JPS6322076A - キノリン誘導体 - Google Patents

キノリン誘導体

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JPS6322076A
JPS6322076A JP62127877A JP12787787A JPS6322076A JP S6322076 A JPS6322076 A JP S6322076A JP 62127877 A JP62127877 A JP 62127877A JP 12787787 A JP12787787 A JP 12787787A JP S6322076 A JPS6322076 A JP S6322076A
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なキノリン誘導体に関し、さらに詳しくは
式 の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−クロロ−キノリン−３−カルボン
酸に関する。
上記式（Ａ）のキノリン誘導体は殺バクテリア剤として
有用な成る種の新規な１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジノ−
キノリンー３−カルボン酸の製造中間体として使用する
ことができる。
１−エチル−６−フルオル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−ピペラジノ−キノリンー３−カルボン酸が殺
バクテリヤ性を有するということはすでに開示されてい
る（　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　２３　、１３５８（１
９８０））。
本発明の式（＾）の化合物を用いれば、−ｉ式〔式中、
Ｒは水素原子、メチル、エチル又はβ−ヒドロキシエチ
ルを示す〕 の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリンー３−カル
ボン酸或いはその塩又は水和物が新規化合物として提供
される。
上記式（１）の化合物は、公知のキノロン−カルボン酸
及びアザキノロン−カルボン酸よりも優れた抗バクテリ
ヤ作用を有する０式（１）の化合物は緑膿菌（Ｐｓｅｕ
ｄｏｗｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を含めてグラ
ム陽性及びグラム陰性バクテリヤに対して優れた抗バク
テリヤ活性を示す。
上記式り１）の化合物は、本発明によれば、（ａ）式 〔式中、Ｒ１は水素原子を示す〕 の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸を一般式 〔式中、Ｒは前記の意味を有する〕 のピペラジン又はピペラジン誘導体と反応させるか、或
いは （ｂ）反応態様（ａ＞で示したＲ１がアルキル基を表わ
す式（ＩＩ）の化合物を、所望に応じて酸結合剤（例え
ばトリエチルアミン、１．４−ジアザ−ビシクロＣ２，
２，２〕オクタン又は１，８−ジアザ−ビシクロ（５，
４，０）ウンデク−７−エン）の存在下に、反応態様（
ａ）で定義した式（Ｉ［［＞の化合物と反応させ、そし
て得られる７−ピペラジノ−キノロンー３−カルボン酸
エステルをアルカリ性条件下に加水分解して式（Ｉ）の
化合物を製造し、そして反応態ｉ　（ａ）又は（ｂ）で
得られる式（１）の化合物を所望によってその塩又は水
和物に転化することにより製造することができる。
反応態様（ａ）は好ましくは希釈剤（例えばジメチルス
ルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チル燐酸トリアミド、スルホラン、水、アルコール又は
ピリジン）中において、２０〜２００℃、好ましくは８
０〜１８０℃の温度で行なわれる。
反応態様（ａ）は、常圧下に行なわれるが、特に低沸点
溶媒の場合には昇圧下に行なってもよい。−般に、反応
は約１〜約１００バール、好ましくは１〜１０バールの
圧力下に行なわれる。
この反応態様を行なう際には、式（ｎ）のカルボン酸又
はカルボン酸エステル１モル当たり１〜５モルのアルキ
ルビへろン（ピペラジンの場合１〜１５モル）、好まし
くは２〜３モルのアルキルピペラジン（ピペラジンの場
合５〜１０モル）が使用される。
前記式（１）の新規な１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジノルオル−４−オキソーフービベラジノ
ーキノリンー３−カルボン酸の塩及び水和物の中で、製
薬学的に許容しうる塩又は水和物が特に重要であり、ま
た好適である。
一般式（１）の新規な遊離の１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラ
ジノ−キノリンー３−カルボン酸及びその塩及び水和物
はいずれか適当な方法で相互に転化することができる。
そのような相互転化法は技術的に既知である。
しかして、式（１）の７−ピペラジノ−キノリンー３−
カルボン酸は、所望により、有機又は無機酸を用いて酸
に転化することができる。塩の生成に適当である酸の例
は、ハロゲン化水素酸例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、硫酸、酢酸、クエン酸及びベンゼンスルホン酸
である。
反応Ｂ様（ａ）において、７−クロル−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボン酸及びメチルビペラジンを出発
物質として用いる場合、反応の過程は次の反応式で例示
することができる：次のものは式（１）の活性化合物と
して個々に列挙することができるニア−ピペラジノ−，
７−（４−メチルピペラジノ）−１７−（４−エチルピ
ペラジノ）−１７−（４−β−ヒドロキシエチルピペラ
ジノ）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸及び
これらの化合物の製薬学的に許容しうる酸付加塩又はア
ルカリ金属塩。
式（１）の出発化合物は、次の反応式に従い、マロン酸
エステル合成により製造することができる：と　　　　
　ｃｅ＃ この反応式によれば、式〈■）のマロン酸ジエチルを、
マグネシウムアルコレートの存在下に式（ＩＶ’）の化
合物でアシル化して、式（■）のアシルマロネートを製
造する（Ｏｒｇａｎｉｃｕ＋ｓ、第３版、１９６４年、
４３８頁）。
式（［）のアロイル酢酸エチルは、式（■）の化合物を
、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を含有する水性媒体
中において部分的に加水分解及び脱カルボキシル化する
ことによって良好な収率で得られ、０−ぎ酸トリエチル
／無水酢酸を用いることによって式（Ｘ）の２−＜２．
４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル）−３−エト
キシ−アクリル酸エチルに転化される。式（Ｘ）の化合
物をある溶媒（例えば塩化メチレン、アルコール、クロ
ロホルム、シクロヘキサン又はトルエン）中においてシ
クロプロピルアミンと反応させると、僅かな発熱反応に
よって式（ＶＩ）の所望の中間体生成物が生成する。
環化反応■→Ｉ［（Ｒ’＝アルキル）は６０〜２８０℃
、好ましくは８０〜１８０℃の温度範囲で行なわれる。
ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−ピロ
リドン、スルホラン、ヘキサメチル燐酸トリアミド及び
好ましくはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを希釈剤とし
て用いることができる。
カリウムｔ−ブタル−ト、ブチルリチウム、リチウムフ
ェニル、フェニルマグネシウムブロマイド、ナトリウム
エチレート及び特に好ましくはナトリウムヒドリド又は
炭酸カリウムは、この反応段階に対する適当な酸結合剤
である。塩基を１０モル％の過剰量で用いることは有利
である。
上述の合成経路に対する出発物質として使用される式（
ＩＶ）の２．４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル
クロライド、対応するカルボン酸、及び式（ＩＶ）の製
造に必要とされる式（ＸＩ）の３−フルオロ−４，６−
ジクロロトルエンは、従来の文献に未載の新規物質であ
る。
下記の反応式は、式（Ｘｌｌ）の２，４−ジクロロ−５
−メチルアニリンを出発物質とする上述の前駆体又は中
間体生成物の製造例を示すものである：■　　　　　　
　　　　　　　　■ａ しＩ この反応式によれば、式（ＸＩＩ）の２．４−ジク議ロ
ロー５−メチルアニリンをＮａＮ０２でジアゾ化し、得
られるジアゾニウム塩を、ジメチルアミンを用いて式（
Ｘ［［ａ）のトリアゼンに転化する。
式（Ｘｌａ）のトリアゼンを過剰の無水）ＩＦ中に溶解
する。この段階でトリアゼンは開裂して２．４−ジクロ
ロ−５−メチル−ジアゾニウム及びジメチルアミンが生
成する。中間体を分離しないで、この溶液を１３０〜１
４０°Ｃで熱的に開裂し、Ｎ２を遊離させて３−フルオ
ロ−４，６−ジクロロトルエン℃を得る（収率：理論量
の７７．７％）。
式（ＸＩ）の３−フルオロ−４，６−ジクロロトルエン
を、Ｕ■照射下に、１１０〜１６０℃の温度範囲で塩素
化して式（ＸＩ）の２．４−ジクロロ−５−フルオロ−
１−トリクロロメチルベンゼンを製造する。
式（Ｘｌｌｌ）の化合物を９５％硫酸で加水分解して、
式（ＸＶ）の２，４−ジクロロ−５−フルオロ安息香酸
とし、これを塩化チオニルで式（ＩＶ）のカルボン酸−
クロリドに転化する。
前記式（Ｉ）の化合物は、下記の表から明らかなように
、独国特許出願公開明ａ書第２．８０４　。
０９７号の化合物と比較して、グラム陽性及びグラム陰
性バクテリヤに対し、特に良好な抗バクテリヤ作用を示
すことに特色を有する。
また、式（１）の化合物はいずれも毒性が低く、雄マウ
スに対するシＤ５ｏ値（経口）は５０００ｍｇ／に８以
上である。
式（Ｉ）の化合物は人間及び獣医薬における用途を有す
る。
式（１）の化合物は、活性成分として固体又は液化した
気体の希釈剤と混合して或いは表面活性剤の存在下を除
いて分子量・が２００より小さい（好ましくは３５０よ
り小さい）溶媒以外の液体希釈剤と混合して製薬学的組
成物に調製することができる。なお、分子量が２００よ
り小さい溶媒は一般に本発明の化合物に対する溶解力に
劣るので、表面活性剤と組合わせることにより、溶解力
と向上させるのが好適である。
更に式（１）の化合物は、活性成分として無菌の及び／
または生理学的に等張の水溶液の形態で含有する製薬学
的組成物に調製することができる。
また式（１）の化合物は投薬単位形態の薬剤にすること
ができる。
また式（Ｉ）の化合物はそれを含有する錠剤〔ロゼンジ
（ｌｏｚｅｎｇｅ）及び顆粒剤を含む〕、糖衣丸、カプ
セル剤、火剤、アンプル剤または生薬の形態の薬剤に調
製することができる。
本明細書において用いる「薬剤」とは、医薬投与に適す
る物理的に分離した一体の部分を意味する０本明細書に
おいて用いる「投薬単位形態における薬剤」とは、担体
との混合物として及び／またはエンベロブ（ｅｎｖｅｌ
ｏｐｅ）内に含ませた本発明の化合物の１日当りの投薬
量またはその倍数（４倍まで）もしくは約数（１／４０
以上）を各々含有する医薬投与に適する物理的に分離し
た一体の部分を意味する。薬剤が１日当りの投薬量を含
むか或いは例えば１日当りの投薬量の１八、′へへもし
くは１八を含むかによって、投与する薬剤はそれぞれ１
日に１回または例えば２．３もしくは４回となろう。
上記の製薬学的組成物は例えば軟膏、ゲル、塗布剤、ク
リーム、スプレー（エーロゾルを含む）、ローション、
水性もしくは非水性稀釈剤中の活性成分の懸濁液、溶液
及び乳液、シロップ、顆粒または粉末の形態をとること
ができる。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤及び火剤に成形するのに適し
た製薬学的組成物（例えば粒剤）に使用しうる稀釈剤と
しては次のちのが含まれる；（ａ）充填剤及び伸展剤、
例えば澱粉、砂糖、マンニトール及びケイ酸；（ｂ）結
合剤、例えばカルボキシルメチルセルロース及び他のセ
ルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニ
ルピロリドン；（Ｃ）潤滑剤、例えばグリセリン；（ｄ
）崩壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリ
ウム；（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（ｆ）再
吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；（ｇ）
表面活性剤、例えばセチルアルコール、グリセリンモノ
ステアレート；（ｈ）吸着担体、例えばカオリン及びベ
ンＩ・ナイト；（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリ
ン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム並びに固
体のポリエチレングリコール。
上記の製薬学的組成物からつくった錠剤、裾衣丸、カプ
セル剤及び火剤には普通の被覆、エンベロブ及び保護基
質を含ませることができ、これらは不透明化剤を含むこ
とができる。それらは活性成分のみを或いは好ましくは
腸管の特定の部分において、可能ならば長時間に亘って
放出するように構成することができる。被覆、エンベロ
ブ及び保護基質は例えば重合体物質またはロウからつく
ることができる。
また活性成分を上記稀釈剤の１種または数種と共にマイ
クロカプセル状につくることができる。
生薬に成形するために適する製薬学的組成物に使用しう
る稀釈剤は、例えば普通の水溶性稀釈剤、例えばポリエ
チレングリコール及び脂肪（例えば、ココア油及び高級
エステル〔例えばＣ１６−脂肪酸とＣｌ４−アルコール
〕）またはこれらの稀釈剤の混合物であることができる
。
軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルである製薬学的組成物
には、例えば普通の稀釈剤、例えば動物性及び植物性脂
肪、ロウ、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロー
ス誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベン
トナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛またはこれらの
物質の混合物を含ませることができる。
粉剤及びスプレーである製薬学的組成物には、例えば普
通の稀釈剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸
化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末
またはこれらの物質の混合物を含ませることができる。
エーロゾルスプレーには例えば普通の噴射基剤例えばク
ロルフルオロ炭化水素を含ませることができる。
溶液及び乳液である製薬学的組成物には、例えば普通の
稀釈剤（勿論、表面活性剤が存在する場合を除いて、分
子量２００以下の上記の溶媒は除外する）、例えば液媒
、溶解剤及び乳化剤を含ませることができる；かかる稀
釈剤の特定の例は、水、エチルアルコール、イソプロピ
ルアルコール、炭素エチル、酢酸エチル、ベンジルアル
コール、ベンジルベンゾエート、１０ピレングリコール
、１．３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド
、油［例えば綿実油、南京豆油、グリセロール、テトラ
ヒドロフリフリルアルコール、ポリエチレングリコール
及びソルビトールの脂肪酸エステルまたはこれらの混合
物である。
非経口投与に対しては溶液及び乳液は無菌にそして適当
には血液等張にすべきである。
懸濁液である製薬学的組成物には、普通の稀釈剤、例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、表面
活性剤（例えばエトキシル化インステアリルアルコール
、ポリオキシエチレンソルビット及びソルビタンエステ
ル）の如き液体稀釈剤、微結晶性セルロース、メタ水酸
化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント
またはこれらの混合物を含ませることができる。
また前述の製薬学的組成物には着色剤及び保存剤並びに
芳香及び風味添加物（例えばはっか油及びユーカリ油）
及び甘味剤（例えばサッカリン）を含ませることができ
る。
上記の製薬学的組成物は一般に活性成分を全組成物の０
．１〜９９．５重量％、普通０．５〜９５重量％の濃度
で含有する。
式（１）の化合物に加えて、上記の製薬学的組成物及び
薬剤には他の薬剤的に活性な化合物を含ませることもで
きる。また該組成物は式＜１）の化合物の複数を含むこ
ともできる。
上記の薬剤における稀釈剤は上記の製薬学的組成物につ
いて上に述べたいずれかの稀釈剤であることができる。
かかる薬剤は単独の稀釈剤として分子１２００よりも小
さい溶媒を含むことができる。
上記の薬剤を構成する分離した一体部分は一般に、その
形状または包装の理由により、医薬投与に適合し、且つ
例えば次のものであることができる：錠剤（ロゼンジ及
び顆粒を含む）、火剤、糖衣丸、カプセル剤、生薬及び
アンプル剤、これらの形態のあるものは活性成分を徐放
性にすることができる。カプセル剤の如きものは保護エ
ンベロブを含み、これは薬剤部分を物理的に分離し、そ
して、一体にさせる。
上記の薬剤の好適な有効投与量は１〜５０　ｍｇ／ｋｇ
体重であり、１日３回３〜１０日間にわたって投与する
ことができる。また、上記の薬剤の好適な投与経路は経
口であるが、非経口的にも投与することができる。
上記の製薬学的調製物及び薬剤の製造は本分野において
は既知の方法によ・って、例えば１種もしくはそれ以上
の活性成分と１種もしくはそれ以上の稀釈剤とを混合し
て製薬学的組成物（例えば顆粒）ｂつくり、次に該組成
物を薬剤（例えば錠剤）にすることによって行なわれる
。
式（Ｉ）の化合物は、単独で、または稀釈剤と　　　　
−の混合物として、或いは上記薬剤の形態で人間及び人
間以外の動物に投与することにより、該動物における上
記の病気を防除（予防、救済及び治療を含む）すること
ができる。
式（Ｉ）の化合物は、飼料添加物−担体と混合して飼料
添加物とすることができる。かかる飼料添加物は、ウシ
、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウサギ等の家畜類；ニワ
トリ、アヒル、ガチョウ、カモ、七面鳥、ウズラ等の家
禽類等の動物に使用することができ、これにより、これ
ら動物における体重の増加、飼料消費及び効率の改善を
図ることができる。
次の製造例により本発明を更に説明する。
製造例１ ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
２０ｇ、Ｎ−メチルビペラジン２８．５ｇ及び無水ジメ
チルスルホキシド１２０ｍ１の混合物を１．５時間１３
５〜１４０°Ｃに加熱した。溶媒を微真空下に留去し、
残渣を１１２０約５０ｍ１中に２濁させに、懸濁液を吸
引Ｖ過し、残渣をＨ２Ｏで洗浄し、８０℃の真空乾燥室
中においてＣａＣｌ□で乾燥し、グリコールモノメチル
エーテルから再結晶させた。この結果２４８〜２５０℃
で分解する１−シクロプロピル−６−フルオロ−１゜４
−ジヒドロ−７−（４−メチルピペラジノ）−４−オキ
ソ−キノリン−３−カルボン酸１４．８ｇを得た。
製造例２ ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
２．８１ｇ及びＮ−β−ヒドロキシエチルピペラジン５
．２ｇの、ジメチルスルホキト２．５熱！中懸濁液を、
２時間１３５〜１４０℃に加熱した。溶媒を微真空下に
留去し、残渣をＨ２Ｏ２０ｏ＋１と共に短時間溝とうさ
せ、室温で夜通し放置し、沈澱を水冷しながら吸引ｒ別
し、水洗し、８０℃の真空下にＣａＣｌ□で乾燥した。
この結果２３７〜２３９℃で分解する１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（４−β−ヒドロキシエチルピペラジノ）−キノリン
ー３−カルボン酸２．１ｇを得た。
製造例３ Ｐ）　　〜 ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
１９．７ｇ、無水ピペラジン３０゜１ｇ及びジメチルス
ルホキト１００ｍ１の混合物を２時間１３５〜１４０″
Ｃに加熱した。溶媒を微真空下に留去し、残渣を１１□
０中に懸濁させ、吸引Ｐ別し、水洗した。更に精製する
ために、湿った粗生成物を水１００ｍ１と共に沸とうさ
せ、室温で吸引炉別し、１１２０で洗浄し、重量が恒量
となるまで１００℃の真空乾燥室中においてＣａＣｌ　
２により乾燥した。この結果、２５５〜２５７°Ｃで分
解する１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリンー３−
カルボン酸１９．６ｇを得た。
実施例３に従って製造した化合物を、熱１０％塩酸５０
ｍ１に溶解した。炉液にエタノール１５０ｍ１を添加し
、混合物を氷冷し、生成物を吸引Ｐ別し、アルコールで
洗浄し、１００℃で真空下に乾燥した。この結果、１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−ピペラジノ−キノリンー３−カルボン酸
塩酸塩１８゜５ｇを３０８〜３１０°Ｃで分解する無色
の結晶として得た。
製造例４ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリンー３−カルボ
ン酸１．２ｇ、ヨウ化エチル１，１３ｇ、トリエチルア
ミン０．７３ｇ及びＮ、Ｎ−ジメチルポルｌ＼アミド２
Ｏｎ＋１を２．５時間７０〜８０℃に加熱した。溶媒を
真空下に留去し、残渣を水中に懸濁させた。生成物を吸
引炉別し、）１２０でゆすぎ、白土上で加圧濾過した。
この結果、３０６℃で分解する１−シクロプロピル−６
−フルオロ−７−（エチルピペラジノ）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のヨウ化
水素酸塩１．１５ｇを得た。
出発物質として用いた７−クロロ−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リン−３−カルボン酸を次のように製造した： マグネシウムリボン２４．３ｇを無水エタノール５０ｍ
１に懸濁させた。四塩化炭素５ｍｌを添加し、反応が始
まったとき、マロン酸ジエチル１６０ｇ、無水エタノー
ル１００＠ｆｆｉ及び無水エーテル４００ｍ１を滴々に
添加した。この結果激しい還流が観察された０反応が終
った後、混合物を更に２時間沸とう下に加熱し、次いで
ドライアイス／アセトンで−５〜−１０℃に冷却し、こ
の温度で２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル
クロライド２２７．５　ｇの無水エーテル１００ｍｊ’
中溶液を滴々にゆっくり添加した。この混合物をＯ〜−
５℃で１時間撹拌し、夜通しに亘って室温にもっていき
、そして氷水４０Ｃ１＋／及び濃硫酸２５ｄの混合物を
水冷しながら導入した。相を分離し、エーテルで２回抽
出した。併せたエーテル溶液を飽１ＮａＣ１溶液で洗浄
し、Ｎａ、ＳＯ，で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。
２．４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル−マロン
酸ジエチル３４９．５ｇを粗生成物として得た。
粗２．４−ジクロロー５−フルオロベンゾイル−マロン
酸ジエチル３４．９ｇの水５０社中乳化液にｐ−）ルエ
ンスルホン酸０．１５ｇを添加した。
この乳化液を激しく撹拌しながら３時間沸点下に加熱し
、次いで冷却して塩化メチレンで数回抽出し、併せたＣ
１１２ＣＩ２溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎ
ａ２５Ｏ，で乾燥し、溶媒を真空下に留去した。
残渣を微真空下に分留して、沸点１２７〜１４２’Ｃ１
０，０９ミリバールの２．４−ジクロロ−５−フルオロ
ベンゾイル酢酸エチル２１．８ｇを得た。
２．４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル酢酸エチル
２１．１ｇ、ｏ−ぎ酸エチル１６．６５ｇ及び無水酢酸
１８．５５ｇの混合物を２時間、１５０℃に加熱した１
次いで揮発性成分を水流ポンプの真空下に、最後に微真
空下に、１２０℃の浴温において留去した。１１１２−
（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル）−３
−エトキシアクリル酸エチル２５．２ｇが残った。これ
は次の反応に対して十分純粋であった。単離した純粋な
生成物の屈折率：η背＝１．５４４０ ２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）−
３−工トキシ−アクリル酸エチル２４４９ｇのエタノー
ル８０ｍ１中溶液に、シクロプロピルアミン４．３ｇを
水冷且つ撹拌しながら滴々に添加した０発熱反応が終っ
たとき、混合物を更に１時間撹拌し、溶媒を真空下に留
去し、残渣をシクロヘキサン／石油エーテルから再結晶
させた。
融点８９〜９０°Ｃの２−（２，４−ジクロロ−５−フ
ルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノ−アク
リル酸エチル（Ｒ１＝ＣＪ５）２２．９　ｇを得た。
２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイン）−
３−シクロプロピルアミノ−アクリル酸エチル（Ｒ’＝
ＣＪｓ）３１．９　ｇの無水ジオキサン１００Ｗａ１中
溶液に、８０％水素化ナトリウム３．４４ｇを水冷且つ
撹拌しながら一部ずつ添加した。
次いで混合物を室温で３０分間、次いで還流下に２時間
撹拌し、ジオキサンを真空下に留去した。
残渣（４０，３ｇ）を水１５０＋１に懸濁させ、苛性カ
リ６．６５ｇを添加し、混合物を１．５時間還流させた
。暖溶液を濾過し、残渣をｌＩ２０でゆすいだ１次いで
ｒ液を、準濃塩酸を用いて、氷冷しながらｐｌＩ＝１〜
２の酸性にし、真空下にＰ別し、水洗し、１００℃で真
空下に乾燥した。この方法で融点２３４〜２３７℃の７
−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボンＭ　
（Ｒ’＝Ｈ）２７．７ｇを得た。
製剤例Ａ 本実施例は式（１）の活性化合物を含有する錠剤の処方
を示すものである： アビセル（＾ｖｉｃｅｌ）　　　　　　　　　　　４９
．０＋ｓｇ湿ったトウモロコシでんぷん　　　　　１４
．０ｍｇスノーフレイク（Ｓｎｏｗ　Ｆｌａｋｅ）１２
０１９Ｋ　　　８．０ｍｇラッカーコーティング：

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
    ロ−４−オキソ−７−クロロ−キノリン−３−カルボン
    酸。
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