NO170150B - 3-amino-2-benzoyl-akrylsyrederivater og fremgangsmaate forfremstilling av disse - Google Patents

3-amino-2-benzoyl-akrylsyrederivater og fremgangsmaate forfremstilling av disse Download PDF

Info

Publication number
NO170150B
NO170150B NO853604A NO853604A NO170150B NO 170150 B NO170150 B NO 170150B NO 853604 A NO853604 A NO 853604A NO 853604 A NO853604 A NO 853604A NO 170150 B NO170150 B NO 170150B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dichloro
fluorobenzoyl
acrylic acid
halogen
dimethylamino
Prior art date
Application number
NO853604A
Other languages
English (en)
Other versions
NO170150C (no
NO853604L (no
Inventor
Klaus Grohe
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO853604L publication Critical patent/NO853604L/no
Publication of NO170150B publication Critical patent/NO170150B/no
Publication of NO170150C publication Critical patent/NO170150C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører 3-amino-2-benzoyl-akrylsyrederivater, som er verdifulle mellomprodukter for fremstilling av høyvirksomme antibakterielle legemidler, samt en fremgangsmåte til deres fremstilling.
Oppfinnelsen vedrører 3-amin-2-benzoyl-akrylsyrederivater med formel I
hvori
R<1> betyr en nitrilgruppe, en estergruppe -COOR<4> eller
karbonamidgruppe
idet
R<4> betyr C^-Cfc-alkyl og
R<5> og R<6> betyr hydrogen, C-L-C3-alkyl eller fenyl,
R^ og R<3> er like eller forskjellige og betyr en C^-C^-alkylrest og videre sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, kan danne en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, som i tillegg som ringledd kan inneholde atomene eller gruppene -0-, -S-, -SO- eller -SO2-,
X betyr halogen, fortrinnsvis klor eller fluor,
X<1> betyr hydrogen, metyl, nitro eller halogen, fortrinnsvis
fluor,
X<2> betyr halogen og metyl, og
X<3> betyr hydrogen eller halogen, unntatt etyl-2-(2',4'-diklorbenzoyl)-3-dimetylaminopropenoat.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 3-amino-2-benzoylakrylsyrederivater med formel (I)
hvori
r! betyr en nitrilgruppe, en estergruppe -COOR<4> eller
karbonamidgruppe
idet
R4 betyr C^-Cfc-alkyl og
R<5> og R<6> betyr hydrogen, C1-C3-alkyl eller fenyl,
R<2> og R<3> er like eller forskjellige, og betyr en C^-C^,-alkylrest, og videre sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, som i tillegg som ringledd kan inneholde atomene eller
gruppene -0-, -S-, -SO- eller -SO2-,
X betyr halogen,
X<*> betyr hydrogen, metyl, nitro eller halogen,
X<2> betyr halogen, metyl, og
X<3> betyr hydrogen eller halogen, unntatt etyl-2-(2',4'-diklorbenzoyl)-3-dlmetylaminopropenoat,
kjennetegnet ved at benzoylhalogenider med formel (II)
hvori Hal betyr halogen, og X, X<1>, X<2> og X<3> har ovennevnte betydning, omsettes med 3-aminoakrylsyrederivater med formel
(III)
hvori Ri, R<2> og R<3> har ovennevnte betydning, eventuelt i nærvær av en syreakseptor.
Anvendes 2,4-diklor-5-fluorbenzoylklorid (1) og 3-dimetylamino-akrylsyremetylester (2) som utgangsstoffer, så kan reaksjonsforløpet ifølge oppfinnelsen gjengis med følgende formelskjema:
Ved den videre omsetning av (3) med cyklopropylamin oppstår 3-cyklopropylamino-akrylsyreester (4), som deretter kan overføres i det antibakterielle bredbåndkemoterapeutikum Ciprofloxacin (sammenlign DE-OS 3 142 854):
De ifølge oppfinnelsen anvendbare fluor- og klorholdige benzylhalogenider II eller de tilsvarende karboksylsyrer er kjent, f.eks. fra DE-OS 3 142 856.
Som eksempler skal det nevnes: 2,4-diklor-5-fluorbenzoylklorid, 2,4,5-trifluorbenzoyl-klorid, 2,3,4,5-tetrafluorbenzoylklorid, 2,4,5-triklor-benzoylklorid, 2,3,4,5-tetraklorbenzoylklorid, 2,4,5-trifluor-3-klorbenzoylklorid.
Likeledes er det kjent 3-aminoakrylsyrederivatene III.
Som eksempler skal nevnes: 3-dimetylaminoakrylsyremetylester, 3-dimetylaminoakrylsyre-etylester, 3-dimetylamino-akrylsyrenitril, 3-dimetylamino-akrylsyreamid, 3-dimetylamino-akrylsyre-metylamid, 3-dimetylamino-akrylsyre-dimetylamid, 3-dimetylamino-akrylsyre-anilid.
Omsetningen av de halogenerte benzoylhalogenider II med 3-aminoakrylsyrederivatene III foretas fortrinnsvis i et inert fortynningsmiddel. På tale kommer metylenklorid, kloroform, toluen, tetrahydrofuran og dioksan.
Omsetningen gjennomføres ved temperaturer mellom 10 og 200°C, fortrinnsvis mellom 20 og 110°C. Det arbeides fortrinnsvis ved normaltrykk.
Reaksjonsdeltagerne II og III anvendes fortrinnsvis i støkiometrisk forhold 1:1.
Som syreakseptor anvendes fortrinnsvis pyridin, trietylamin, N-metylpiperidin samt natriumhydrid.
Omsetningen av 3-amino-benzoyl-akrylsyrederivatene I med cyklopropylamin IV til V foretas fortrinnsvis i et fortynningsmiddel som f.eks. cykloheksan, toluen, dioksan, karbontetraklorid eller klorbenzen ved temperaturer fra 10 til 200°C, fortrinnsvis 20 til 120°C.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er verdifulle mellomprodukter for fremstillingen av høyvirksomme antibakterielle legemidler, som eksempelvis omtales i DE-OS 3.033.157 og 3.142.854.
Eksempel 1
3-dimetylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-akrylsyre-metylester
En oppløsning av 22,75 g 2,4-diklor-5-fluorbenzoylklorid i 80 ml vannfri dioksan blandes under isavkjøling og omrøring i første rekke dråpevis med en oppløsning av 12,9 g 3-dimetylamino-akrylsyremetylester i 25 ml dioksan og deretter 10,5 g trietylamin. Det omrøres 3 timer ved værelsestemperatur, oppvarmes 1 time til 50-60°C, oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum, og residuet opptas i metylenklorid/^O. Fasene adskilles og den vandige oppløsning etterekstraheres med metylenklorid. De forenede organiske faser vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og metylenkloridet fjernes i vakuum. Det krystallinske residuet omkrystalliseres av metanol/vann. Det fåes 28,5 g 3-dimetylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-akrylsyremetylester av smeltepunkt 107-109°C.
Eksempel 2
3-dimetylamino-2 - (2 ,4-diklor-5-f luorbenzoyl)-akryl syr ee tyl - ester
En oppløsning av 22,75 g 2,4-diklor-5-fluorbenzoylklorid i 100 ml vannfri dioksan blandes ved 10 til 20°C under omrøring dråpevis med 14,3 g 3-dimetylamino-akrylsyreetylester og 10,5 g trietylamin. Man omrører 3 timer ved værelsestemperatur, oppvarmer 1 time til 40-50°C, avdestillerer oppløsningsmidlet i vakuum og opptar residuet i metylenklorid/E^O. Fasene adskilles og den vandige oppløsning etterekstraheres med metylenklorid. CltøC^-oppløsningen vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Det krystallinske residuet omkrystalliseres fra cykloheksan/lettbensin. Det fåes 27,8 g 3-dimetylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-akrylsyreetylester av smeltepunkt 94-95°C.
Den nedenfor omtalte omsetning av denne forbindelse med cyklopropylamin fører til 3-cyklopropylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-akrylsyreetylester:
33,4 g 3-dimetylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-akryl-syremetylester oppvarmes med 7 g cyklopropylamin og 120 ml toluen i 1 time ved tilbakeløp til koking. Den til å begynne med stormfulle startende gassutvikling er da avsluttet.
Man avdestillerer toluen i vakuum og omkrystalliserer det faste residu fra lettbensin. Det fåes 32,5 g 3-cyklopropylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-akrylsyreetylester av smeltepunkt 89-91°C.
Eksempel 3
3-dimetylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-akrylsyrenitril
En oppløsning av 22,75 g 2,4-diklor-5-fluorbenzoylklorid i 100 ml vannfri dioksan blandes under isavkjøling og omrøring dråpevis med 9,6 g 3-dimetylamino-akrylnitril og 10,5 g trietylamin. Man omrører 1 time ved værelsestemperatur og oppvarmer deretter 4 timer under tilbakeløp til koking. Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum, residuet opptas i metylenklorid/vann. Metylenkloridfasen vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det krystallinske residuet omkrystallieres fra etanol. Det fåes 22,2 g 3-dimetylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-akrylsyrenitril av smeltepunkt 138-139°C.
Den nedenfor omtalte omsetning av denne forbindelse med cyklopropylamin fører til 3-cyklopropylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-akrylsyrenitril:
14,35 g 3-dimetylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-akryl-syrenltrll tllbakeløpkokes med 3,2 g cyklopropylamin og 60 ml toluen. Når gassutviklingen er avsluttet etter ca. 30 minutter, avdestilleres toluen i vakuum og residuet omkrystalliseres fra etanol/lettbensin. Det fåes 13,8 g 3-cyklopropylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-akryl syr e-nitril av smeltepunkt 94-95"C. Eksempel 4 3-dimetylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-akrylsyredi-metylamid
En oppløsning av 22,75 g 2,4-diklor-5-fluorbenzoylklorid i 100 ml vannfri dioksan blandes under isavkjøling og omrøring i første rekke porsjonsvis med 14,3 g 3-dimetylaminoakryl-syredimetylamid og deretter dråpevis med 10,5 g trietylamin. Man omrører i 3 timer ved værelsestemperatur og oppvarmer deretter videre 3 timer ved 50-60°C. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum og residuet fordeles mellom metylenklorid og vann. Metylenkloridoppløsningen vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Det krystallinske residuet omkrystalliseres fra etanol/vann. Det fåes 21,5 g 3-dimetylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-akrylsyredimetylamid av smeltepunkt 124-126°C.
Eksempel 5
3-( 1-pyrrolidinyl )-2-(2 ,4-diklor-5-fluorbenzoyl )-akrylsyre-metylester
En oppløsning av 22,75 g 2,4-diklor-5-fluorbenzoylklorid i 80 ml vannfri dioksan blandes under isavkjøling og omrøring i første rekke dråpevis med en oppløsning av 15,5 g 3-(l-pyrrolidinyl)-akrylsyremetylester i 25 ml dioksan og deretter med 10,5 g trietylamin. Man omrører 1 time ved værelsestemperatur, oppvarmer 30 minutter under tilbakeløp til koking, avdestillerer oppløsningsmidlet i vakuum, og opptar residuet i metylenklorid/E20. Fasene adskilles og den vandige oppløsning etterekstraheres med metylenklorid. De forenede organiske faser vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og metylenkloridet fjernes i vakuum. Det krystallinske residuet omkrystalliseres fra cykloheksan. Det fåes 19,6 g 3-(l-pyrrolidinyl )-2-(2 ,4-diklor-5-f luorbenzoyl)-akryl syr erne tyl - ester av smeltepunkt 74-76°C.
Den nedenfor omtalte omsetning av denne forbindelse med cyklopropylamin fører til 3-cyklopropylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-akrylsyrernetylester
3,5 g 3-(l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-akrylsyremetylester oppvarmes med 0,8 g cyklopropylamin og 50 ml toluen i 1 time under tilbakeløp til koking. Toluen avdestilleres i vakuum, og residuet omkrystalliseres fra acetonitril. Det fåes 2,5 g 3-cyklopropylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-akrylsyremetylester av smeltepunkt 150-151°C. Eksempel 6 3-dimetylamino-2 - (2 , 4-dikl or-5-f luorbenzoyl)-akryl syr ee tyl - ester
En oppløsning av 22,75 g 2,4-diklor-5-fluorbenzoylklorid i 80 ml vannfri dioksan blandes under isavkjøling og omrøring i første rekke dråpevis med 17,1 g 3-dietylaminoakrylsyreetyl-ester og deretter 10,5 g trletylamin. Man omrører 1 time ved værel ses temperatur, oppvarmer 45 minutter under tilbakeløp til koking, avdestillerer oppløsningsmidlet i vakuum og opptar det oljeaktige residuet i metylenklorid/vann. Fasene adskilles og den vandige oppløsning etterekstraheres med metylenklorid. De forenede organiske faser vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og metylenkloridet avdestilleres i vakuum. Det fåes 29 g 3-dietylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl )-akrylsyreetylester som brun olje.
Den nedenfor omtalte omsetning av denne forbindelse med cyklopropylamin fører til 3-cyklopropylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-akrylsyreetylester:
17,5 g 3-dietylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-akrylsyreetylester oppvarmes med 2,9 g cyklopropylamin og 50 ml toluen 30 minutter under tilbakeløp til koking. Toluenet avdestilleres i vakuum, og det krystallinsk stivnede residuet omkrystalliseres fra cykloheksan (lettbensin). Det fåes 12,9 g 3-cyklopropyl-amino-2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-akrylsyreetylester av smeltepunkt 89-90°C. Eksempel 7 3-dimetylamino-2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)-akrylsyrenitril
En oppløsning av 21,25 g 2,3,4,5,-tetrafluorbenzoylklorid i 75 ml vannfri dioksan blandes under isavkjøling og omrøring ved ca. 10-15°C i første rekke dråpevis med 9,7 g 3-dimetylamino-akrylnitril og deretter med 10,5 g trietylamin. Man oppvarmer 4 timer under tilbakeløp til koking, avdestillerer oppløsningsmidlet i vakuum og opptar residuet i metylenklorid/vann. Fasene adskilles og den vandige oppløsning etterekstraheres med metylenklorid. De forenede organiske faser vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og metylenkloridet fjernes i vakuum. Etter omkrystallisering av det krystallinske residuet fra etanol fåes 23,5 g 3-dimetylamino-2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)-akrylsyrenitril av smeltepunkt 149-151°C.
Det etterfølgende eksemplene viser en sammenligning mellom malonesterveien og fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Syntese av ciprofloksacin via 3- dimetylamino- akrylsyreetylester
1) 3- dimetvlamino- 2 - ( 2 . 4- diklor- 5- f luorbenzoyl)- akrylsyreetylester
En løsning med 22,75 g 2,4-diklor-5-fluorbenzoylklorid i 100 ml vannfritt toluol blir ved 10 til 20° C under omrøring dråpevis blandet med 14,3 g 3-dimetylamino-akrylsyreetylester og 10,5 g trietylamin. Man omrører i 3 timer ved romtemperatur, oppvarmer i 2 timer til 40-50°C, vasker ved romtemperatur med vann, tørker med natriumsulfat og trekker oppløs-ningsmidlet av i vakuum. Den krystallinske resten blir omkrystallisert fra cykloheksan/lettbensin. Det blir oppnådd 30,8 g 3-dimetylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-akrylsyreetylester med smeltepunkt 94-95°C.
2 ) 3- cvklopropylamino- 2 - ( 2 . 4- diklor- 5- f luorbenzoyl)- akryl-syrernetylester
30,8 g 3-dimetylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-akrylsyreetylester blir oppvarmet med 6,5 g cyklopropylamin og 100 ml toluol i 1 time under tilbakestrømning til koking. Den til å begynne med kraftige gassutviklingen opphører dermed. Man destillerer av toluol i vakuum og omkrystalliserer den faste resten fra lettbensin. Det oppnås 30 g 3-cyklopropylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-akrylsyreetylester med smeltepunkt 89-91°C. 3) 7- klor- l- cyklopropyl- 6- fluor- 1. 4- dihydro- 4- okso- 3-kinolinkarboksylsyre
En løsning med 30 g 2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-3-cyklopropylamino-akrylsyreetylester i 100 ml vannfri dioksan blir under isavkjøling og omrøring porsjonsvis blandet med 3,25 g 80% natriumhydrid. Deretter blir det omrørt i 30 min ved romtemperatur og 2 timer under tilbakestrømming og dioksanet blir trukket i vakuum. Resten blir suspendert gjennom 150 ml vann, blandet med 6,25 g etset kalk og tilbakestrømmet i 1,5 timer. Man filtrerer den varme oppløsningen og vasker deretter med EtøO. Deretter blir det surgjort med halvkonsentrert saltsyre under isavkjøling til pH = 1-2, bunnfallet blir suget av, vasket med vann og tørket i vakuum ved 100°C. Man får på denne måten 26,2 g 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre med smeltepunkt 234-237'C.
4 ) l- cvklopropyl- 6- fluor- 1 . 4- dlhydro- 4- okso- 7-( l- piperazi-nvl)- 3- kinolinkarboksylsyre ( ciprofloksacin)
En blanding av 26,2 g 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre, 40 g vannfri piperazin og 100 ml dimetylsulfoksid blir oppvarmet i 2 timer ved 135-140°C. Oppløsningsmidlet blir destillert av i finvakuum, resten blir suspendert i H2O, suget av og vasket med vann. Til videre rensing blir det fuktige råproduktet kokt med 100 ml vann, suget av ved romtemperatur, vasket med H2O og tørket i vakuumtørkeskap over CaCl2 ved 100°C til konstant vekt. Man får 26,1 g l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre med spaltningspunkt 255-257°C. Det er 79, 2% av teoretisk referert til 2,4-diklor-5-fluorbenzoylklorid.
Syntese av ciprofloksacin med 3- dimetylaminoakrylnitril
1) 3- dimetylamino- 2 - ( 2 . 4- diklor- 5- f luorbenzoyl)- akrylsyrenitril
En oppløsning med 22,75 g 2,4-diklor-5-fluorbenzoylklorid i 100 ml vannfri toluol blir under isavkjøling og omrøring dråpevis blandet med 9,6 g 3-dimetylamino-akrylnitril og 10,5 g trietylamin. Man omrører 1 time ved romtemperatur og oppvarmer deretter i 4 timer under tilbakestrømming til koking. Oppløsningsmidlet blir filtrert av i vakuum, resten blir tatt ut i metylenklorid/vann. Metylenklorid-fasen blir vasket med vann, tørket med natriumsulfat og inndampet i vakuum. Den krystallinske resten blir krystallisert fra etanol. Det oppnås 26,4 g 3-dimetylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-akrylsyrenitril med smeltepunkt 138-139°C.
2) 3- cyklopropylamino- 2-( 2. 4- diklor- 5- fluorbenzoyllakrylsyre-nitril
26,4 g 3-dimetylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-akrylsyrenitril blir tilbakestrømmet med 5,9 g cyklopropylamin og 80 ml toluol. Når gassutviklingen etter ca. 30 min er avsluttet, blir toluol destillert av i vakuum og resten omkrystallisert fra etanol/lettbensin. Man oppnår 25,4 g 3-cyklopropylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-akrylsyrenitril med smeltepunkt 94-95°C. 3) 7- klor- l- cyklopropyl- 6- fluor- 1. 4- dihydro- 4- okso- 3- kinolinkarboksylsyrenitril
En løsning med 25,4 g 3-dimetylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-akrylsyrenitril i 70 ml dimetylformamid blir oppvarmet med 13,4 g kaliumkarbonat i 2 timer ved 150"C. Man tømmer det varme i is, suger av bunnfallet og vasker det godt med vann. Etter tørking i vakuum ved 100°C oppnår man 22,3 g 7-klor-l-cyklopropyl - 6-f luor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboksylsyrenitril med smeltepunkt 239-241°C.
4) 7- klor- l- cyklopropyl- 6- fluor- 1. 4- dihydro- 4- okso- 3-kinolinkarboks<y>ls<y>re
22,3 g 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyrenitril blir oppvarmet med 85 ml konsen-
trert svovelsyre og 100 ml vann i 2 timer ved 130-135°C. Den varme oppløsningen blir tømt i is, bunnfallet blir suget av, vasket med vann og oppløst i 250 ml 10$ natronlut og 250 ml varmt vann. Man filtrerer den varme oppløsningen, skyller godt med varmt vann og innstiller med saltsyre (1:1) til pE = 1.
Bunnfallet blir suget av kaldt, vasket med vann og tørket i vakuum ved 100°C. Man oppnår 18,9 g 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre med smeltepunkt 240-241°C (etter omkrystallisering fra glykolmonometyl-eter/etanol).
5 ) 1 - cyklopropyl- 6- f luor- 1. 4- dihydro- 4- okso- 7-( 1- piperazi-nyl)- 3- kinolinkarboksylsyre ( ciprofloksacin)
En blanding med 18,9 g 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre, 28,8 g vannfri piperasin og 80 ml dimetylsulfoksid blir oppvarmet i 2 timer ved 135-140°C. Oppløsningsmidlet blir filtrert av i finvakuum, resten suspendert i H2O, suget av og vasket med vann. Til videre rensing blir det fuktige råproduktet kokt med 100 ml vann, suget av ved romtemperatur, vasket med H2O og tørket i vakuumtørkeskap over CaCl2 ved 100°C til konstant vekt. Man får 18,8 g l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-3-kinolinkarboksylsyre med spaltningspunkt 255-257°C. Det er 56, 8% av teoretisk referert til 2,4-diklor-5-fluorbenzoylklorid.
Syntese av ciprofloksazln via malonester- vegen
1) 2. 4- diklor- 5- fluorbenzoyl- malonsyredletylester
24,3 g magnesiumspon blir suspendert i 50 ml vannfri etanol. Man blander med 5 ml karbontetraklorid og tilsetter dråpevis, når reaksjonen har kommet i gang, en blanding med 160 g malonsyredietylester, 100 ml abs. etanol og 400 ml vannfri eter, hvorved en kraftig tilbakestrømming kan observeres. Etter at reaksjonen langsomt forsvinner blir det ytterligere oppvarmet i 2 timer til koking, avkjølt med tørris/aceton til —5°C til —10°C og ved denne temperatur blir en løsning med 227,5 g 2,4-diklor-5-fluorbenzoylklorid i 100 ml abs. eter langsomt dråpevis tilsatt. Man omrører i 1 time ved 0°C til —5°C, lar det innstilles på romtemperatur over natten og tilfører under isavkjøling en blanding med 400 ml isvann og 25 ml kons. svovelsyre. Fasen blir atskilt og etterekstrahert to ganger med eter. De forenede eteroppløsningene blir vasket med mettet NaCl-oppløsning, tørket med Na2S04 og oppløsnings-midlet blir tatt av i vakuum. Man får 349,5 g 2,4-diklor-5-fluorbenzoyl-malonsyredietylester som råprodukt. 2) 2. 4- diklor- 5- fluorbenzoyleddiksyreetylester
En emulsjon med 349,5 g rå 2,4-diklor-5-fluorbenzoyl-malonsyredietylester i 500 ml vann blir blandet med 1,5 g p-toluolsulfonsyre. Man oppvarmer under god omrøring i 3 timer til koking, ekstraherer den avkjølte emulsjonen flere ganger med metylenklorid, vasker de forenede Cl^C^-oppløsningene en gang med mettet NaCl-oppløsning, tørker med Na2S04 og destillerer oppløsningsmidlet av i vakuum. Fraksjoneringen av resten i finvakuum gir 218 g 2,4-diklor-5-fluorbenzoyleddiksyreetylester med kokepunkt 127-142°C/0,09 mbar.
3) 2-( 2. 4- diklor- 5- fluorbenzoyl)- 3- etoksyakrylsyreetylester
En blanding med 218 g 2,4-diklor-5-fluorbenzoyleddiksyreetylester, 172 g o-maursyreetylester og 192 g acetanhydrid blir oppvarmet i 2 timer ved 150°C. Deretter blir i vannstråle-vakuum og til slutt i finvakuum ved en badetemperatur på 120°C de flyktige bestanddelene destillert av. Igjen blir 260,4 g rå 2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-3-etoksyakrylsyreetylester. Den er tilstrekkelig ren for videre omsetning.
4) 2-( 2. 4- diklor- 5- fluorbenzoyl)- 3- cyklopropylaminoakrylsyre-et<y>lester
En oppløsning av 260,4 g 2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-3-etoksyakrylsyreetylester i 750 ml etanol blir under isav-kjøling og omrøring dråpevis blandet med 45 g cyklopropylamin. Når den eksoterme reaksjonen langsomt blir avsluttet, blir det omrørt ytterligere i 1 time ved romtemperatur, oppløsningsmidlet blir tatt av i vakuum og resten omkrystallisert fra cykloheksan/petroleter. Man oppnår 239,5 g 2-(2,4-diklor-5-f luorbenzoyl )-3-cyklopropylamin-akrylsyreetylester med smeltepunkt 89-90°C.
5) 7- klor- l- cvkloprop. yl- 6- fluor- 1. 4- dihvdro- 4- okso- 3-kinolinkarboksylsyre
En oppløsning med 239,5 g 2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-3-cyklopropylaminoakrylsyreetylester i 700 ml vannfri dioksan blir under isavkjøling og omrøring porsjonsvis blandet med 25,8 g 80$ natriumhydrid. Deretter blir det omrørt i 30 min ved romtemperatur og 2 timer under tilbakestrømming og dioksanet blir tatt av i vakuum. Resten blir suspendert i 1000 ml vann, blandet med 50 g etset kalk og tilbakestrømmet i 1,5 timer. Man filtrerer den varme oppløsningen og vasker etter med H2O. Deretter blir det surgjort med halvkonsentrert saltsyre under isavkjøling til pH = 1-2, bunnfallet blir suget av, vasket med vann og tørket i vakuum ved 100" C. Man får på denne måten 208 g 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre med smeltepunkt 234-237°C.
6 ) 1- cyklopropyl - 6- f luor- 1. 4- dlhydro- 4- okso- 7-( l- piperazi-nvl)- 3- klnollnkarboksvlsvre
En blanding med 208 g 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre, 318 g vannfri piperazin og 800 ml dimetylsulfoksid blir oppvarmet i 2 timer ved 135-140°C. Oppløsningsmidlet blir destillert av i finvakuum, resten suspendert i EtøO, suget av og vasket med vann. Til videre rensing blir det fuktige råproduktet kokt med 800 ml vann, suget av ved romtemperatur, vasket med H2O og tørket over CaCl2 ved 100°C til konstant vekt. Man får 206 g l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperazinyl)-kinolin-3-karboksylsyre med spaltningspunkt 255-257°C.
Det er 62,2# av teoretisk med hensyn til det som utgangs-materiale anvendte 2,4-diklor-5-fluorbenzoylklorid.

Claims (10)

1. 3-amino-2-benzoyl-akrylsyrederivater, karakterisert ved formel (I) hvori R<*> betyr en nitrilgruppe, en estergruppe -C00R<4> eller karbonamidgruppe idet R<4> betyr Ci-Cfc-alkyl, og R<5> og R<6> betyr hydrogen, C^-Cs-alkyl eller fenyl, R<2> og R<3> er like eller forskjellige, og betyr en C^-C^- alkylrest, og videre sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, som i tillegg som ringledd kan inneholde atomene eller gruppene -0-, -S-, -SO- eller -SO2-, X betyr halogen, x<l> betyr hydrogen, metyl, nitro eller halogen, X<2> betyr halogen, metyl og X<3> betyr hydrogen eller halogen, unntatt etyl-2-(2',4<*-> diklorbenzoyl)-3-dimetylaminopropenoat.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at 3-dimetylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl)-akrylsyre-metylester.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 3-dimetylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl )-akrylsyreetylester.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 3-dimetylamino-2-(2,3,4,5-tetrafluor-benzoyl )-akrylsyre-nitril.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 3-dimetylamino-2-(2,4-diklor-5-fluorbenzoyl )-akrylsyre-nitril.
6. Fremgangsmåte til fremstilling av 3-amino-2-benzoylakrylsyre-derivater med formel (I) hvori R<1> betyr en nitrilgruppe, en estergruppe -COOR<4> eller karbonamidgruppen idet R4 betyr C^-Cfc-alkyl og R<5> og r<6> betyr hydrogen, C^-Cg-alkyl eller fenyl, R<2> og R<3> er like eller forskjellige, og betyr en C^-C^,- alkylrest, og videre sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, danne en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, som i tillegg som ringledd kan inneholde atomene eller gruppene -0-, —S—, -SO— eller -SO2-, X betyr halogen, XI betyr hydrogen, metyl, nitro eller halogen, X<2> betyr halogen, metyl, og X<3> betyr hydrogen eller halogen, unntatt etyl-2-(2',4'- diklorbenzoyl)-3-dimetylaminopropenoat, karakterisert ved at benzoylhalogenider med formel (II) hvori Hal betyr halogen, og X, X<1>, X<2> og X<3> har ovennevnte betydning, omsettes med 3-aminoakrylsyrederivater med formel (III) hvori R<1>, R<2> og R<3> har ovennevnte betydning, eventuelt i nærvær av en syreakseptor.
7. Fremgangsmåte Ifølge krav 6, karakterisert ved at 2,4-diklor-5-fluorbenzoylklorid omsettes med 3-dimetylaminoakrylsyre-metylester.
Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at 2,4-diklor-5-fluorbenzoylklorid omsettes med 3-dimetylaminoakrylsyre-etylester.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at 2,4-diklor-5-fluorbenzoylklorid omsettes med 3-dimetylaminoakrylnitril.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at som syreakseptor anvendes en organisk base eller natriumhydrid.
NO853604A 1984-09-29 1985-09-13 3-amino-2-benzoyl-akrylsyrederivater og fremgangsmaate forfremstilling av disse NO170150C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3435930 1984-09-29
DE19853502935 DE3502935A1 (de) 1984-09-29 1985-01-30 3-amino-2-benzoyl-acrylsaeurederivate und ein verfahren zu ihrer herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO853604L NO853604L (no) 1986-04-01
NO170150B true NO170150B (no) 1992-06-09
NO170150C NO170150C (no) 1992-09-16

Family

ID=25825268

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO853604A NO170150C (no) 1984-09-29 1985-09-13 3-amino-2-benzoyl-akrylsyrederivater og fremgangsmaate forfremstilling av disse

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4699992A (no)
EP (1) EP0176846B1 (no)
KR (1) KR870001999B1 (no)
AT (1) ATE45565T1 (no)
CA (1) CA1255678A (no)
DE (2) DE3502935A1 (no)
DK (1) DK170638B1 (no)
ES (1) ES8705098A1 (no)
FI (1) FI87765C (no)
GR (1) GR852344B (no)
HU (1) HU193346B (no)
IL (1) IL76521A (no)
NO (1) NO170150C (no)
PT (1) PT81214B (no)
SU (1) SU1590039A3 (no)
UA (1) UA8023A1 (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4772706A (en) * 1986-01-13 1988-09-20 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
DE3615767A1 (de) * 1986-05-10 1987-11-12 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-chinolin-3-carbonsaeuren
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
DE3724466A1 (de) * 1987-07-24 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinoloncarbonsaeuren
AT391863B (de) * 1988-06-09 1990-12-10 Chemie Linz Gmbh Verfahren zur herstellung von substituierten 3-amino-2-(benzoyl)-acrylsaeureestern, sowie ein verfahren zur herstellung von zwischenprodukten fuer antibakterielle wirkstoffe
KR910003634B1 (ko) * 1988-06-17 1991-06-07 한국과학기술원 니트로벤조일-3-시클로프로필아미노아크릴레이트 및 그 제조방법
US5138088A (en) * 1988-06-17 1992-08-11 Korea Advanced Institute Of Science And Technology Nitrobenzoyl-3-cyclopropylaminoacrylates and a process for the preparation thereof
GB8814881D0 (en) * 1988-06-22 1988-07-27 Shell Int Research Herbicidal acrylonitrile derivatives
IL91418A (en) * 1988-09-01 1997-11-20 Rhone Poulenc Agrochimie (hetero) cyclic amide derivatives, process for their preparation and fungicidal compositions containing them
FR2649699A1 (fr) * 1989-07-13 1991-01-18 Rhone Poulenc Agrochimie 4-phenyl pyrimidine fongicides
GB8920519D0 (en) * 1989-09-11 1989-10-25 Rhone Poulenc Ltd New compositions of matter
US5650533A (en) * 1989-09-11 1997-07-22 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Intermediates to herbicidal 4-substituted isoxazoles
US5747424A (en) * 1989-09-11 1998-05-05 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Herbicidal 4-substituted isoxazol
US5656573A (en) * 1989-09-11 1997-08-12 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Herbicidal 4-substituted isoxazoles
DE4015299A1 (de) * 1990-05-12 1991-11-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-2-(het)-aroyl-acrylsaeurederivaten
US5059709A (en) * 1990-11-13 1991-10-22 American Cyanamid Company Process for the synthesis of α-[(dialkylamino)substituted-methylene]-β-oxo-(substituted)propanentriles
DE19826050A1 (de) * 1998-06-12 1999-12-16 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren und deren Ester
WO2000029369A1 (fr) * 1998-11-18 2000-05-25 Asahi Glass Company Ltd. Derives d'acide aminoacrylique et procede de production correspondant
DE10021900A1 (de) * 2000-05-08 2001-11-15 Bayer Ag Phenyl-substituierte 2-Enamino-Ketonitrile
CN104292159B (zh) * 2014-10-10 2016-12-07 浙江同丰医药化工有限公司 一种诺氟沙星、环丙沙星及恩诺沙星的制备方法
CN114436875B (zh) * 2022-03-01 2023-05-12 江苏飞宇医药科技股份有限公司 一种环丙乙酯胺化物的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3865863A (en) * 1972-06-22 1975-02-11 Hoffmann La Roche 2-(Benzoyl)-3-dimethylaminoacrylonitriles
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
JPS55500866A (no) * 1978-11-03 1980-10-30
US4243406A (en) * 1978-12-26 1981-01-06 Monsanto Company 5-Aryl-4-isoxazolecarboxylate-safening agents
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3142856A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 2,4-dichlor-5-fluor-benzoylchlorid
NZ208555A (en) * 1983-06-23 1987-06-30 American Cyanamid Co (3-amino-1h-pyrazol-4-yl)-arylmethanone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PT81214B (pt) 1988-01-22
DK438885A (da) 1986-03-30
ATE45565T1 (de) 1989-09-15
DE3502935A1 (de) 1986-04-10
DE3572345D1 (en) 1989-09-21
IL76521A (en) 1988-10-31
EP0176846A3 (en) 1987-06-03
FI853717L (fi) 1986-03-30
FI853717A0 (fi) 1985-09-26
ES547253A0 (es) 1987-04-16
NO170150C (no) 1992-09-16
GR852344B (no) 1986-01-27
DK170638B1 (da) 1995-11-20
PT81214A (en) 1985-10-01
IL76521A0 (en) 1986-01-31
UA8023A1 (uk) 1995-12-26
KR870001999B1 (ko) 1987-11-30
HU193346B (en) 1987-09-28
EP0176846B1 (de) 1989-08-16
KR860002453A (ko) 1986-04-26
DK438885D0 (da) 1985-09-27
FI87765B (fi) 1992-11-13
SU1590039A3 (ru) 1990-08-30
US4699992A (en) 1987-10-13
ES8705098A1 (es) 1987-04-16
CA1255678A (en) 1989-06-13
EP0176846A2 (de) 1986-04-09
FI87765C (fi) 1993-02-25
NO853604L (no) 1986-04-01
HUT39148A (en) 1986-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO170150B (no) 3-amino-2-benzoyl-akrylsyrederivater og fremgangsmaate forfremstilling av disse
KR870000892B1 (ko) 퀴놀론카복실산의 제조방법
NO158018B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-piperazino-kinolin-3-karboksylsyrer.
HU203339B (en) Process for producing new 8-alkoxy-quinolone-carboxylic acid derivatives
KR20080049020A (ko) 신규한 인돌 화합물
JP2005533757A (ja) アテローム性動脈硬化症の治療においてｌｐ−ｐｌａ２阻害剤として用いるためのｎ−置換ピリジノンおよびピリミジノン誘導体
HUT58056A (en) Process for producing quinolonecarboxylic acid derivatives
JP2005532292A (ja) 新規化合物
CA1216849A (en) Quinolone acids, processes for their preparation and antibacterial agents containing these compounds
JP2532192B2 (ja) １−アミノ−２−フルオロシクロプロパン
US4782156A (en) Nitriles of halogenated quinolonecarboxylic acids
JPH0637490B2 (ja) キノロンカルボン酸誘導体
JP2005511622A (ja) グリシンアミドの複素環式誘導体およびその医薬用途
PT80546B (en) Process for the preparation of quinolinecarboxylic acid derivatives
US4560692A (en) 4-Piperidino-2-phenylquinolines
US4994599A (en) Intermediates for producing quinolone-3-carboxylic acids
JPS6191183A (ja) キノロンカルボン酸誘導体
KR910003617B1 (ko) 퀴놀론-및 나프티리돈-카르복실산의 제조방법
CA2351644A1 (en) Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US4277607A (en) Process for the preparation of 4-chloroquinolines
JP2990903B2 (ja) ４−オキソキノリン−３−カルボン酸類の製造方法
JP4616770B2 (ja) 選択的なアミノ置換基導入法
KR900004878B1 (ko) 퀴놀론 유도체의 제조방법
JP2556330B2 (ja) アニソ−ル誘導体並びにその製造方法
US5001254A (en) Novel method for the preparation of quinoline-2,3-dicarboxylic