quinoline derivatives
DE3420798A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren
DE3426482A1 (de) * 1984-07-18 1986-01-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von halogenierten aroylessigestern
IE58742B1 (en) * 1984-07-20 1993-11-05 Warner Lambert Co Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
DE3502935A1 (de) * 1984-09-29 1986-04-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-amino-2-benzoyl-acrylsaeurederivate und ein verfahren zu ihrer herstellung
FR2574404B1 (fr) * 1984-12-12 1987-04-24 Provesan Sa Derives 1-substitues de l'acide 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxylique, leur preparation et leur application en tant que medicaments
DE3576335D1 (de) * 1984-12-14 1990-04-12 Daiichi Seiyaku Co Chinolincarbonsaeure-derivate.
JPS61180771A (ja) * 1985-01-05 1986-08-13 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 安定な抗バクテリア剤水溶液
DE3517709A1 (de) * 1985-01-05 1986-07-10 Bayer Ag Basische zubereitungen von chinoloncarbonsaeuren
DE3508816A1 (de) * 1985-01-10 1986-07-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren
DE3501247A1 (de) * 1985-01-16 1986-07-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminoacrylsaeure-derivate
AT392791B (de) * 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
US4851535A (en) * 1985-01-23 1989-07-25 Toyama Chemical Co., Ltd. Nicotinic acid derivatives
AT392789B (de) * 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
DE3509546A1 (de) * 1985-03-16 1986-09-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3608745A1 (de) * 1985-07-24 1987-01-29 Bayer Ag Bakterizide zubereitungen zur anwendung auf dem gebiet der veterinaermedizin
EP0224121A3 (en) * 1985-11-19 1987-11-11 ROTTAPHARM S.p.A. 7-[4-amino-piperazinyl]- or 7-[4-chloro-piperazinyl]quinolinone derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
DE3542002A1 (de) * 1985-11-28 1987-06-04 Bayer Ag 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4668680A (en) * 1985-12-12 1987-05-26 Warner-Lambert Company 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents
US4689325A (en) * 1985-12-23 1987-08-25 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-phenoxazine and isothiazolo-pyrido-phenoxazine derivatives
US4687770A (en) * 1985-12-23 1987-08-18 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives
US4772706A (en) * 1986-01-13 1988-09-20 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
JPS62246541A (ja) * 1986-01-20 1987-10-27 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ベンゾイル酢酸エステル誘導体とその製造方法
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
JPS63198664A (ja) * 1986-03-31 1988-08-17 Sankyo Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
DE3641312A1 (de) * 1986-12-03 1988-06-09 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren
HU198709B (en) * 1987-04-08 1989-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
DE3713672A1 (de) * 1987-04-24 1988-11-17 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von parenteral verabreichbaren chinoloncarbonsaeuren
JP2556330B2 (ja) * 1987-07-09 1996-11-20 杏林製薬株式会社 アニソ−ル誘導体並びにその製造方法
DE3724466A1 (de) * 1987-07-24 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinoloncarbonsaeuren
IL88003A (en) * 1987-10-16 1992-11-15 Dainippon Pharmaceutical Co Quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5164392A (en) * 1987-10-16 1992-11-17 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives and antibacterial agent containing them
EP0342849A3 (en) * 1988-05-19 1990-03-14 Pfizer Inc. Intermediates for preparing 1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid esters
KR910003630B1 (ko) * 1988-06-17 1991-06-07 한국과학기술원 벤조일 아세틱 에스테르 유도체 및 그 제조방법
GR1000201B (el) * 1988-06-23 1992-03-20 Tsetis Kleon Mέ?οδος για την παρασκευή του 1-κυκλοπροπυλο-6-φ?ορο-1,4-διϋδρο-4-οξο-7κινολίνο-3-καρβοξυλικού οξέος δομικού λί?ου παρασκευής των 1-κυκλοπρόπυλο-6-φ?όρο-1,4-διϋδρο-4οξο-7-πιπεράζινο-κινολινο 3καρβοξυλικών οξέων.
AU618823B2 (en) * 1988-07-20 1992-01-09 Sankyo Company Limited 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and their use
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
US5219781A (en) * 1988-12-08 1993-06-15 Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha Method for manufacturing semiconductor memory device having a stacked type capacitor
FR2655545B1 (fr) * 1989-12-11 1994-06-10 Rhone Poulenc Sante Nouvelle application therapeutique des derives des fluoroquinolones.
EP0449445A3 (en) * 1990-03-27 1993-08-25 Pfizer Inc. Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics
ES2039301B1 (es) * 1991-11-20 1994-05-16 Genesis Para La Investigacion Procedimiento de obtencion de nuevos intermedios de sintesis utiles para la preparacion de fluoroquinolonas.
ES2050594B1 (es) * 1991-12-31 1994-12-16 Ind Quimica Agropecuaria S A Procedimiento para la obtencion de acidos 6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-piperazino-quinolin-3-carboxilicos sustituidos en 1-n.
ES2050613B1 (es) * 1992-10-16 1996-03-16 Iteve S A Nuevo procedimiento para la preparacion de derivados del acido 1-ciclopropil-3-quinolincarboxilico.
US5532239A (en) * 1993-08-02 1996-07-02 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives
ES2088742B1 (es) 1994-06-29 1997-03-16 Salvat Lab Sa Composicion antibiotica de aplicacion otica.
AU705718B2 (en) * 1995-05-24 1999-05-27 Alcon Laboratories, Inc. Antibacterial compositions
DE19547635A1 (de) * 1995-12-20 1997-06-26 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Cyclopropancarbonsäureamiden
CA2353557A1 (en) 1998-12-04 2000-06-08 Influx, Inc. Inhibitors of multidrug transporters
MXPA02002220A (es) 1999-09-02 2002-09-02 Wakunaga Pharma Co Ltd Derivados de acido quinolincarboxilico o su sal.
SE9904108D0 (sv) 1999-11-15 1999-11-15 New Pharma Research Ab Nya föreningar
DE10031043A1 (de) 2000-06-26 2002-02-14 Bayer Ag Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6689769B2 (en) 2000-12-21 2004-02-10 Pharmacia & Upjohn Company Antimicrobial quinolone derivatives and use of the same to treat bacterial infections
US7973022B2 (en) 2006-02-17 2011-07-05 Idexx Laboratories, Inc. Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions
US20070197548A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone compositions
DE102007004732A1 (de) * 2007-01-31 2008-08-07 Bayer Healthcare Ag Enrofloxacin-Hexahydrat
US7902227B2 (en) * 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
WO2013157018A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Indian Institute Of Technology Madras A process for the preparation of the core structure in quinolone and napthyridone class of antibiotics
CN113912539B (zh) * 2021-12-13 2022-03-11 山东国邦药业有限公司 一种环丙羧酸的合成方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5188973A (ja) * 1975-01-29 1976-08-04 Shinkinakinoronkarubonsanjudotainoseiho
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
JPS5466686A (en) * 1977-09-20 1979-05-29 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Quinoline-3-carboxylic acid derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containig the same
US4292317A (en) * 1977-09-20 1981-09-29 Laboratorie Roger Bellon 1,4-Dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and compositions containing them
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS5762259A (en) * 1980-09-05 1982-04-15 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Preparation of substituted quinolinecarboxylic acid derivative
IE52125B1 (en) * 1980-10-02 1987-06-24 Fox Charles L Jun 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quino-line carboxylic acid and metal salts thereof useful in burn therapy
US4788320A (en) * 1986-01-20 1988-11-29 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoylacetic acid ester derivatives and process for their preparations
US4689423A (en) * 1986-04-01 1987-08-25 Warner-Lambert Company Process for the preparation of 2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl acetates
JPS6356224A (ja) * 1986-08-27 1988-03-10 株式会社クボタ マルチ作業機の覆土装置
CA2017090A1 (en) * 1990-05-17 1991-11-17 Stephen Dunn Coating composition

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6322075A (ja) 1988-01-29
AU7140687A (en) 1987-07-30
NZ202278A (en) 1985-02-28
JPH04253963A (ja) 1992-09-09
LU88325I2 (fr) 1994-05-04
JPH0244827B2 (da) 1990-10-05
ZA824829B (en) 1983-05-25
JPS6322057A (ja) 1988-01-29
NO822346L (no) 1983-05-02
GR77707B (da) 1984-09-25
FI78689B (fi) 1989-05-31
KR870000895B1 (ko) 1987-05-02
CA1218067A (en) 1987-02-17
EP0078362B1 (de) 1986-10-22
AU561103B2 (en) 1987-04-30
ATE23040T1 (de) 1986-11-15
NO158018B (no) 1988-03-21
JPH0463067B2 (da) 1992-10-08
DK190890A (da) 1990-08-10
ES516921A0 (es) 1983-07-16
JPS6362510B2 (da) 1988-12-02
DD202560A5 (de) 1983-09-21
NO158018C (no) 1988-06-29
AU573126B2 (en) 1988-05-26
IE53709B1 (en) 1989-01-18
FI78689C (fi) 1989-09-11
IL66243A (en) 1987-10-20
AU7140587A (en) 1987-08-06
JPS6322076A (ja) 1988-01-29
FI822442L (fi) 1983-04-30
EP0078362A3 (en) 1984-08-22
IL66243A0 (en) 1982-11-30
ES8307787A1 (es) 1983-07-16
NO1994030I1 (no) 1994-12-30
DK162637C (da) 1992-04-13
DK162637B (da) 1991-11-25
DE3142854A1 (de) 1983-05-11
JPS5874667A (ja) 1983-05-06
AU573125B2 (en) 1988-05-26
JPH0457674B2 (da) 1992-09-14
IE821606L (en) 1983-04-29
FI822442A0 (fi) 1982-07-08
AU8576882A (en) 1983-05-05
HU187580B (en) 1986-01-28
DK160491C (da) 1991-08-26
DK306082A (da) 1983-04-30
DK190890D0 (da) 1990-08-10
KR840000525A (ko) 1984-02-25
PH18803A (en) 1985-09-27
JPH0824536B2 (ja) 1996-03-13
EP0078362A2 (de) 1983-05-11
DE3273892D1 (en) 1986-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK160491B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-cyclo-propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-beta-hydroxyethyl-piperazino)-quinolin-3-carboxylsyre samt mellemprodukt til brug herved
FI79702C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror.
US4544658A (en) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(alkyl-1-piperazinyl)quinoline-3-carboxylic acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing them
FI83955B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella kinolonkarboxylsyror.
DK166276B (da) 7-fluor-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrer
DK163992B (da) 1-cyclopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre
US4782156A (en) Nitriles of halogenated quinolonecarboxylic acids
EP0191185B1 (en) Quinoline-carboxylic acid derivatives
NO170150B (no) 3-amino-2-benzoyl-akrylsyrederivater og fremgangsmaate forfremstilling av disse
NO161492B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(4-(oksoalkyl)-1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre.
HU193623B (en) Process for producing 6,7-disubstituted-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtiridine-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2004517149A (ja) キノリンカルボン酸の製造方法
HU197311B (en) Process for producing esters of 4-hydroxy-quinoline-3-carboxylic acids
KR910003617B1 (ko) 퀴놀론-및 나프티리돈-카르복실산의 제조방법
FI85369C (fi) 2,4-diklor-5-fluorbensoyl -aettiksyraetylester.
KR870000894B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
KR870000893B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
NO167800B (no) Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk aktiv 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyre.
KR870001004B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
JP2594017B2 (ja) ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体
JP2556330B2 (ja) アニソ−ル誘導体並びにその製造方法
HU221861B1 (hu) Eljárás 6-fluor-2,7-dihalogén-kinolin előállítására és az így előállított vegyület alkalmazása
JPH04187656A (ja) 新規２―クロロ―３，４，５―トリフルオロ安息香酸類
JPH0899958A (ja) ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体
JPH09100255A (ja) ８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired